Введение к работе
Актуальность исследования. Механизмы снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) связаны с балансом процессов ее ремоделирования, которые во многом зависят от функционального состояния обменных процессов остеогенных клеток. Разнообразие механизмов, регулирующих костное ремоделирование, предполагает существование многочисленных путей, вызывающих конкретные изменения структуры костной ткани.
Длительная иммобилизация изменяет костное ремоделирование, что приводит к снижению МПК и развитию остеопении и остеопороза (В.С. Оганов, 2003, 2009; С.В. Гюльназарова, 2010). Показана корреляция уровня снижения МПК и периода иммобилизации (С.В. Гюльназарова, 2006, 2010; О.А.Кузнецова, 2010).
Целесообразность исследования механизмов снижения МПК при иммобилизации обоснована длительными сроками сращения, трудностью выбора оперативного вмешательства, частыми неудовлетворительными исходами, отсутствием эффективных методов мониторинга динамики МПК (Н.А. Корж и др., 2001; С.П. Миронов, С.С. Родионова, 2003; В.С. Зубиков и др., 2006; Г.П. Котельников и др., 2008; Н.Н. Кораблева, 2009; Е.А. Назаров и др., 2009; С.В. Гюльназарова, 2010; K. Ertem, E. Kekilli, 2007; C.C. Wu, 2007; J.K. Oh et. al., 2008; S.R. Rozbruch et al., 2008).
Снижение МПК выявляют в разных возрастных группах, в том числе у молодых, что в современном социуме связано с низкой физической нагрузкой (Л.А. Щеплягина, 2005; В.Н. Меркулов и др., 2008), кроме того, на фоне роста общего травматизма отмечают большую долю высокоэнергетических травм у молодых людей, лечение которых в условиях иммобилизации сопровождается существенным снижением МПК.
Основным предиктором снижения МПК при первичном системном остеопорозе считают кальций костной ткани (А.С. Аврунин и др., 2000; О.И.
Орлов, 2007; T. Sato et al., 2006), а основной причиной нарушения минерализации матрикса кости - изменения функций и гистогенеза остеобластов (Е.И. Марова, 1998; В.С. Оганов, 1998; В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, 2005; M. Lafage-Proust, 2000; B.C. Chen et al., 2006). В последнее десятилетие все большее значение в регуляции остеогенеза приобретает комплекс остеотропных цитокинов (RANKL/RANK/OPG) (R.G. Russell et al., 2006; C.N. Bernstein, 2006; L. Lingxi, Y.Hiroki, 2009; G.P. Thomas et al., 2010).
При иммобилизации инициирующим фактором снижения МПК выступает гипокинезия, оказывающая влияние на все системы организма (В.С. Оганов, 2008, 2009). Ряд авторов, в первую очередь, рассматривает иммобилизацию как стресс, вызывающий каскад адаптивных реакций со стороны различных систем и органов (В.И. Швец и др., 1988; Н.Н. Васильев и др., 2002; И.И. Григорьев, 2007; Ю.Г. Камскова и др., 2008; О.Л. Гребнева и др., 2009; Д.Г. Иванов, В.Г. Подковкин, 2009; Я.В. Латюшин, 2010; S.Kido et al., 2009). Определённое влияние на остеогенез при гипокинезии имеет реакция скелетных мышц (Т.И. Долганова и др., 2008; P.J. Kosteniuk et al., 1997; J.M. Cousins et al., 2010). Потеря костной массы при иммобилизации сопровождается снижением костного кровообращения (В.В. Фролькис, 2002; J. Hayashi, 2001). Микроокружение остеогенных клеток несет потенциал, регулирующий их дифференцировку через различные молекулярные механизмы, в том числе Wnt (A.G. Robling et al., 2006; E.J. Arnsdorf, et al., 2009).
Несмотря на определенные достижения в понимании молекулярных основ остеогенеза и регуляции костного ремоделирования отсутствуют сведения о комплексном исследовании системного ответа на иммобилизацию, не определена роль метаболических механизмов в реализации стадийности снижения МПК (нормальная МПК-остеопения- остеопороз), не исследованы и не обоснованы биохимические аспекты фармакологической и нефармакологической коррекции, поэтому раскрытие иерархии клеточно-молекулярного взаимодействия при снижении МПК в условиях иммобилизации и поиск рациональных путей регресса иммобилизационного остеопороза (ИОП) - актуальное и перспективное направление исследований.
Цель исследования - оценить системный ответ организма в динамике иммобилизации, раскрыть закономерности костного ремоделирования и разработать критерии его мониторинга в условиях иммобилизации при разном уровне минеральной плотности костной ткани.
Задачи исследования
-
Изучить в эксперименте адаптивные реакции тканей опорно- двигательного аппарата и системы крови в динамике иммобилизации, ведущей к снижению минеральной плотности костной ткани
-
Построить математическую модель иммобилизационного остеопороза.
-
Выявить особенности минерального, энергетического, пептидного обменов и системных регуляторов метаболизма кальция у пациентов с разным уровнем минеральной плотности костной ткани (нормальная минеральная плотность - остеопения - остеопороз) при иммобилизации.
-
Сравнить метаболические особенности репаративного остеогенеза после различных оперативных вмешательств у пациентов при сниженной минеральной плотности костной ткани вследствие иммобилизации
-
Обосновать эффективность применения различной терапии (остеогенона, кальция с витамином D3, оксигенобаротерапии) у пациентов со сниженной минеральной плотности костной ткани при иммобилизации
-
Разработать критерии и алгоритм мониторинга состояния костного ремоделирования при разном уровне минеральной плотности костной ткани в условиях иммобилизации.
Научная новизна. Впервые сформулирована метаболическая концепция регуляции минеральной плотности костной ткани в условиях иммобилизации, раскрывающая молекулярно-клеточные механизмы костного ремоделирования при разной степени снижения МПК (остеопения- остеопороз).
Впервые разработана математическая модель регуляции минеральной плотности костной ткани в условиях иммобилизации, раскрывшая патогенетические особенности иммобилизационного остеопороза. Показана взаимосвязь сопряжения процессов костного ремоделирования при сниженной МПК вследствие иммобилизации не только с дефицитом кальция в костной ткани, но и с низким уровнем неорганического фосфата и магния, а также с состоянием гемопоэза и биоэнергетических процессов в тканях опорно-двигательного аппарата (Патент № 2416366).
Впервые обнаружено, что при иммобилизации развивается различный дефицит макроэлементов костной ткани: дефицит кальция - 45 %, неорганического фосфата - 80%, магния - 82% по сравнению с физиологическими значениями. Основными предикторами разобщения процессов остеолизиса и костеобразования является низкий уровень магния и неорганического фосфата костной ткани.
Впервые на основе комплексного исследования адаптивных реакций тканей опорно-двигательного аппарата и системы крови на иммобилизацию в эксперименте выявлены закономерности костного ремоделирования и определены основные метаболические факторы развития иммобилизационного остеопороза. Показана активация метаболических маркеров остеогенных клеток, свидетельствующая об ускорении костного ремоделирования; рост активности энергетических процессов с превалированием аэробного окисления; выраженный дефицит неорганического фосфата и магния в костной ткани; увеличение цитоза костного мозга.
Раскрыты особенности репаративного остеогенеза у пациентов со сниженной МПК вследствие иммобилизации в динамике в течение года после различных операций чрескостного остеосинтеза.
Обоснована эффективность применения препаратов кальция с
витамином D3, остеогенона и оксигенобаротерапии и показаны преимущества оксигенобаротерапии в оптимизации костного ремоделирования у пациентов со сниженной МПК в условиях иммобилизации.
Новизна мониторинга пациентов со сниженной МПК при иммобилизации защищена Патентами (№№ 2177619, 2194994, 2311644, 2346680, 2358655). Получено Положительное решение о выдаче Патента на изобретение «Способ оценки течения костеобразования при лечении пациентов с несращениями костей».
Теоретическая значимость. В работе показано, что при иммобилизации существенный вклад в регуляцию костного ремоделирования, изменение которого приводит к снижению минеральной плотности костной ткани, вносят метаболические и клеточные факторы, а именно: дисбаланс биоэнергетических процессов в тканях опорно- двигательного аппарата, активация гемопоэза, дисцитокинемия остеотропных и провоспалительных цитокинов, выраженный дефицит магния и неорганического фосфата на фоне умеренного дефицита кальция в костной ткани. На основе полученных данных сформулирована метаболическая концепция регуляции минеральной плотности костной ткани при иммобилизации.
Практическая значимость. Определены критерии снижения МПК при иммобилизации, особенности репаративного остеогенеза после различных оперативных вмешательств. Обоснована целесообразность мониторинга пациентов со сниженной МПК вследствие иммобилизации, что позволяет своевременно и корректно назначать терапию для оптимизации сроков сращения и предотвращения прогресса остеопороза.
Разработаны способ диагностики иммобилизационного остеопороза (Патент РФ № 2358655) и способ прогнозирования сроков сращения (Патент РФ № 2177619), способ диагностики степени формирования остеопоротических изменений (Патент РФ №2194994), способы диагностики качества репаративного остеогенеза у пациентов с несращениями костей и сниженной минеральной плотностью костной ткани (Патент РФ № 2311644), способ коррекции нарушенного ремоделирования костной ткани при иммобилизационном остеопорозе (Патент РФ № 2346680).
Предложен алгоритм мониторинга пациентов со сниженной МПК, что повышает эффективность диагностики иммобилизационного остеопороза, позволяет оценить его выраженность, качество репаративного остеогенеза в ранний послеоперационный период и прогнозировать сроки лечения.
Показана целесообразность применения у пациентов с разным уровнем МПК терапии, влияющей на ремоделирование костной ткани (оксигенобаротерапии, остеогенона, кальций с витамином D3).
Реализация результатов работы Материалы диссертации используются в лекционном курсе усовершенствования врачей кафедр клинической лабораторной и микробиологической диагностики, травматологии и ортопедии ФПКиПП УрГМА, кафедры травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии Тюменской государственной медицинской академии. Разработанный алгоритм лабораторного мониторинга успешно применяется в травматолого- ортопедическом отделении ФГУ «УНИИТО им. В.Д. Чаклина», ФГУ «ЦИТО им Н.Н. Приорова», ФГУ «РНЦ ВТО им. акад. Г.А. Илизарова», в травматологических отделениях МУ «Ревдинская городская больница», окружного военного клинического госпиталя №354, ОКБ№1 (г.Екатеринбург), ГКБ № 1 (г.Первоуральск), ОКБ № 2 (г.Тюмень), ГКБ № 21 г. Уфы, в ГБ №3 (г.Каменск-Уральский), в Свердловском областном клиническом психоневрологическом госпитале ветеранов войн.
Апробация работы и публикации
Основные положения и результаты диссертационного исследования доложены на конференциях «Диагностика, лечение и профилактика остеопороза», «Остеопороз с позиций доказательной медицины» (Екатеринбург, 2002, 2004), Национальных Днях лабораторной медицины (Москва, 2002), семинаре «Новые технологии в травматологии и ортопедии» (Екатеринбург, 2002), I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы» (Сочи, 2003), конференции изобретателей и рационализаторов, посв. 85-летию засл. деятеля науки РСФСР, профессора З.П. Лубегиной (Екатеринбург, 2004), 1Х Российском национальном Конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2004), первом и втором съездах травматологов-ортопедов УрФО (Екатеринбург, 2005; Курган, 2008), научно- практ. конференциях «Новые медицинские технологии», «Актуальные вопросы диагностики и лечения иммобилизационного (посттравматического) остеопороза», «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Екатеринбург, 2006, 2008, Москва, 2010), на международном симпозиуме «Биология клетки» (Санкт-Петербург, 2006), 5th Meeting of the ASAMI International (Санкт-Петербург, 2008), III Всероссийском Конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008), молодежной региональной конференции «Проблемы теоретической и прикладной математики» (Кунгурка, 2009), IV Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2009), Х Международном Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии, посвящ. 100-летию со дня рожд. академика АМН А. Адо» (Казань, 2009), «Днях иммунологии в Санкт- Петербурге (2009), научно-практ. семинарах «Новое в диагностике и лечении остеопороза», «Актуальные вопросы диагностики и лечения посттравматического остеопороза» (Нижний Тагил, 2009; Ревда, 2010), IV Съезде физиологов Урала (с межд. участием) (Екатеринбург, 2009), международной научно-практ. конференции «Остеопороз и остеоартроз - проблема XXI века: морфофункциональные аспекты диагностики, лечения и профилактики» (Курган, 2009), Российском Конгрессе ASAMI (Курган, 2009), научно-практ. конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 2010), конференции травматологов-ортопедов республики Башкортостан (2010); IOF World Congress on Osteoporosis and 10th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (Италия, 2010), научно- практ. конференции с межд.участием «Илизаровские чтения» (Курган, 2011).
По теме диссертации опубликовано 64 печатные работы, из них 10, в изданиях, рекомендованных ВАК, пособие для врачей, 3 медицинских технологии, методические рекомендации; получено 6 патентов РФ, положительное Решение о выдаче Патента (заявка 2010129871) «Способ оценки течения костеобразования при лечении больных с несращениями костей».
Положения, выносимые на защиту
Степень снижения минеральной плотности костной ткани (остеопения-остеопороз) в условиях иммобилизации детерминирована особенностями костного ремоделирования, что дает основание для формулирования метаболической концепции развития иммобилизационного остеопороза, основу которой составляет дисбаланс энергетических реакций тканей опорно-двигательного аппарата и изменения гемопоэза, проиллюстрированные на математической модели иммобилизационного остеопороза.
Нарушение костного ремоделирования в условиях иммобилизации связано с различным дефицитом макроэлементов костной ткани: уровень кальция по сравнению с физиологическими значениями снижен на 45%, неорганического фосфата - на 80%, магния - на 82%.
3. Репаративный остеогенез после открытого стабильного остеосинтеза и закрытого дистракционного остеосинтеза при сниженной минеральной плотности костной ткани, а также при применении остеогенона, кальция с витамином D3, оксигенобаротерапии сопровождается разной метаболической адаптацией. Оптимальный способ коррекции сниженной минеральной плотности костной ткани вследствие иммобилизации - оксигенобаротерапия.
3. Алгоритм мониторинга костного ремоделирования при иммобилизации является дополнительным объективным критерием повышения эффективности коррекции сниженной минеральной плотности костной ткани.
Объем и структура диссертации
