Введение к работе
Актуальность проблемы. Прогрессивное увеличение числа больных остео-порозом в настоящее время обусловлено не столько «старением» населения, сколько «омоложением» заболевания. До недавнего времени развитие остеопороза связывали с потерей костной массы и считали болезнью пожилых людей. В настоящее время не вызывает сомнения, что истоки этого заболевания лежат в детском возрасте, то есть в периоде, когда происходит интенсивное накопление костной массы. При этом особое значение имеет период полового созревания, так как к его завершению уровень костной массы во многих участках скелета достигает 86%, а в отдельных участках - 100% костной массы. [Bonjour I, Ferrary S.L., 2001; Nelson К.М., 2003]. Диагностированный в детстве остеопо-роз, как правило, является следствием наследственной предрасположенности, в реализации которой важную роль могут сыграть внешние факторы или хроническая патология, негативно влияющая на костный метаболизм. Среди заболеваний, негативно влияющих на минерализацию костной ткани у детей, значимое место занимает сахарный диабет 1 типа, при котором метаболические нарушения приводят к развитию изменений в костной ткани, проявляющихся дефицитом костной массы и формированием клинически значимой остеопении [StinoY., 2000; Аметов А.С., 2002, Петеркова В.А. и др., 2002, Пронякова О.В., 2004]. Своевременное выявление остеопенического синдрома в педиатрии имеет крайне важное значение. Метаболические нарушения, затрагивающие активно развивающуюся костную ткань, приводят к наиболее значимым последствиям, нежели патологические изменения в сформированной костной ткани взрослого человека [Fraisse F, 2003, Gordon СМ., 2003, Кривцова Л.А., 2004]. При этом исследования, комплексно оценивающие состояние костной ткани у детей с сахарным диабетом 1 типа, немногочисленны.
Большинство исследователей полагают, что причиной диабетической остеопении является абсолютный или относительный дефицит инсулина и указывают на взаимосвязь степени компенсации метаболических процессов и выраженности процессов деминерализации костной ткани. При сахарном диабете 1 типа возможно развитие относительного гипопаратиреоидизма, который способствует поддержанию хронической гипокальциемии, и, следовательно, играет роль в возникновении патологических изменений в костной ткани [Gar-sia М.Т., 2001, Петеркова В.А., 2002, Пронякова О.В., 2004]. Кроме того, неоспорима роль кальцитриола в минеральном обмене и в патогенезе остеопенического синдрома у детей и подростков [Кривцова Л.А.и др., 2004].
На сегодняшний день остается нерешенным вопрос, всегда ли формирующаяся остеопения на фоне сахарного диабета является его осложнением или она в большей степени обусловлена имеющейся наследственной предрасположенностью. По современным представлениям в развитии остеопороза играют роль изменения структуры множества генов, продукты которых оперируют в костном метаболизме [Kim S., 2002, Naves М.,2005,]. Изучение связи молеку-лярно-генетических маркеров генов с формированием остеопороза представляется особенно актуальным именно у детей и подростков, поскольку влияние ге-
нетическои предрасположенности в зрелом возрасте может модифицироваться многолетним воздействием факторов внешней среды. Большинство современных исследований посвящены изучению ассоциации полиморфизма гена рецептора витамина Д [Naves Е., 2003, Kurabayachi Т.,2004, Takkinstain А., 2005], гена остеокальцина [Colin Е. М., 2004, Norppa Н., 2004, P. Nordstrom, 2005J с биохимическими маркерами костного ремоделирования и степенью деминерализации костной ткани в основном у взрослых и практически не проводились у детей.
На сегодняшний день в России практически отсутствуют комплексные исследования, содержащие анализ данных клинического, биохимического и мо-лекулярно-генетического обследования, позволяющий осуществлять доклиническую диагностику остеопенического синдрома и уточнять характер ранних нарушений костного метаболизма у детей с сахарным диабетом 1 типа.
Только своевременное выявление маркеров остеопении, выяснение механизма ее развития позволяет прогнозировать течение остеопении и риск развития таких жизнеугрожающих осложнений, как переломы шейки бедра, тел позвонков, а также проводить целенаправленную профилактику и оптимизировать лечение.
Цель исследования: изучить возможные варианты развития остеопении у детей с сахарным диабетом 1 типа и разработать клинико-лабораторный алгоритм диагностики, верификации и лечения ранних нарушений костной системы.
Задачи исследования:
Изучить денситометрические характеристики поясничного отдела позвоночника в зависимости от пола и возраста и выявить частоту остеопении у детей с сахарным диабетом 1 типа
Проанализировать зависимость данных денситометрии и частоты остеопении у мальчиков и девочек с сахарным диабетом 1 типа от длительности течения сахарного диабета, степени его компенсации, микрососудистых осложнений, сопутствующей хронической патологии гастроинтестинальной и мочевы-делительной систем.
Проанализировать биохимические маркеры костного метаболизма и показателей, характеризующих минеральную плотность кости в зависимости от пола, возраста и клинических особенностей сахарного диабета.
Оценить информативность различных маркеров остеосинтеза и резорбции кости, кальцийрегулирующих гормонов у детей с остеопенией и без таковой в зависимости от пола.
Определить частоту генотипов и аллельных вариантов генов рецептора витамина Д и остеокальцина по BsmI, Taq I, Apal, Hind III сайтам рестрикции у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от остеопенического синдрома, пола и возраста.
Проанализировать денситометрические показатели поясничного отдела позвоночника при различных генотипах генов рецептора витамина Д и остеокальцина по соответствующим сайтам рестрикции.
Выявить возможную взаимосвязь молекулярно-генетических маркеров с диагностированной остеопенией у детей с сахарным диабетом 1 типа.
Выявить наиболее значимые факторы, влияющие на развитие остеопении и определяющие пути ее развития у детей с сахарным диабетом 1 типа на основании комплексного анализа клинических, инструментальных, биохимических и генетических методов.
Разработать клинико-лабораторный алгоритм обследования детей с сахарным диабетом 1 типа с целью ранней диагностики и адекватного лечения выявленных нарушений костного метаболизма.
Научная новизна. Впервые у детей с сахарным диабетом 1 типа, проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, проведен комплексный анализ состояния костной системы на основании результатов денситомегрии поясничного отдела позвоночника и изучения показателей маркеров костеобра-зования, резорбции кости и кальцийрегулирующих гормонов в зависимости от пола и возраста.
Впервые у детей с сахарным диабетом 1 типа проведено определение полиморфизма гена рецептора витамина Д и гена остеокальцина по сайтам рестрикции для Bsml, Apal, Tagl, Hind III рестриктаз; проанализирована частота встречаемости генотипов и аллельных вариантов генов, оперирующих в костном метаболизме, а так же проведен анализ ассоциации их с показателями денситомегрии, уровнями биохимических маркеров костного метаболизма и клиническими данными.
Выявлены генетические маркеры, играющие пермиссивную роль в реализации остеопении у детей с сахарным диабетом I типа под влиянием негативных факторов, сопряженных с сахарньм диабетом.
Практическая значимость исследования и внедрение результатов работы в практику.
Разработан алгоритм диагностики, верификации и медикаментозной коррекции остеопении у детей с сахарным диабетом 1 типа. На основании выявленных устойчивых взаимоотношений маркеров костного метаболизма, данных генетического и клинического обследования выделены различные патогенетические варианты остеопении у детей с сахарным диабетом 1 типа.
Результаты работы, алгоритмы ранней диагностики изменений костной ткани у детей с сахарным диабетом 1 типа; разработанные схемы обследования, медикаментозной коррекции и динамического наблюдения за больными внедрены в практическую деятельность врачей клиники ГОУ ВПО «СПбГПМА», консультативно- диагностического центра ГОУ ВПО «СПбГПМА», используются в работе врачей Городского медико-генетического Центра, эндокринологического отделения ДГБ № 19, Ленинградской Областной детской клинической больницы, детских поликлиник Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедрах поликлинической, факультетской и госпитальной педиатрии ГОУ ВПО СПбГПМА.
Материалы диссертации представлены в монографии «Проблемы остеопоро-за у детей и подростков». (Учебное пособие для врачей - педиатров и интернов.) СПб ГПМА, 2005. - 78 стр. По теме диссертации опубликовано 33 науч-
ные работы, в том числе - в изданиях, рецензируемых ВАК, 5 - в зарубежных изданиях, в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.
Апробация работ ы
Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены:
на съездах: Ш Всероссийский съезд эндокринологов (Москва, 1996); III съезд генетиков и селекционеров России "Генетика в XXI веке. Современное состояние и перспективы развития" (Москва, 2004); X съезд педиатров России "Пути повышения эффективности медицинской помощи детям" (Москва, 2005).
на конгрессах: Европейский конгресс педиатров (Париж, 1994); II Всероссийский национальный диабетологический конгресс "Сахарный диабет и сердечно - сосудистые осложнения" (Москва, 2002); XII Интернациональный конгресс "Гены, семейства генов и изоферменты" (Берлин, 2003); XI Конгресс детских гастроэнтерологов России "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей" (Москва, 2004); X конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006); V Всероссийский конгресс эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); 1 Национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006).
на конференциях: Юбилейная Российская конференция, посвященная 100-летию академика АМН СССР В.Г. Баранова "Актуальные вопросы эндокринологии" (Санкт-Петербург, 2000); Всероссийская научно- практическая конференция "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы, посвященная 80-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина" (Санкт-Петербург, 2003); Научно-практическая конференция "Современное состояние и перспективы развития медико-генетической службы и пренатальной диагностики" (Санкт-Петербург, 2004); Европейская конференция по генетике человека (Прага, 2005); Научно- практическая конференция с международным участием "Сахарный диабет и его осложнения (морфология, патогенез, клиника)" (Саранск, 2005); Международная научно-практическая конференция «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Украина, Евпатория, 2006).
совещаниях: Всероссийское совещание эндокринологов (Тула, 1995).
Личный вклад автора
Самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; проведено клиническое обследование, изучение данных семейного анамнеза. Составление программы и математико-статистической обработки материала и обработка проводились с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, форму-
лирование выводов и практических рекомендаций в основном выполнены автором лично. Доля участия автора в накоплении информации 100 %, в математи-ко-статистической обработке - около 70 %, а в обобщении и анализе материала-100%.
Основные положения, выносимые на защиту:
Для выявления ранних доклинических стадий остеопении у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа необходима комплексная оценка: данных семейного анамнеза, клинического, лабораторного обследования с определением маркеров костного метаболизма; результатов костной денситометрии поясничного отдела позвоночника; данных молекулярно- генетического исследования.
Прогнозирование течения формирующейся остеопении в каждом конкретном случае возможно только на основании оценки взаимоотношений данных денситометрии с кальцийрегулирующими гормонами, биохимическими маркерами остеосинтеза и резорбции кости и аллельными вариантами генов, контролирующих костный метаболизм.
Выбор алгоритмов медикаментозной коррекции остеопении, имеющей различные механизмы развития, определяется сочетанием индивидуальных факторов риска развития остеопороза у детей и подростков с сахарным диабетом 1 тип.
Структура и объем диссертации. Основной текст диссертации изложен на 319 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, аналитический обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами и 54 рисунками. Список цитируемой литературы включает 78 источника отечественных авторов и 345 источников зарубежных авторов.
