Содержание к диссертации
V.3. Сравнительная характеристика биохимических показателей крови и
мочи у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от исхода в те-
чение года наблюдения после выписки из стационара
ГЛАВА VI. Результаты исследования: клиническое значение изме
нения состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и ан-
тиоксидантной защиты крови обследованных больных
VI. 1. Характеристика показателей кислородзависимого метаболизма фа
гоцитов и антиоксидантной защиты крови при поступлении в стационар...
VI.2. Сравнительная характеристика показателей кислородзависимого
метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты крови у больных са
харным диабетом 1 типа в зависимости от результатов морфологического
исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатипер
стной кишки при поступлении в стационар
VI.3. Сравнительная характеристика показателей кислородзависимого
метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных сахарным
диабетом 1 типа в зависимости от исхода в течение года наблюдения по-
сле выписки из стационара
ГЛАВА VII. Динамика биохимических и иммунологических показа
телей за время наблюдения в течение года после выписки из стацио-
нара
ГЛАВА VIII. Изучение «выживаемости» больных сахарным диабе-том 1 типа в зависимости от наличия гастродуоденальной патологии.
VIII. 1. Значение ряда клинических, эндоскопических, морфологических и цитохимических показателей при развитии декомпенсации сахарного
диабета 1 типа в течение года наблюдения
VIII.2. Анализ «выживаемости» больных сахарным диабетом 1 типа за время наблюдения в зависимости от степени обсеменения Helicobacter
pylori слизистой оболочки желудка
VIII.3. Клинический пример
Обсуждение результатов.
Выводы.
Практические рекомендации.
Указатель литературы.
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
дгж жкт
MnOCR MnOFc НАД НАДФ
НСТ-тест
HCTCR
HCTFc
СД 1 типа
ФЭГДС
АР-1
СЗЬ, С5а
Fas
артериальное давление
антиоксидантная защита
антигенпрезентирующие клетки
активные формы кислорода
внутриутробная инфекция
главный комплекс гистосовместимости
дезоксирибонуклеиновая кислота
двенадцатиперстная кишка
желудочно-кишечный тракт
ишемическая болезнь сердца
конечные продукты гликозилирования
микроальбуминурия
малоновый диальдегид
миелопероксидаза
миелопероксидаза, стимулированная через CR - рецептор
миелопероксидаза, стимулированная через Fc - рецептор
никотинамидадениндинуклеотид
никотинамидадениндинуклеотидфосфат
спонтанный НСТ-тест
тест восстановления нитросинего тетразолия
стимулированный НСТ-тест через CR - рецептор
стимулированный НСТ-тест через Fc - рецептор
перекисное окисление липидов
сахарный диабет 1 типа
скорость клубочковой фильтрации
супероксиддисмутаза
слизистая оболочка желудка
скорость оседания эритроцитов
ультразвуковое исследование
фиброэзофагогастродуоденоскопия
фитогемагглютинин
хроническая почечная недостаточность
циркулирующие иммунные комплексы
центральная нервная система
электрокардиография
язвенная болезнь
фактор транскрипции/активирующий белок
компоненты комплемента
cluster of determination (or differentiation) - кластер дифференци-
ровки клеток
- complement receptor - рецептор к фрагменту комлемента: CRi - к
фрагменту СЗЬ & iC3b, CR2 - іСЗЬ & C3d(g), CR3 - ІСЗЬ
- сспециализированныи рецептор сигнала к индукции апоптоза
Fe2+
GM-CSF
HO"
HO*
H202 НОСІ H.pylori ICAM-1
Ig IL
iNOS
Men+
NF-kB
NO*
o2 o2-
OCL"
SOCS
TNF-a
UreB
- fragment crystallizable - С-концевой антиген-несвязывающий
фрагмент молекулы иммуноглобулина
рецептор к фрагменту Fc
ионы железа
глутатионпероксидаза
- гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фак
тор
система лейкоцитарного антигена человека
гидроксил-анион
гидроксил-радикал
пероксид водорода
гипохлорная кислота
Helicobacter pylori
intercellular adhesion molecule - молекула межклеточной адгезии
интерферон
immunoglobulin - иммуноглобулин
interleukine - интерлейкин
синтетаза окиси азота
ионы металла
nuclear factor kappa — нуклеарный фактор транскрипции каппа
оксид азота
нитроксид-радикал
кислород
супероксидный анион-радикал
гипохлорит-анион
platelet activating factor - фактор, активирующий тромбоциты
гены супрессоров цитокиновой сигнализации
tumor necrosis factor а - фактор некроза опухолей а
В-субъединица уреазы
Введение к работе
В последние годы большое значение отводится роли хеликобактерной инфекции при негастроинтестинальных заболеваниях [54, 85, 128, 138, 147, 151, 161, 176, 180, 185, 187, 194, 207]. При многих заболеваниях инфицирование Helicobacter pylori (H.pylori) вносит свой вклад в течение патологического процесса. В большинстве случаев прослеживается аутоиммунный механизм повреждения, инициируемый H.pylori, хотя многие детали реализации этого механизма остаются неизученными. Проводимые ранее исследования связи H.pylori и сахарного диабета (СД) 1 типа пока демонстрируют противоречивые данные [121, 122, 133, 136, 177, 191, 196, 209, 211].
В настоящее время СД является одной из серьёзных медико-социальных проблем здравоохранения практически всех стран мира. В Российской Федерации, по данным обращаемости, насчитывается около 300 тыс. больных СД 1 типа [19]. За последние годы наблюдается тенденция к росту СД 1 типа среди детей. СД приводит к ранней инвалидизации и летальности, которые обусловлены сосудистыми осложнениями: микроангиопатиями (нефропатия и ретинопатия), макроангиопатиями и нейропатиями. Эпидемиологические и проспективные исследования свидетельствуют о наличии прямой зависимости между уровнем гликемии и степенью прогрессирования микрососудистых осложнений. Пациенты с СД 1 типа, у которых дебют заболевания приходится на возраст до пубертата, имеют более высокий риск развития диабетической нефро-патии и сопряженной с этим ранней летальности. Наряду со степенью компенсации длительность сахарного диабета является наиболее важным фактором, влияющим на частоту развития микроангиопатий.
В последние годы обращает на себя внимание частое выявление хронического гастрита при СД 1 типа у детей (100%) [35]. По эпидемиологическим данным отечественных исследователей [92] отмечается высокая частота инфицирования хеликобактерной инфекцией среди детей с СД 1 типа, которая встречается у 2/3 больных и составляет 75,5%. Частота выявления H.pylori за-
7 висит не только от возраста пациентов, но и от длительности течения основного заболевания [51].
В настоящее время общепризнана роль H.pylori в развитии и поддержании воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и ДПК. Интенсивность и активность воспаления, тенденцию его развития характеризуют фагоциты, которые для первичной атаки используют усиленное потребление кислорода и активацию свободнорадикального окисления. Доказано, что активные формы кислорода (АФК) способны оказывать повреждающее действие на мембраны клеток посредством стимуляции перекисного окисления липидов (ПОЛ) [87]. Это может сопровождаться истощением антиоксидантной защиты (АОЗ) и развитием окислительного стресса. В физиологических условиях в организме имеется постоянный баланс между уровнем свободных радикалов (ок-сидантов) и активностью системы АОЗ. Окислительный стресс сопровождается нарушением равновесия между указанными системами с увеличением количества оксидантов, которые ведут к повреждению биологических молекул в клетках, что сопровождается повышением их содержания в биологических средах и тканях организма. Известно, что при СД основная роль в развитии сосудистых осложнений принадлежит аутоокисленному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена. Кроме этого, причинами, приводящими к окислительному стрессу, могут быть инфекции, различные повреждения (травмы), повышение уровня эндогенных и экзогенных токсинов и другие. Перечисленные состояния сопровождаются активированием различных ферментных систем, которые реагируют с пероксидами и стимулируют свободнорадикальные повреждения различных клеток [18]. H.pylori приводит к инфильтрации слизистой оболочки желудка (СОЖ) нейтрофилами и моноцитами, которые являются главными источниками продукции АФК.
На сегодняшний день проблема влияния сопутствующей гастродуоде-нальной патологии на течение СД 1 типа у детей малоизучена. Поэтому, изучение кислородзависимого метаболизма фагоцитов, АОЗ, отражающих окислительный стресс у детей с СД 1 типа на фоне сопутствующей гастродуоденаль-
8 ной патологии, поможет получить более полную информацию о взаимосвязи гастродуоденита и диабета, что важно для лечения и профилактики осложнений у данных пациентов.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение эндоскопических и морфологических особенностей СОЖ и двенадцатиперстной кишки (ДІЖ) с оценкой влияния патологии гастродуоде-нальной зоны на механизмы развития окислительного стресса у детей при СД 1 типа.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить эндоскопические и морфологические изменения СОЖ и ДИК, состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и АОЗ крови в зависимости от данных анамнеза, степени тяжести, состояния компенсации при поступлении в стационар у детей с СД 1 типа.
Выявить особенности состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и АОЗ крови в зависимости от степени выраженности патологии гастро-дуоденальной зоны и обсеменения H.pylori СОЖ.
Провести сравнительное изучение эндоскопических и морфологических изменений СОЖ и ДИК, состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и АОЗ крови в зависимости от наличия или отсутствия СД 1 типа.
Выявить особенности эндоскопических и морфологических изменений СОЖ и ДИК, кислородзависимого метаболизма фагоцитов и АОЗ в зависимости от развития повторной декомпенсации СД 1 типа в течение года наблюдения после выписки из стационара.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Выявлено, что у детей с СД 1 типа при поступлении в стационар чаще выявляется хеликобактер-ассоциированный пангастрит с преобладанием атро-фических изменений слизистой оболочки антрального отдела и диффузный эрозивный дуоденит.
Впервые показано, что средняя степень обсеменения H.pylori СОЖ у больных СД 1 типа сопровождается выраженным угнетением АОЗ нейтрофилов на фоне роста содержания в крови ЦИК и активации процесса ПОЛ.
Обнаружено, что увеличение степени тяжести СД 1 типа наблюдается на фоне активации кислородзависимого метаболизма нейтрофилов с подавлением в них активности фермента АОЗ.
Впервые установлена связь развития повторной декомпенсации и нарастания степени тяжести СД 1 типа в течение года наблюдения с наличием атро-фического пангастрита, обусловленного средней степенью обсеменения H.pylori СОЖ при поступлении в стационар.
У больных СД 1 типа, у которых в течение года наблюдения была повторная декомпенсация, выявлялось прогрессирующее угнетение АОЗ (глута-тионредуктазы) нейтрофилов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Обоснована целесообразность включения ФЭГДС с морфологическим исследованием и оценкой степени обсеменения H.pylori СОЖ в комплекс методов обязательного обследования детей с СД 1 типа.
На основании анализа эндоскопических и морфологических данных доказано, что средняя степень обсеменения H.pylori СОЖ является фактором, способствующим неблагоприятному течению СД 1 типа у детей.
Предложено определение уровня глутатионредуктазы нейтрофилов при поступлении в стационар для выявления состояния окислительного стресса и прогнозирования повторной декомпенсации СД 1 типа у детей в течение года наблюдения.
РЕШЕНИЕ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ
Специальные методы исследования проводились на кафедре госпитальной педиатрии Ярославской государственной медицинской академии (ректор — академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Новиков, заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор В.И. Марушков) под руководством доктора медицинских наук, профессора А.Е. Кратнова. Набор
10 больных в группы наблюдения проводился в эндокринологическом отделении детской клинической больницы № 3 г. Ярославля (главный врач - А.С. Дудин).
АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ
Материалы исследований использованы в учебном процессе^ на кафедре госпитальной педиатрии ЯГМА, внедрены в работу эндоскопического кабинета детской клинической больницы № 3 г. Ярославля. Результаты работы применяются в практической работе эндокринологического отделения детской клинической больницы № 3 г. Ярославля.
Основные положения работы и результаты исследований доложены на XXXI научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (г. Москва, 13-14 октября 2003 г.), на IX Конгрессе педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (г. Москва, 10-12 февраля 2004 г.), на 6-м Международном Славяно-Балтийском научном медицинском форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2004" (г. Санкт-Петербург, 13-16 сентября 2004 г.), на VIII-м Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 27-30 сентября 2004 г.), где заняла III место в Конкурсе молодого иммунолога по номинации «Клиническая иммунология», на областной научно-практической конференции педиатров, посвященной 40-летию детского отделения областной клинической больницы г. Ярославля (г. Ярославль, 25 ноября 2004 г.), на III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога» (г. Москва, 23-24 мая 2005 г.), где награждена дипломом за лучшую работу в детской диабетологии, на 7-м Международном Славяно-Балтийском научном медицинском форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2005" (г. Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г.), на ГХ-м Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 25-28 мая 2005 г.).
По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 13 в центральных научных изданиях.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 212 источников, из них 117 отечественных и 95 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 67 таблицами, 4 схемами, 1 рисунком и 1 графиком.
