Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литераты 12
1.1 Проблема бесплодного брака 12
1.2. Структурно-морфологические изменения маточных труб 13
1.3. Иммунологический аспект 19
1.4. Проблема хирургии маточных труб и ЭКО 25
ГЛАВА П. Материалы и методы 32
ГЛАВА III. Ретроспективный анализ историй болезни пациенток, прооперированных по поводу внематочной беременности 43
Глава IV. Результаты исследования 54
4.1 Клиническая характеристика групп обследованных женщин 54
4.2. Особенности морфологического строения стенки трубы 66
4.3. Изучение цитокинового статуса сыворотки крови больных 85
4. 4. Корреляционный анализ трофических изменений и концентрации цитокинов 91
4.5. Эффективность коррекции иммунного статуса пациенток со степенью распространенности спаечного процесса I-II 94
4.6. Изучение отдаленных результатов 101
ГЛАВА V. Обсуждение результатов исследования... 105
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Список литературы 119
- Проблема бесплодного брака
- Структурно-морфологические изменения маточных труб
- Клиническая характеристика групп обследованных женщин
- Изучение цитокинового статуса сыворотки крови больных
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Частота женского бесплодия, по данным мировой статистики,
увеличилась за последние 5 лет до 18% [5, 13, 52, 92] и имеет тенденцию к
дальнейшему росту. Одной из причин, приводящих к бесплодию, является
внематочная беременность. Ее частота составляет 1,6-25% в структуре
гинекологических заболеваний [102]. Ставшие рутинными
эндохирургические и микрохирургические реконструкции при трубной беременности позволяют в 80-97% случаев восстановить анатомическую проходимость маточных труб [8,104,120]. Однако это не всегда сочетается с восстановлением их функциональных свойств. Физиологические функции маточной трубы необходимые для зачатия, тесно связаны с уровнем кровоснабжения, в особенности с состоянием микроциркуляторного бассейна [22]. А характер репаративных процессов в тканях, равно как и спайкообразование, определяются особенностями иммунной системы [91, 112]. Однако качественный и количественный показатели иммунной защиты организма коррелирующие со степенью тканевой адгезивности практически не исследованы. В связи с чем, рецидивирующий в ряде случаев процесс спайкообразования после эндохирургических и микрохирургических реконструктивных операций не позволяет восстановить детородную функцию, удлиняя период принятия решения о необходимости ЭКО.
До настоящего времени лечение, реабилитация и подготовка к предстоящей беременности в послеоперационном периоде при любой из ранее перечисленных технологий производились без учета особенностей индивидуального иммунного статуса, что является крайне важным у больных с трубной беременностью.
Цель работы: разработка критериев восстановления фертильности пациенток после трубной беременности с учетом морфологических изменений маточных труб и иммунологического статуса.
Задачи исследования.
Изучить особенности кровоснабжения в стенке маточной трубы у женщин при хронических сальпингитах, сохраненной овуляции, с различной степенью распространенности спаечного процесса.
Провести исследование состояния иммунитета у пациенток с различной степенью распространенности спаечного процесса в полости малого таза, обусловленного воспалительными заболеваниями генитального тракта при сохраненной овуляции по качественному и количественному составу цитокинов.
Выявить корреляционную связь между степенью
выраженности трофических изменений в стенке маточной
трубы, особенностями иммунитета и, как следствие, степенью
адгезивности в полости малого таза.
Разработать критерии отбора пациенток на эндохирургическую и микрохирургическую реконструкцию маточных труб, экстракорпоральное оплодотворение.
Разработать алгоритм реабилитационных мероприятий прооперированных больных с использованием препарата «Полиоксидоний».
Провести клиническую апробацию изложенной схемы лечения и оценить ее эффективность.
Основные положения, выносимые на защиту.
При трубной беременности почти у 50% женщин имеются условия к выполнению реконструктивно-пластических операций. Операция технически выполнима с помощью микрохирургической методики при отсутствии спаечного процесса в полости малого таза или при наличии спаек не более II степени, при протяженности плодовместилища не более 5-6 см. при нормальной длине трубы 12-14 см.
При спаечном процессе I-II степени на расстоянии 0,5 см по ту и
другую сторону от плодовместилища в стенке трубы отмечается лишь
выраженный отек без заметных структурных изменений ее тканей и
снижения площади сосудистого русла, что обеспечивает формирование
физиологически полноценного анастомоза. Напротив, при степени
спаечного процесса III-IV происходит глубокое изменение структуры
микроциркуляторного бассейна в стенке маточной трубы в виде
значительного уменьшения суммарной площади сосудистого русла, что
делает невозможным выполнение реконструктивных пластических
операций. При данных нарушениях, единственно возможным методом
восстановления фертильности является своевременное направление
пациентки на ЭКО.
3. При спаечном процессе І-ІУстепени во внутренних гениталиях
пациенток выявлено нарушение цитокинового баланса в виде
преобладания иммуносупрессорного компонента. Однако, при 1-Й
степени - детектируется сбой адекватного иммунного ответа в
значительно.меньшей степени, чем таковой при спаечном процессе III-
IV степени і распространенности, который, в свою очередь, ведет к
дальнейшему беспрепятствованному развитию и
рецидивированию процесса спайкообразования.
5. Внедрение препарата «Полиоксидоний» в стандартную
' противовоспалительную терапию с целью < коррекции вторичного
иммунодефицита, а так же для профилактики спайкообразования
можно считать перспективным в плане сохранения репродуктивной
функции женщин со спаечным процессом 1-Й степени после
хирургического лечения.
6. Предлагаемая схема лечения и реабилитации с использованием
препарата «Полиоксидоний» по своей эффективности не уступает
' ранее используемым методам лечения, не вызывает патологических
реакций требующих прекращения или отмены лечения, и существенно
сокращает продолжительность восстановительного периода, увеличивает процент восстановления фертильности и позволяет сэкономить денежные средства, потраченные на лечение.
Научная новизна исследования.
Впервые выявлена корреляционная связь между морфологическими изменениями в микроциркуляторном бассейне стенки маточной трубы и изменениями концентраций оппозитных цитокинов у пациенток с трубной беременностью и различной степенью распространенности спаечного процесса.
Впервые разработаны критерии отбора пациенток на тот или иной способ восстановления фертильности в зависимости от морфологических изменений в стенке маточной трубы и нарушений цитокинового баланса.
Впервые показана возможность коррекции иммунологических нарушений с повышением процента восстановления фертильности у пациенток после трубной беременности с помощью отечественного иммуномодулятора«Полиоксидоний».
Доказана экономическая эффективность в плане экономии денежных средств, потраченных на лечение больных с трубной беременностью, а так же сокращения продолжительности восстановительного периода.
Практическая значимость.
Полученные результаты исследования морфологических изменений тонкой структуры микроциркуляторного бассейна в стенке маточной трубы, коррелирующие с нарушением цитокинового баланса в организме женщин с трубной беременностью, позволяют своевременно и правильно сделать выбор в пользу того или иного метода восстановления репродуктивных функций.
Разработана схема и алгоритм применения препарата «Полиоксидоний» в послеоперационном периоде у женщин, перенесших операцию по поводу нарушенной трубной беременности, позволяющая сократить сроки нетрудоспособности и экономические затраты на лечение.
Обосновано внедрение иммунотерапии препаратом
«Полиоксидоний» в комплекс лечения, позволяющее восстановить иммунный статус в организме, повысить процент наступления беременности.
Важными характеристиками предложенных алгоритма и схемы являются техническая простота исполнения, неинвазивность, щадящее воздействие на организм женщины, низкая частота осложнений, экономичность.
Внедрение в практику.
Материалы диссертационного исследования используются в
учебном процессе на лекциях и практических занятиях на кафедрах
акушерства и гинекологии Саратовского государственного медицинского
университета.
Материалы диссертации вошли в электронное учебно-методическое пособие с грифом УМО «Внематочная беременность» (свидетельство РАО № 7608 от 20.08.04 о регистрации и депонировании произведения - объекта интеллектуальной собственности), выпущенное издательством СГМУ, Саратов, 2005 г.
Результаты исследований внедрены в практическую работу гинекологических отделений МУЗ «1-я Городская клиническая больница им. Ю.Я. Гордеева» г. Саратова, МУЗ «Перинатальный центр» г. Энгельса.
Апробация.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на: IX Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2004), VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), VI Международном симпозиуме «Проблемы микрохирургии» (Москва, 2005), 66-й научно-практической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета: «Молодые ученые -здравоохранению региона» (Саратов, 2005), X Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005), VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), IX Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), II Региональном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008).
Публикации.
Содержание. диссертации отражено в двенадцати опубликованных работах, в том числе в реферируемом ВАК издании (журнале).
Объем и структура диссертации.
Работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, главы клинической характеристики обследуемых женщин, главы собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций.
Работа иллюстрирована 24 таблицами и 12 рисунками. Библиография содержит 169 источников (108 отечественных и 61 зарубежных).
Проблема бесплодного брака
Бесплодие в браке — проблема, которая занимает особое место в медицине. Она связана с нарушением репродуктивного здоровья одного или обоих супругов, и отрицательно влияет на социальную и психологическую адаптацию человека в обществе. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации за последние 5 лет частота бесплодия супружеских пар достигла 10-15% и имеет тенденцию к увеличению. Подобное явление, влияя на качество жизни семьи, может явиться причиной снижения показателей соматического здоровья в популяции. А социологами рассматривается как явная угроза демографического спада. В связи с этим, восстановление фертильности становится задачей не только медицинской, но и государственной [7, 62].
В структуре причин приводящих к бесплодию немаловажную роль играет внематочная беременность. Ее частота составляет 1,6-25% в структуре гинекологических заболеваний и не имеет тенденции к снижению [102]. За последние 20 лет частота данной патологии увеличилась в 4 раза [89]. Средняя величина распространенности эктопической беременности в экономически развитых странах составляет 12-14 случаев на 1000 беременностей [141]. В России на период 1991-1996 гг. она составляла 11,3 12 на 1000 беременностей [14]. Кроме значительного повышения частоты внематочной беременности, эта проблема привлекает к себе внимание в силу большего удельного веса материнской летальности [82, 141]. В Российской Федерации она в 2-3 раза выше, чем в странах Европы. По данным Министерства здравоохранения России доля умерших женщин после внематочной беременности в 2001 г. составила-24 случая (5,5%).
Самой часто встречаемой формой эктопической беременности является: трубная [1, 89]. Причины; которые могут, привести к развитию данной патологищ многообразны.. Наиболее часто ее наступлению способствуют перенесенные воспалительные заболевания половой системы [103,124,162].
Причины стойких анатомо-функциональных нарушений в репродуктивной системе после перенесенных сальпингитов, выявляются при? анализе тонких, механизмов структурно-функциональной» организации? маточныхтруб [6, 27]. Структурно-морфологические изменения маточных труб;
Кровоснабжение маточных труб в течение жизни1 претерпевает ряд изменений в зависимости от возраста, гормональной регуляции: [64]] и осуществляется за счет трубной артерии, отходящей от веточки маточной артерии в области дна матки; Ряд исследований [22, 23]] показал некоторые особенности состояния. сосудистого русла яйцеводов в зависимости от стадий» менструального цикла. На протяжении менструального цикла физиологическая активность микрососудистого русла закономерно изменяется. Состояние кровоснабжения маточной трубы имеет значение не только для обеспечения трофики, ее тканей на протяжении менструального цикла, но и для осуществления механизмов захвата; питания и транспорта, яйцеклетки [139, 152]. Иннервация маточных труб равно, как и осуществление посегментной двигательной их активности обеспечивается адренергическими нервными окончаниями и зависит от состояния микроциркуляции. Наиболее густая сеть нервных образований, в том числе и их окончаний, выявляется в истмическом отделе. В фимбриальном и ампулярном отделах трубы встречаются- лишь одиночные нервные пучки вокруг сосудов и среди коллагеновых волокон [75, 111, 130].
Структурно-морфологические изменения маточных труб
Кровоснабжение маточных труб в течение жизни1 претерпевает ряд изменений в зависимости от возраста, гормональной регуляции: [64]] и осуществляется за счет трубной артерии, отходящей от веточки маточной артерии в области дна матки; Ряд исследований [22, 23]] показал некоторые особенности состояния. сосудистого русла яйцеводов в зависимости от стадий» менструального цикла. На протяжении менструального цикла физиологическая активность микрососудистого русла закономерно изменяется. Состояние кровоснабжения маточной трубы имеет значение не только для обеспечения трофики, ее тканей на протяжении менструального цикла, но и для осуществления механизмов захвата; питания и транспорта, яйцеклетки [139, 152]. Иннервация маточных труб равно, как и осуществление посегментной двигательной их активности обеспечивается адренергическими нервными окончаниями и зависит от состояния микроциркуляции. Наиболее густая сеть нервных образований, в том числе и их окончаний, выявляется в истмическом отделе. В фимбриальном и ампулярном отделах трубы встречаются- лишь одиночные нервные пучки вокруг сосудов и среди коллагеновых волокон [75, 111, 130]. В основе как редукции кровотока в.стенке маточной трубы, так и спайкообразования лежат одни и те же биохимические процессы, приводящие в конечном итоге к формированию соединительной ткани, так называемому склерозу. Ряд авторов [29 74, 84, 120]/считает, что в патогенезе склеротических процессов главная роль принадлежит наследственной предрасположенности, связанной с «металлолигантным гомеостазом», или «фенотипом быстрого ацетилирования». У людей с медленным фенотипом ацетилирования в связи с низкой активностью фермента N ацетилтрансферазы происходит накопление субстратов ацетилирования. Эти субстраты связываются с ионами меди; что ведет к снижению- активности, ферментов лизилоксидазы и пролилоксидазы. Вследствие этого нарушается гидроксилирование коллагена, блокируется переход растворимых форм коллагена в нерастворимые, снижается процесс формирования коллагеновых волокон. Биодегенерация коллагена, преобладает над его синтезом, воспалительный процесс протекает вялс и спайки не образуются. При быстром фенотипе ацетилировании отсутствует избыток субстратов. Ионы меди и железа не связываются с субстратами, активность ферментов лизилоксидазы и пролилгидроксидазы повышается. В результате чего происходит ускоренное образование коллагена. Его синтез превалирует над разрушением, воспалительный процесс протекает бурно с образованием спаек [17, 29, 39].
Согласно классической теории патогенеза, пусковым моментом образования послеоперационных спаек является повреждение брюшины, которое приводит к ишемии, способствует снижению местной фибринолитической активности ткани с последующей воспалительной реакцией [84, 93]. Воспалительная реакция после травмы брюшины регулируется при участии эндогенных химических медиаторов с активацией систем кининов, компонентов комплемента, простагландинов и систем свертывания крови под контролем иммунокомпетентных клеток. При этом происходит выпотевание серозно-геморрагического экссудата через поврежденную поверхность брюшины, коагуляция белковых компонентов и образование фиброзных сращений между органами брюшной полости. Если фибринолитическая активность брюшины сохранена, то в течение 24-72 часов после операции осуществляется лизис фибринозных сращений и нормальное заживление брюшины.
Клиническая характеристика групп обследованных женщин
Под нашим наблюдением находились 98 женщин, прооперированных нами лично в период с 2003 по 2006 г. Основная группа была разделена на две подгруппы в зависимости от степени распространения спаечного процесса в малом тазу.
В 1 основную подгруппу мы включили 57 (58,1%) женщин, у которых анатомические изменения внутренних гениталий и других органов малого таза не вызывали технических трудностей в выполнении органосохраняющей операции. Спаечный процесс в малом тазу либо отсутствовал, либо был не более II степени, а размеры плодовместилища после его резекции позволяли надеяться на сохранение не менее 50% длины трубы.
Во 2 основную подгруппу вошла 41 (41,9%) женщина. У этих больных анатомо-топографические изменения внутренних половых органов исключали возможность выполнения реконструктивных операций. Наиболее частой причиной (60,1%), препятствующей пластике трубы, был спаечный процесс III-IV степени.
Группу контроля составили 34 женщины в возрасте от 22 до 26 лет. Из них 26 беременных со сроком беременности 6-12 недель, обратившихся в клинику для прерывания беременности и 8 беременных, поступивших в клинику из других лечебных учреждений после неудачной попытки искусственного аборта при сроке беременности от 5 до 12 недель. У данной категории пациенток по тем же параметрам производилось гистологическое исследование маточных труб, удаленных во время операций, выполненных по ряду причин (перфорация матки во время искусственного прерывания беременности и др.). от 16 до 38 лет. Почти треть из них (33,1%) была не старше 25 лет. От 26 до 30 лет насчитывалось 28,8% женщин и 23,8% были в возрасте от 31 до 34 лет. Лишь 14,3% всех пациенток были в возрасте старше 35 лет.
Возраст больных 2 группы колебался от 16 до 42 лет. Однако больных в возрасте до 25 лет было в 1,5 раза меньше (21,9%), а в возрасте от 35 лет и старше почти вдвое (34,1%) больше, чем в 1 основной подгруппе.
Возраст больных контрольной группы колебался от 22 до 26 лет. Средний возраст составил 24,14±0,9 лет и не отличался от такового у больных 1 основной подгруппы.
Средний возраст в первой основной подгруппе составил 24,13±0,6, и был достоверно ниже (р 0,01),чем во второй основной подгруппе - 35,09±1,08 (таблица 7).
Среди женщин 1 основной подгруппы более чем у каждой пятой (23,1%) имелись указания на хронический аднексит в анамнезе давностью от 6 месяцев до 13 лет. Однако воспалительный процесс максимальной продолжительности наблюдался редко, всего у 2 больных. В связи с ненаступлением беременности на протяжении 4-5 лет все они получали терапию по поводу бесплодия. Остальные находились на диспансерном наблюдении в связи с хроническим аднекситом, но без нарушения физиологического зачатия. Средняя продолжительность воспаления придатков матки у женщин 1 основной подгруппы достигала 4,3±0,6 лет и достоверно не отличалась от таковой во 2 основной подгруппе.
Изучение цитокинового статуса сыворотки крови больных
Уровень ИНФ-у в сыворотке крови фертильных женщин (контрольная группа) составил 29,23±2,2пг/мл. У больных со степенью распространения спаечного процесса не более II степени значение ИНФ-у составило 82,26±10,75 пг/мл, у больных 2 основной подгруппы - 35,8±10,4. Граница нормы ИНФ-у в контрольной группе составила 93 пг/мл. У первого типа иммунного реагирования (68,2% больных) значение ИНФ-у составило 56,1±1,56 пг/мл, у второго (31,8%) - 138,3±2,8 пг/мл, что в 15,3 раз выше, чем в контроле (р 0,01) . При спаечном процессе III-IV степени у больных с первым типом иммунного реагирования (95,45%) среднее значение ИНФ-у составило 25,8±3,2 пг/мл, со вторым типом иммунного реагирования (4,55%) - 245,9±6,7 пг/мл.
Сравнительная оценка содержания цитокинов в сыворотке крови больных показала, что у всех женщин с трубной беременностью в сочетании со спаечным процессом различной степени содержание цитокинов превышало показатели нормы. У женщин со степенью распространенности спаечного процесса III-IV степени, концентрация ИЛ-4 была достоверно ниже, чем у больных со степенью распространенности спаечного процесса, не превышающей П. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о клинически значимом изменением цитокинового баланса у больных с трубной беременностью, что проявляется увеличением уровня как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов., но тем не менее, оценка соотношения ИЛ-4/ФНО-а четко показывает преобладание факторов с иммуносупрессорными свойствами в обеих основных подгруппах. Максимальные значения соотношения ИЛ-4/ФНО-а, свидетельствующем о сдвиге цитокинового баланса в сторону провоспалительных медиаторов наблюдались в обеих группах, но в группе женщин со спаечным процессом в брюшной полости III- IV степени данное соотношение было в 33,5 раз выше.
Прогрессирование спаечного процесса при трубной беременности сопровождается повышением числа Т-хэлперов в сыворотке крови с дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций и активацией Т клеточного звена. При спаечном процессе не превышающем II степени синтез ФНО-а находится в пределах нормы, незначительно превышая таковые значения в сыворотке крови фертильных женщин
При спаечном процессе III-IV степени наблюдается более выраженный сбой в иммунологическом ответе организма и дальнейшее беспрепятствованное развитие и рецидивирование процесса спайкообразования.
Одним из первичных этапов доказательства наличия причинно-следственных взаимоотношений каких-либо признаков, является выявление с помощью корреляционного анализа их взаимосвязи, установление степени тесноты связи и ее направленности. В свете сказанного, нами для получения конкретных математических и логических зависимостей, устанавливающих взаимосвязи между исследуемыми гормонами, проведен расчет коэффициентов парной и множественной корреляции.
Исследование степени трофических изменений в стенке маточной трубы, связанной с нарушением местного кровообращения при спаечном процессе различной степени и концентрацией противовоспалительных цитокинов и провоспалительных медиаторов в сыворотке крови выявило следующее.
