Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 . Патогенез синдрома поликистозных яичников 13
1.2. Принципы лечения синдрома поликистозных яичников 23
1.2.1 . Медикаментозная терапия СПЯ 23
1.2.2. Хирургические методы лечения СПЯ 42
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Общая характеристика обследованных больных 46
2.2 Методы исследования 49
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных синдромом поликистозных яичников 57
3.2. Эффективность применения эстроген-гестагенного препарата, содержащего ципротерона ацетат, у больных синдромом поликистозных яичников 62
3.2.1. Клиническая характеристика больных 62
3.2.2. Влияние терапии на гирсутизм и индекс массы тела 64
3.2.3. Динамика гормональных показателей 66
3.2.4. Динамика размеров и эхографической структуры яичников 69
3.3. Эффективность применения эстроген-гестагенного препарата, содержащего ципротерона ацетат, в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников 72
3.3.1. Клиническая характеристика больных 72
3.3.2. Влияние терапии на гирсутизм и индекс массы тела... 74
3.3.3. Динамика гормональных показателей 76
3.3.4. Динамика размеров и эхографической структуры яичников 79
3.4. Сопоставление результатов терапии больных синдромом поликистозных яичников эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона 82
3.4.1.Клиническая характеристика больных, получавших разные схемы терапии 82
3.4.2. Влияние терапии на гирсутизм и индекс массы тела.. 87
3.4.3. Динамика гормональных показателей 88
3.4.4. Динамика размеров и эхографической структуры яичников 94
3.5. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников до и через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона 98
3.5.1. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников 98
3.5.2. Минеральная плотность костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников через б месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона 103
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список литературы 122
- Патогенез синдрома поликистозных яичников
- Медикаментозная терапия СПЯ
- Хирургические методы лечения СПЯ
- Клинико-лабораторная характеристика больных синдромом поликистозных яичников
Введение к работе
Актуальность темы. Синдром поликистозных яичников (СПЯ) составляет от 0,8% до 11% в структуре общей гинекологической заболеваемости и является одной из основных причин ановуляторного бесплодия [Овсянникова Т.В., 1998; Назаренко Т.А., 1998; Вихляева Е.М., 1997; Daniel R.Mishell et al., 1997; Maratindes D., 1997; Dewailly D., 2000]. Клинические проявления заболевания - гирсутизм, нарушения менструального цикла, бесплодие, метаболические расстройства, способствующие развитию сердечно-сосудистых заболеваний, предрасположенность сахарного диабета 2 типа и к гиперпластическим процессам и раку эндометрия, оказывают значительное влияние на качество жизни больных. Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения заболевания, его патогенез, диагностика и разработка оптимальных подходов к лечению продолжают оставаться в центре внимания исследователей.
В основе патогенеза СПЯ лежит гиперпродукция ЛГ передней долей гипофиза и гиперандрогенемия. Избыточная секреция гонадотропин-рилизинг гормона с периода пубертатного возраста рассматривается как первичный механизм, вызывающий нарушение гонадотропной функции гипофиза у больных СПЯ, проявляющееся повышением частоты и амплитуды секреции ЛГ и относительным снижением ФСГ (Hall J.E., 1998). В формировании дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы участвуют различные генетические, метаболические, внутрияичниковые факторы, а также непосредственно особенности реакции гипоталамо-гипофизарной системы на половые стероидные гормоны. Эстрогены способствуют повышению чувствительности гипофиза к ГРГ. Высокий уровень ЛГ вызывает избыточную митотическую активность и гиперплазию тека-клеток и стромы яичников, что сопровождается
нарушением созревания фолликулов, снижением ароматизации андрогенов в эстрогены, формированием гиперандрогенемии и ановуляции. Существенную роль в патогенезе СПЯ играет инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, которые наблюдаются у большинства больных, независимо от массы тела [Dunaif А., 1997]. Участие инсулина в синтезе тестостерона опосредуется несколькими механизмами. Инсулин активирует инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1), изменяя при этом соотношение между ИПФР-1 и белками, связывающими ИПФР-1; подавляет синтез в печени глобулина, связывающего половые стероидные гормоны, повышая в крови содержание биологически активного свободного тестостерона [Bachmann G.A., 1998; Dunaif А., 1997].
Терапия СПЯ направлена, в основном, на уменьшение симптомов андрогенизации и восстановление репродуктивной функции. Показана высокая эффективность антиандрогенных препаратов, в первую очередь, ципротсрона ацетата в лечении СПЯ [Соболева Е.Л., 2000]. С целью медикаментозной индукции овуляции при СПЯ используются антиэстрогены (кломифена цитрат), агонисты дофамина (бромокриптин) и гонадотроиины. Для устранения инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии при СПЯ применяется бигуанид метформин. Хирургические методы лечения СПЯ используются лишь при неэффективности медикаментозной терапии.
Резистентность к кломифенцитрату ограничивает применение антиэстрогенных препаратов при СПЯ [Алиева Э.А., 1991; Pritts ЕА., 2002; Phipps W.R., 2001]. Агонисты дофамина восстанавливают овуляторный менструальный цикл примерно у 60% больных СПЯ, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей гинерпролактинемии [Соболева Е.Л., 1992]. Применение гонадотропных препаратов при СПЯ нередко осложняется синдромом гиперстимуляции яичников. Недостаточная эффективность этих методов определяет актуальность поиска новых
терапевтических возможностей индукции овуляции при данном заболевании.
Показана принципиальная возможность достижения временной ремиссии СПЯ после применения агонистов гонадотропнн-рилизинг гормона (аГРГ) [Bertoli А., 1995; Lanzone А., 1990; Macleod A.F., 1990]. При использовании аГРГ у больных СПЯ происходит подавление гонадотропной функции гипофиза, снижение соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшение объема яичников и продукции ими тестостерона [Markusis V., 1993; De Leo V. et. al., 2000; Szilagyi A., 2000]. В литературе имеются значительные разногласия относительно регресса симптомов андрогенизации у больных СПЯ на фоне терапии аГРГ. Одним из серьезных побочных эффектов агонистов ГРГ является повышение риска развития остеопении и остеопороза [Falsetti L., 1994; Lupoli G., 1997]. Показано, что этот риск может быть снижен или устранен при сочетанном применении агонистов ГРГ с эстроген-содержащими препаратами, в том числе комбинированными контрацептивами [Genazzani A.D.et al., 1997; De Leo V. et al., 2000].
До настоящего времени отсутствуют сведения о закономерности наступления ремиссии СПЯ в результате использования агонистов ГРГ. Не определена эффективность аГРГ в отношении устранения гиперпродукции андрогенов и гирсутизма. Кроме того, не установлена безопасность применения агонистов ГРГ с позиций риска снижения минеральной плотности костной ткани у больных СПЯ. Отсутствуют данные об эффективности сочетанного применения агонистов ГРГ и эстроген-гестагенного препарата, содержащего прогестаген с антиандрогенным действием ципротерона ацетат.
Целью исследования явилось изучение эффективности ципротерона ацетата изолированно и в сочетании с агонистом
гонадотропин рилизинг гормона в лечении синдрома поликистозных яичников.
Задачи исследования:
Оценить влияние терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на клинические проявления синдрома поликистозных яичников.
Изучить влияние терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на уровень гонадотропинов в крови и гормональную функцию яичников больных синдромом поликистозных яичников.
Исследовать влияние терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на объем и эхографическую структуру яичников больных СПЯ.
Определить минеральную плотность костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников.
Оценить изменение минеральной плотности костной ткани через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, изолированно и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников.
Научная новизна работы. Показано благоприятное влияние агонистов ГРГ на основные патогенетические звенья синдрома поликистозных яичников - подавление гиперпродукции ЛГ гипофизом и устранение избыточной секреции андрогенов яичниками. Впервые
проведена оценка минеральной плотности костной ткани у больных СПЯ. Показано, что у больных синдромом поликистозных яичников с ановуляцией и аменореей наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани. Установлена зависимость минеральной плотности костной ткани от выраженности гормональной недостаточности яичников у больных СПЯ.
Практическая значимость. Впервые обоснована эффективность сочетанного применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона и эстроген-гестагенного препарата с ципротерона ацетатом в терапии больных СПЯ. Установлено, что применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат, приводит к нормализации структурных параметров яичников, снижению секреции андрогенов и выраженности гирсутизма. Показана эффективность сочетанной терапии рецепторным антагонистом андрогенов ципротерона ацетатом (диане-35) с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников с выраженным гирсутизмом в течение первых трех месяцев.
Показано, что применение сочетанной терапии рецепторным антагонистом андрогенов ципротерона ацетатом (диане-35) с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона у больных синдромом поликистозных яичников в течение 6 месяцев не вызывает снижения минеральной плотности костной ткани.
Апробация и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены на семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии» для врачей Северо-Западного федерального округа, 2005 г., на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» 27-31 марта 2006 года, на I
Международном конгрессе «Репродуктивная медицина» 8-12 июня 2006 года. Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
У больных синдромом поликистозных яичников (СПЯ) с ановуляцией и аменореей наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани. Минеральная плотность костной ткани отрицательно коррелирует с выраженностью гормональной недостаточности функции яичников. !
У больных синдромом поликистозных яичников выраженность гирсутизма достоверно уменьшается через 6 месяцев терапии эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат как изолированно, так и в сочетании с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.
Применение в течение трех месяцев агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с ципротерона ацетатом приводит к достоверному снижению в крови больных синдромом поликистозных яичников ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ и свободного тестостерона, а также приводит к нормализации размеров и структуры яичников.
Применение в течение шести месяцев агониста гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с эстроген-гестагенным препаратом, содержащим ципротерона ацетат,
не приводит к снижению минеральной плотности костной ткани у больных синдромом поликистозных яичников.
Патогенез синдрома поликистозных яичников
Среди женщин репродуктивного возраста распространенность СПЯ составляет от 4% до 8% [Шаргородская А.В. и др., 2003; Homburg R., 2001], по мнению других исследователей - достигает 15% [Barnes R.B., 1997]. В структуре гинекологической заболеваемости удельный вес СПЯ колеблется от 0,6%о до 11% [Алиева Э.А., 1991; Серов В.Н., Тумилович Л.Г., 1979; Goldzieber J.W., Axelrod L.R., 1963]. Некоторые исследователи [Marantides D., 1997; Dewailly D., 2000] характеризуют СПЯ как наиболее часто встречающееся эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста. Среди больных эндокринным бесплодием больные СПЯ составляют 53% [Назаренко Т.А., 1998], в структуре бесплодного брака СПЯ занимает 5-6 место и составляет 20-22%) [Корнеева И.Е., 2004]. СПЯ является наиболее частой причиной ановуляции, гиперандрогенемии и гирсутизма. СПЯ диагностируется у 73% больных с ановуляторным бесплодием, у 85% - с гирсутизмом и у 95%) - с гиперандрогенемией [Barnes R.B., 1997].
На фоне хронической ановуляции у 84% больных СПЯ выявляется нарушение менструального цикла по типу опсоменореи, у 10% - аменорея, у 4-14%) -дисфункциональные маточные кровотечения [Овсянникова Т.В., 2000; Balen А.Н., Conway A.S., Kaltsas G. et al. 1995; Fulghesu A.M., Ciampelli M., Belosi C, 2001]. Частота бесплодия, преимущественно первичного, у женщин с СПЯ колеблется в широких пределах от 5% до 98% [Чернуха Г.Е., 2000; Овсянникова Т.В., Корнеева И.Е., 1998; Marantides D., 1997].
Частота встречаемости гирсутизма среди больных с СПЯ варьирует от 45% до 83%, acne vulgaris - от 11% до 43%, гиперандрогенемия без клинических проявлений наблюдается у 30%-73%. Сочетание повышения уровня яичниковых и надпочечниковых андрогенов выявляется у 33% больных [Вихляева Е.М., 1997; Глазкова О.И., Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д., 1999; Conway G.S., Honour G.W., Jacobs H.S., 1989; Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G. et al., 1995; Lobo R.A., 1991].
Характерные ультразвуковые признаки выявляются у 91% больных СПЯ. В общей популяции женщин фертильного возраста поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании выявляется у 21%-22% [Овсянникова Т.В., 2000; Clayton R.N., Ogden V., Hodginson J.,Worswich L., Rodin D.A., Dyer S., Meade T.W., 1992; Taylor K., Burns P., Wells P. et al., 1985; Poison D.W., Adams J., Wadsworth J., Franks S., 1988]. Типичная ультразвуковая картина ноликистозных яичников является наиболее простым и легко диагностируемым признаком [Назаренко Т.А., 2005]. У больных с олигоменореей признаки поликистозных яичников выявляются в 65%-87% случаев [Adams J., Poison P.W., Franks S., 1986], у больных с гирсутизмом и угревой сыпью - в 60%-92% [Adams J., Poison P.W., Franks S., 1986; Bunker C.B. et al., 1991]. Ультразвуковое исследование яичников с помощью трансвагинального датчика позволяет получить представление о структуре яичников, оценить состояние стромы и фолликулярного аппарата [Демидов В.Н., Алиева Э.А., Струков А.Н., 1991; Battaglia С, Regnani G., Artini P.G., Glulini S., Genazzani A.D., Genazzani A.R., Volpe A., 2000; Dewailly D., Robert Y., Helin I., et al., 1994; Robert Y., Dubrulle F., Gaillandre L. et al., 1995]. В 2003 году группа исследователей, работавшая над проблемой повышения специфичности и чувствительности ультразвукового исследования, определила следующие критерии синдрома поликистозных яичников: объем яичника более 10 см3 и (или) наличие не менее 12 фолликулов со средним диаметром от 2 до 9 мм в каждом яичнике, при этом характер распределения фолликулов не играет существенной роли [Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2004].
Для синдрома поликистозных яичников характерно развитие ряда метаболических нарушений. Ожирение наблюдается у 30-60% больных. Инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия у женщин с нормальной массой тела встречается в 30%-46% случаев, а при избыточной массе тела - в 57%-78% [Dunaif А., 1997; Acien P., Quereda F., Matallin P. et al., 1999; Falsetti L., Eleftheriou G., 1996; Prevelic G„ 1997; Franks S., 1989; Taylor A.E., 1998; Balen ATI., Conway G.S., Kaltsas G. et al. 1995; David Guzick., 1998;Nestler J.E., 1997].
Характерной особенностью СПЯ является значительная вариабельность клинических проявлений и гормональных изменений, что объясняет имеющиеся различия критериев диагностики и подходов к терапии этого заболевания.
Диагностика СПЯ основывается на оценке клинической картины, результатах эхографического исследования яичников, гормонального обследования и морфологического исследования ткани яичников, полученной при биопсии. Согласно рекомендациям Национального института здоровья США [Lewis V., 2001], предложенным на конференции в 1990 году, диагноз СПЯ -это диагноз исключения. Для его верификации, кроме наличия двух клинических критериев включения (ановуляция и гиперандрогенемия), необходим третий - отсутствие других эндокринных заболеваний (врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующих опухолей, кортикотропиномы, иролактиномы и других). Данное положение является достаточно спорным и не отражает всех сторон патогенеза и клинической симптоматики заболевания. В 1999 году группой по изучению СПЯ в Национальном институте здоровья (США) были разработаны диагностические критерии синдрома: хроническая ановуляция, клинические и (или) биохимические признаки гиперандрогенемии при исключении других причин. В 2003 году критерии диагностики СПЯ были представлены в следующем виде: олигоменорея или аменорея, ановуляция, клинические и (или) биохимические признаки гиперандрогенемии, поликистозные яичники по данным УЗИ, отсутствие других заболеваний (врожденной гиперплазии коры надпочечников, андрогенсекретирующих опухолей, синдрома Кушинга) [Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2004]. Отсутствие единого представления о патогенезе и клинических проявлениях СПЯ затрудняет выбор патогенетически обоснованной терапии для достижения стойкого восстановления репродуктивного здоровья женщин с СПЯ.
Медикаментозная терапия СПЯ
Лечение больных СПЯ включает два основных направления: терапия, направленная на уменьшение симптомов андрогенизации и терапия, направленная на восстановление менструального цикла и индукцию овуляции. Кроме снижения гиперандрогенемии, восстановления овуляторной функции яичников, профилактики гиперпластических процессов эндометрия, важной задачей медикаментозной терапии является коррекция метаболических нарушений и связанных с ними риска раннего развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа. Выбор метода терапии зависит от выраженности различных симптомов заболевания, а также от заинтересованности женщины в беременности.
Для уменьшения симптомов андрогенизации и нормализации менструального цикла широкое применение нашли антиандрогенные препараты [Соболева Е.Л., Потин В.В., 2000; Beckers A., Parotte М.С., Gaspard U., Khalife A., 1999] в связи с их способностью ограничивать действие андрогенов в органах-мишенях. В настоящее время наиболее часто применяются препараты, содержащие ципротерона ацетат. Ципротерона ацетат (ЦПА) является синтетическим гестагеном, производным 17а-гидроксипрогестерона, который обладает антиандрогенной и антигонадотропной активностью. Его антиандрогенная активность обусловлена способностью заместительного связывания структур клеточных рецепторов андрогенов в органах-мишенях и увеличением синтеза ГСПГ [Соболева Е.Л., Потин В.В., 2000; Овсянникова Т.В., 2000].
Исследование, проведенное L.Falsetti, A.Gambera, G.Tisi [Falsetti L., Gambera A., Tisi G., 2001] показало, что эффект применения препарата, содержащего комбинацию этинилэстрадиола и ЦПА (диане-35), проявляется с 12 цикла терапии в случаях легкой степени гирсутизма и с 24 цикла при средней и тяжелой степенях. Показано, что препарат оказывает заметный терапевтический эффект при таких проявлениях андрогенизащш, как acne vulgaris и себорея [Falsetti L., Gambera A., Tisi G., 2001]. Комбинация этинилэстрадиола и ЦПА эффективно уменьшает выраженность симптомов андрогенизации и снижает уровень ЛГ и андрогенов в крови [Falsetti L., Gambera A., Tisi G., 2001; Leondires M.P., Berga S.L., 1998; Ronnberg L., Ylostalo P., Ruokonen A., 1985; Ragonesi FP, Lo Mastro F, Arena V, Ermini M, 1995; Tartagni M, Schonauer L.M., De Salvia M.A., Cicinelli E., De Pergola G., D Addario V., 2000; Morin-Papunen L.C., Vauhkonen I., Koivunen R.M., Ruokonen A., Martikainen H.K., Tapanainen J.S., 2000; Dahlgren E., Landin K., Krotkiewski M., Holm G., Janson P.O., 1998]. Результатами многих исследований было показано [Suikkari A.M., Jalkanen J., Koistinen R., Butzow R., Ritvos 0., Ranta Т., Seppala M, 1989; Morin-Papunen L.C., Vauhkonen I., Koivunen R.M., Ruokonen A., Martikainen H.K., Tapanainen J.S., 2000; Dahlgren E., Landin K., Krotkiewski M., Holm G., Janson P.O., 1998], что эстрогенный компонент препарата способствует увеличению в крови ГСПГ и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1), что сопровождается уменьшением уровня свободного тестостерона и ИПФР-1 в крови.
В работе Соболевой Е.Л. и Потина В.В. [Соболева Е.Л., Потин В.В., 2000] было показано, что более выраженное снижение содержания ЛГ и тестостерона в кропи происходит на фоне применения комбинированной терапии (дианс-35 в сочетании с андрокуром-10), а также установлено наличие достоверной корреляции между скоростью снижения уровня ЛГ и тестостерона в крови и регрессом гирсутизма. Клиническая эффективность ЦПА зависит от дозировки и продолжительности приема препарата [Соболева Е.Л., Потин В.В., 2000; Соболева Е.Л., Никанорова С.А., 1997; Туртаева С.К., Нурмагомедова С.С, Мавраева У.А., Хархаров А.В., Эсетов A.M., 2001; Dewailly D., 2000; van Wayjen R.G., van den Ende A., 1995]. Продолжительность применения препаратов, содержащих ЦПА, составляет 1-4 года. При применении высоких доз ЦПА (100 мг в сутки и более) возможно увеличение массы тела и возникновение вторичной аменореи. В случае непереносимости ЦПА (головные боли, увеличение массы тела, межменструальные кровянистые выделения) возможно применение другого антиандрогена -верошпирона. Верошпирон конкурентно связывается с рецепторами андрогенов в органах-мишенях. Кроме того, верошпирон снижает продукцию тестостерона и надпочечниковых андрогенов посредством торможения 17-гидроксилазы. Применяется препарат в дозе 100-200 мг в сутки. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами верошпирона можно считать нерегулярные кровянистые мажущие выделения. Как правило, это связано с высокой дозой препарата и может быть устранено ее снижением, однако, если побочные эффекты сохраняются, больные, в большинстве случаев, отказываются от дальнейшего приема верошпирона.
Другим направлением лечения СПЯ является восстановление менструального цикла и индукция овуляции. При заинтересованности больной в беременности применяют различные методы индукции овуляции. Современные методы терапии позволяют добиться овуляции у 40-80% больных СПЯ. При проведении индукции овуляции гонадотропинами и антиэстрогенами у больных СПЯ следует учитывать высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Для стимуляции овуляции при СПЯ применяются кломифена цитрат, гонадотропины и бромокриптин. Назначение кломифена цитрата является первым этапом индукции овуляции при данном заболевании. Безопасность, простота и относительно хорошие результаты позволяют антиэстрогенам занимать центральное место в качестве индуктора овуляции [Чернуха Г.Е., Ronnberg L., Ylostalo P., Ruokonen A., 1985]. Препарат назначают с 5-го но 9-й день цикла в возрастающих дозах, начиная с 50 мг и увеличивая в последующих циклах до 150 мг в день, иод контролем УЗИ, уровня эстрадиола и прогестерона в крови и базалыюй температуры. При наличии зрелого фолликула (18-20 мм), уровня эстрадиола в крови 500-2000 пмоль/л (в зависимости от числа зрелых фолликулов) и достаточного количества цервикалыюй слизи возможно введение овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ) - 10 000 ЕД [Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Зыряева Н.А., 2002].
Отсутствие эффекта может быть связано с антиэстрогенным действием кломифена цитрата на матку, что проявляется уменьшением толщины эндометрия и снижением цервикального индекса, что можно корригировать назначением эстрогенов в предовуляторный период [Джемлиханова Л.Х., 2002; Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Зыряева Н.А., 2002; Капелюшник Н.Л., Мальцева Л.И., Идиятуллина Э.Р., Зефирова Т.П., 2001]. Овуляция при лечении кломифена цитратом наступает через 5-Ю дней после окончания его приема [Капелюшник Н.Л., Мальцева Л.И., Идиятуллина Э.Р., Зефирова Т.П., 2001]. Диагностику беременности проводят на 14-16 день подъема базальной температуры с помощью определения уровня ХГ в крови или в моче. При отсутствии беременности проводится повторный курс стимуляции кломифена цитратом в той же дозе (при отсутствии кист в яичниках), но не более трех циклов подряд [Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Зыряева Н.А., 2002]. Частота наступления беременности составляет 30-60%, синдром гиперстимуляции яичников развивается в 3-9% случаев. У 30-42% больных имеется резистентность к кломифена цитрату. Прогностическими критериями резистентности к кломифена цитрату считаются возраст более 30 лет, индекс массы тела более 25, уровень ЛГ более 15 МЕ/л и уровень эстрадиола в крови менее 150 пмоль/л [Чечурова Т.Н., 2002].
Хирургические методы лечения СПЯ
В настоящее время медикаментозные методы являются основными в лечении СПЯ. Оперативное лечение считается целесообразным в случае неэффективности медикаментозной терапии в течение одного года.
Большинство исследователей [Здановский В.М., 2000; Джабраилова Д.М., 2002; Манухин И.Б., Кухаркина О.Б., Геворкян М.А. и др., 2004; Cohen S., 2000; Homburg R., 2001] выделяет следующие критерии для отбора больных, которым показано хирургическое лечение: увеличение объема яичников более 10 см3, увеличение объема стромы яичника, характерное периферическое расположение фолликулов, высокий уровень ЛГ и (или) андрогенов в крови.
Клиновидная резекция, предложенная в 1935 году Штейном и Левенталем [Stein I.F., Leventhal M.L., 1935], в течение длительного времени оставалась единственным методом лечения ановуляции при СПЯ. Клиновидная резекция яичников позволяет восстанавливать гормональную и овуляторную функцию яичников у больных СПЯ. При данной операции удаляется 2/3 - 3/4 ткани яичников. Частота нормализации менструального цикла колеблется от 40% до 83,3%, а наступление беременности от 25% до 70% [Pelosi М.А., Pelosi III М.А., 1996]. Механизм действия клиновидной резекции яичников до конца не ясен, но предполагается, что уменьшение количества стероиднродуцирующей ткани яичников ведет к снижению образования андрогенов [Armar N.A., Lachein G.C., 1993]. В настоящее время лапаротомия с резекцией яичников практически не применяется в связи с опасностью развития спаечного процесса в малом тазу с развитием трубно-перитонеалыюго бесплодия, синдрома "преждевременного истощения яичников", низкой эффективностью применения стимуляции овуляции у больных с резецированными яичниками [Алиева Э.А., 1991; Капелюшник Ы.Л., Мальцева Л.И., Идиятуллина Э.Р., Зефирова Т.П., 2001]. Резекция яичников является прогностически неблагоприятным фактором при лечении больных бесплодием, так как существенно снижает фолликулогенез [Корсак B.C., Парусов В.П., Кирсанов А.А., Исакова Э.В., 1996].
Интерес к хирургическому лечению СПЯ получил новое развитие в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и отсутствие риска образования перитубарных спаек [Farquhar СМ., 2005; Farquhar СМ., 2004; Арі М., Gorgen Н., Cetin А., 2005; Gomel V., Yarali П., 2004]. Существует несколько методик оперативного лечения, причем предпочтение отдается наименее травмирующим, органосберегающим методикам, таким как каутеризация яичников с помощью различных видов энергии (термо-, электро-, лазерной) [Рулев В.В., Мишарина Е.В., 2001; Donesky B.W., Adashi E.Y., 1996; Zullo F., Pellicano M., Zupi E., Guida M., Mastrantonio P., Nappi C, 2000]. Показано, что эндотермокоагуляция яичников позволяет достичь существенного снижения ЛГ в крови [Balen А.Н., Jacobs H.S., 1994] и восстановления овуляторного менструального цикла у 90% больных через 1-2 месяца. Беременность наступает в течение 7 месяцев после операции у 53-56% , в течение 1 года - еще у 26% женщин [Гуриев Т.Д., Сидорова И.С., 1997; Merchant R.N., 1996]. В исследовании [Кулешов В.М., Маринкин И.О., 1997], целью которого явилось изучение восстановления менструального цикла и репродуктивной функции в зависимости от структурных изменений в яичниках при СПЯ (но данным биопсии), было показано, что морфологическая структура яичников может служить критерием оценки степени тяжести заболевания. Значительное разрастание соединительной ткани в корковом и мозговом слоях значительно ухудшает прогноз лечения больных СПЯ [Кулешов В.М., Маринкин И.О., 1997]. Лапароскопия может применяется как лечение второй линии после установленной резистентности больной СПЯ к терапии кломифенцитратом или как лечение третьей линии после безуспешной индукции овуляции гонадотропинами [Cleemann L., Lauszus F.F., Trolle В., 2004].
Al-Ojaimi и соавторы при исследовании 181 женщины с кломифенцитрат-резистентной формой СПЯ, которым была проведена каутеризация яичников, обнаружили, что эффективность оперативного лечения была более высока у больных с ожирением, а также имеющих более высокие предоперационный уровень ЛГ в крови и соотношение ЛГ/ФСГ. У всех больных наблюдалось значительное снижение уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ и уровня тестостерона со значительным повышением уровня ФСГ в крови, при этом значительного изменения показателя уровня иролактина в крови отмечено не было. Величина изменений была достоверно выше для показателей уровня ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ (р 0,05) в группе больных ответивших на терапию, тогда как в отношении других гормональных изменений достоверных различий между двумя группами выявлено не было.
Более того, только в группе больных,ответивших на лечение, было отмечено более выраженное снижение ЛГ (р 0,01) и ЛГ/ФСГ (р 0,05) у женщин с ожирением, чем у больных с нормальным весом [Al-Ojaimi Е.Н., 2004]. Сходные результаты были получены Malkawi и соавторами и Арі и соавторами [Malkawi H.Y., Qublan H.S., Hamaideh А.Н., 2003; Арі М, Gorgen Н., Cetin А., 2005], которые подтвердили снижение показателей ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ после каутеризации яичников при лапароскопии, а также отметили значительное уменьшение содержания тестостерона, свободного тестостерона, инсулина в сыворотке крови при неизмененых показателях гликемии и соотношения глюкоза/инсулин.. Частота овуляции в течение 1 года после каутеризации яичников при лапароскопии колеблется от 56% до 94%), частота наступления беременности - 50-60%. [Al-Fadhli, Raedah; Tulandi, Togas, 2004; Malkawi H.Y., Qublan H.S., Hamaideh A.H., 2003]. По данным Madelon van Wely и соавторов, у 67% больных овуляция происходит в течение 8 недель после электрокаутеризации [Madelon van Wely, Neriman Bayram, Fulco van der Veen and Patrick M.M. Bossuyt., 2005]. Среднее время наступления беременности после каутеризации яичников 135 дней [Cleemann L, Lauszus FF, Trolle В., 2004].
Клинико-лабораторная характеристика больных синдромом поликистозных яичников
Обследовано 35 больных с подтвержденным диагнозом СПЯ, которые соответствовали критериям включения и исключения из исследования.
При обследовании клинические признаки гиперандрогенемии были выявлены у 33 больных, у двух были обнаружены лишь лабораторные изменения, свидетельствующие о гиперандрогенемии. Гирсутное число у больных СПЯ колебалось от 4 до 30 баллов и в среднем составило 13,2±0,9 балла. Гирсутизмом страдали 22 женщины, гирсутное число у которых варьировало от 13 до 30 баллов и в среднем составило 16,7±0,9 балла. Жалобы на acne vulgaris предъявляли 19, на жирную себорею - 3, на андрогензависимую алопецию - одна больная. Сочетание двух и более клинических признаков гиперандрогенемии отмечалось у 12 больных. 59
Содержание ЛГ в крови больных СПЯ колебалось от 1,6 МЕ/л до 26,5 МЕ/л и в среднем составило 9,6±0,9 МЕ/л, что достоверно (р 0,01) превышало соответствующий показатель у здоровых женщин (4,5±0,2 МЕ/л). Уровень ФСГ в крови больных СПЯ был в пределах от 2,9 МЕ/л до 8,2 МЕ/л и в среднем составил 4,9±0,2 МЕ/л, что не отличалось статистически достоверно от показателя у здоровых женщин (5,7±0,3 МЕ/л). Содержание эстрадиола в крови больных СПЯ варьировало от 113,0 пмоль/л до 634,0 пмоль/л и в среднем было 353,5±47,0 пмоль/л, что достоверно не отличалось от показателя у здоровых женщин (280,7±11,3 пмоль/л ). Уровень пролактина в крови больных СПЯ колебался от 127,1 мМЕ/л до 601,1 мМЕ/л, в среднем составил 270,7±26,7 мМЕ/л, и был сопоставим с показателем у здоровых женщин (265,9±31,8 мМЕ/л). Содержание свободного тестостерона в крови больных СПЯ варьировало от 0,9 пмоль/л до 66,8 пмоль/л и в среднем составило 11,0±0,5 пмоль/л. Содержание ДГЭА-С было в пределах от 4,2 мкмоль/л до 14,7 мкмоль/л и в среднем составило 14,7±2,2 мкмоль/л. Уровень прогестерона в крови больных СПЯ варьировал от 1,1 нмоль/л до 13,6 нмоль/л и в среднем составил 4,6±0,5 нмоль/л, что достоверно (р 0,001) отличалось от показателя у здоровых женщин (46,9±3,7 нмоль/л) (табл.2). Результаты ультразвукового исследования матки (длина, передне -задний, поперечный размеры, толщина эндометрия) на 3-5 днь менструального цикла.
У всех больных СПЯ были выявлены характерные ультразвуковые признаки СПЯ - увеличение объема и площади сечения яичников, наличие в ткани яичника множества (12 и более) мелких эхонегативных образований до 10 мм в диаметре (фолликулов), периферическое расположение фолликулов, повышенная эхогенность стромы яичников. Средний объем яичников существенно (р 0,001) превышал этот показатель у здоровых женщин . 9±0,3 МЕ/л, через 3 месяца терапии достоверно (р 0,001) снизилось до 3,4±0,1 МЕ/л. Через 6 месяцев лечения уровень ФСГ в крови (3,5±0,3 МЕ/л) был достоверно (р 0,01) ниже исходного, но существенно не отличался от показателя через 3 месяца терапии.
Соотношение ЛГ/ФСГ через 3 месяца терапии достоверно (р 0,05) снизилось с 2,1 ±0,3 до 1,3±0,2. Через 6 месяцев лечения соотношение ЛГ/ФСГ составило 1,005±0,2 и было достоверно (р 0,001) более низким по сравнению с исходным показателем. Уменьшение соотношения ЛГ/ФСГ через 6 месяцев терапии не было существенным по сравнению с показателями через 3 месяца лечения (табл.6).
Содержание свободного тестостерона через 3 месяца терапии в крови больных СПЯ (11,4±2,8 пмоль/л) достоверно не отличалось от исходного (13,6±3,1 пмоль/л). Через 6 месяцев терапии содержание свободного тестостерона снизилось до 7,3±1,4 пмоль/л, но отличие от исходного показателя не было статистически достоверным.
