Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы.
Применение комбинированных оральных контрацептивов у женщин различных возрастных групп 9
1.1 Общее влияние КОК на состояние здоровья женщин 9
1.2 Микрофлора влагалища в норме и при патологии 11
1.3 Применение КОК у женщин в позднем репродуктивном периоде и пременопаузе: их лечебное действие и возможные осложнения 13
1.3.1 Фармакодинамика и фармакокинетика эстрогенов и прогестагенов 13
1.3.2 Состояние здоровья женщин в пременопаузе и перспективы
его коррекции 15
1.3.3 Эстрогены и ЦНС 17
1.3.4 Эстрогены и сердечно-сосудистая система 19
1.3.5 Эстрогены и женские половые органы 22 '
1.3.6 Эстрогены и молочные железы 23
Глава II. Контингент, материал и методы исследования 26
2. 1 Методы исследования 26
2.2. Клинические и биохимические исследования крови 28
2.3. Статистическая обработка материала 3 6
Глава III. Клинико-статистический анализ состояния здоровья и репродуктивной системы обследованных женщин 37
Глава IV. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования 52
4.1 Влияние приема КОК на состояние молочных желез и половых органов 52
4.2 Влияние приема КОК на сердечно-сосудистую систему 60
4.3 Влияние приема КОК на состав липидов крови и риск ишемической болезни сердца 71
Глава V. Влияние приема комбинированных оральных контрацептивов на микробиоценоз и показатели местного иммунитета влагалища 84
5.1 Влияние приема КОК на микробиоценоз влагалища 84
5.2 Характеристика состояния факторов местного иммунитета влагалища при приеме КОК 93
Глава VI. Обсуждение полученных результатов 97
Выводы 114
Практические рекомендации 114
Указатель литературы 116
- Общее влияние КОК на состояние здоровья женщин
- Клинические и биохимические исследования крови
- Влияние приема КОК на сердечно-сосудистую систему
- Характеристика состояния факторов местного иммунитета влагалища при приеме КОК
Общее влияние КОК на состояние здоровья женщин
Нормальная микрофлора влагалища обеспечивает колонизационную резистентность генитального тракта - совокупность механизмов, обеспечивающих постоянство количественного и видового состава нормальной микрофлоры [86], что препятствует заселению влагалища патогенными микроорганизмами или размножению условно патогенной микрофлоры, входящей в состав нормального микроценоза, и распространению ее за пределы своих экологических ниш. Микроэкосистема влагалища весьма динамична и разнообразна по видовому составу
Вагинальный микроценоз состоит из транзиторных и постоянно обитающих микроорганизмов. Постоянные - доминируют по численности, хотя количество видов, представляющих ее, невелико. Общая численность транзиторных микроорганизмов не превышает 3-5% от всего пула, но видовое разнообразие их велико. Состояние колонизационной резистентности влагалища связывают с резидентной микрофлорой, представленной обширной группой лактобацилл [18,25], среди которых 96% являются продуцирующими перекись штаммами.
Именно перекись-продуцирующие штаммы при взаимодействии с перок-сидазой из цервикальной слизи и галоидными соединениями подавляют размножение многих видов бактерий, в частности G. vaginalis, Candida, Mobiluncus spp. и анаэробов [3].
Строгая эстрогензависимость микрофлоры является ее отличительной чертой и объясняет динамическую изменчивость в разные периоды жизни женщины и на протяжении менструального цикла в репродуктивном возрасте. Применение эстрадиолсодержащих препаратов позволяет нормализовать микрофлору влагалища. При этом увеличивается количество характерных для нормальной микрофлоры влагалища лактобактерий, коринебактерий, происходит уменьшение обсемененности и элиминации некоторых микроорганизмов [ПД7]. В настоящее время установлено, что влагалищной микрофлоре присущи ферментативная, витаминообразующая, иммуностимулирующая функции. Вследствие этого ее следует рассматривать как индикатор нормального состояния влагалища и состояния женского организма в целом [11]. Патологические сдвиги в вагинальном микроценозе происходят при таких стрессовых воздействиях, как местное или системное лечение антибиотиками, длительное использовании контрацептивов, а также при всех состояниях, ведущих к нарушению иммунного статуса [18,54].
Наличие во влагалище здоровых женщин таких микроорганизмов как Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Micoplasma hominis, Ureaplazma urealiticum, вызывает наибольший интерес. Эти микроорганизмы обнаруживаются у здоровых девочек, взрослых девственниц, не имеющих признаков заболевания [3,185].
В целом выявляемость M.hominis и U.Urealiticum имеет прямо пропорциональную зависимость от сексуальной активности, при этом U.Urealiticum выявляется у женщин в 2-3 раза чаще, чем у мужчин. Такое широкое распространение вышеуказанных микроорганизмов среди клинически здоровых женщин разного возраста позволяет рассматривать их в качестве комменсалов, которые только при определенных условиях способны реализо-вывать свои патогенные свойства [185]. Патогенность этих микроорганизмов и анаэробов коррелирует с массивностью их диссеминации в очаге инфекции [6].
В последние годы понятие «местный иммунитет» несколько изменилось: в наши дни этим термином определяют сложный комплекс защитных приспособлений различной природы, обеспечивающий защиту покровов организма, сообщающихся с внешней средой [3]. Таким образом, местный иммунитет - это неразрывная и соподчиненная часть общего иммунитета, но в то же время это автономная в своих функциях система. Иммунологами убедительно доказано большое значение системы местного иммунитета в предупреждении различных заболеваний, контроле нормальной микрофлоры, а знание ее механизмов имеет важное значение для совершенствования диагностики, прогнозирования, профилактики и лечения заболеваний репродуктивного тракта женщин [17].
По данным В.И.Кулакова и Е.М.Вихляевой (1995), под воздействием токсических факторов ассоциированных инфекционных агентов происходят не только деструктивные изменения, но и подавляется фагоцитарная активность нейтрофилов, вызывая торпидные формы заболевания и фагоцитоз по типу незавершенной реакции. При этом важнейшим фактором хронизации процесса является включение иммунокомплексных механизмов, то есть фиксация иммуноглобулинов классов G и М и системы комплемента, в стенки мелких сосудов и гладкомышечные клетки.
У здоровых женщин в содержимом влагалища, в основном, определяются иммуноглобулины А,С,А-секреторный. При инфицировании не только повышается уровень этих антител, но и появляются иммуноглобулины класса М. Из гуморальных факторов в вагинальном секрете определяется комплемент. Обнаружены во влагалищном содержимом и факторы, обладающие выраженной противоинфекционной активностью, такие как лизоцим и лактоферрин, которые вырабатываются нейтрофилами и эпителиальными клетками [17]. Наличие в слизистой оболочке влагалища лимфоидных фолликулов, диффузно распределенных лимфоцитов, макрофагов делает возможным самостоятельные иммунные реакции на уровне данного органа. Установлено, что лимфоциты и макрофаги, находящиеся в половых органах женщины и активированные микробами или спермой, могут вырабатывать лимфо- и монокины, влияющие на подвижность как микроорганизмов, так и спермы [32]. В качестве «первой линии» защиты выступают нейтрофилы [39].
Клинические и биохимические исследования крови
Здоровье женщин пременопаузального периода [43] в значительной степени нарушено: у 60% женщин имеется та или иная экстрагенитальная патология, причём у 2/3 она носит хронический характер. Чаще всего это заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной, пищеварительной систем, при этом гинекологическая заболеваемость составляет 44-65%. Невротические состояния у женщин с дисгормональным фоном, характеризуются высоким уровнем сома-тизации (многообразие жалоб со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и желудочно-кишечной и других систем при отсутствии органической патологии). Это соматофорные расстройства, которые являются эквивалентом тревоги. Соматические заболевания вызывают существенные изменения психических процессов и личностных особенностей пациентов. Это в значительной мере зависит от возраста больных, динамики заболевания, а также от проводимого лечения. Общеизвестно, что особенности личности влияют на развитие и проявления - климактерического синдрома. У женщин в климактерическом периоде в 20-25% случаев, наряду с вегетативными и обменно-эндокринными нарушениями, проявляются нервно-психические расстройства, изменение личности больных [187].
В настоящее время мозг относят к специфическим органам-мишеням для половых стероидов наряду с маткой и молочными железами. Дефицит эстрогенов, развивающийся в период перименопаузы, может привести к разнообразным психологическим нарушениям в результате дезорганизации лимбико-ретикулярного комплекса. Наиболее типично в этом случае развитие астенических расстройств, симптоматики тревожно-депрессивного круга, которая может усиливаться на фоне возрастной перестройки в организме женщины, приобретая невротическую окраску. Но немаловажное значение имеют индивидуально-типологические характеристики нервно-психической сферы женщин, благоприятные особенности которых могут обеспечить в условиях «переходного» периода вполне адекватную психическую реакцию и быструю соматическую и психологическую реабилитацию [59].
В настоящее время широко обсуждается возможность антиатерогенного действия КОК. Большинство авторов [104] указывают на отсутствие изменений уровня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) и на повышение содержания триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) при приёме низкодозированных оральных контрацептивов здоровыми женщинами. В то же время V.T. Miller et al. [155] указывает на то, что левоноргестрел и норэтистерон даже в низких дозах отрицательно влияют на уровень липидов в крови. Имеются данные [126,143] о том, что КОК, содержащие современные гестагены, не увеличивают риск развития инфаркта миокарда.
Пристальное внимание исследователей обращено на изменение показателей системы гомеостаза на фоне приёма оральных контрацептивов. В литературе имеются сведения [75,135] об увеличении риска венозного тромбоза при приёме дезогестрелсодержащих и гестоденсодержащих КОК по сравнению с левоноргестрел - и норгестрелсодержащими КОК. По мнению других авторов [100,144,186], риск венозного тромбоза зависит не от типа прогестагена, а от дозы эстрогенов. До настоящего времени оставался спорным вопрос о возможности использования КОК у женщин с артериальной гипертензией и фибромиомой матки. В последние годы ВОЗ были пересмотрены медицинские кри 17 терии приемлемости КОК для данной патологии [47]: женщины с адекватно проведенным лечением АГ имеют меньший риск тромбоэмболических осложнений при использовании низкодозированных контрацептивов, которые также не являются причиной миомы матки и не способствуют ее росту.
М.Ш.Садыкова и соавторы [48] в своём исследовании получили данные, доказывающие, что приём низкодозированных монофазных КОК у женщин позднего репродуктивного возраста уже через 3 месяца использования привел к уменьшению размеров матки, регрессу мастопатии, что можно объяснить полным подавлением стимуляции гипофизарно-яичниковой системы. А.Л. Тихомиров и др. [56] предложили новый алгоритм комплексного, консервативного лечения больных с миомой матки в два этапа. На 1 этапе применяют препараты для уменьшения размеров узлов и купирования основных симптомов (агонисты ГнРГ, антигонадотропины и др.), а на 2 этапе стабилизация полученных результатов и профилактика рецидива роста миомы матки с помощью низкодозированных КОК.
В последние годы были опубликованы работы [77,192], посвященные изучению сосудистой резистентности маточных и яичниковых артерий. Цветовое допплеровское картирование использовалось многими авторами для оценки эффективности консервативного лечения больных миомой матки [106]. Изучение кровотока в яичниковых артериях и, особенно, в сосудах паренхимы яичника позволяет проследить за гемодинамическими изменениями в период пре-менопаузы.
Эстрогендефицитное состояние, развивающееся в период перименопау-зы, сопровождается изменением функции гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов [46,113]. В состоянии перименопаузы изменяется синтез, выделение и активность нейротрансмиттеров, пластичность и синаптические связи нейронов. Механизм нейроэндокринных изменений на уровне гипоталамической и лимбической систем заключается в снижении до-паминергического и увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением активности опиодэргическои системы. Клинические исследования доказали, что терапия эстрогенами уменьшает вазомоторные явления и нормализует психологическое состояние. Положительный эффект эстрогенов на настроение вероятно связан с его стимулирующим действием на образование се-ротонина [113]. U.Halbreich et al. (125) предположили, что гормональная терапия может предотвратить развитие депрессии, а при развившемся заболевании использоваться как дополнение к антидепрессантам [103]. F.Benazzi [72] исследовал течение депрессии у женщин до 40 лет и старше 40 лет. И пришёл к выводам, что женская депрессия до 40 лет имеет более короткую продолжительность, меньше рецедивов, меньше пациентов с нетипичными формами. Различия могут быть связаны с изменением гормонального фона после 40 лет [71,72]. Эстрогены увеличивают кровоток в полушариях мозга и мозжечке, транспорт глюкозы и ее метаболизм, повышают синтез ацетилхолина, ключевого медиатора памяти [113]. Эстрогены играют важную нейромодуляторную и нейропротективную роль, включая модуляцию синаптогенезиса, защиту против апоптозиса, выраженное противовоспалительное и антиоксидантное действие. Эти защитные механизмы лежат в основе предотвращения развития болезни Альцгеймера (БА) или сосудистой формы слабоумия и шизофрении [123,197]. Эстрогены ускоряют сроки реабилитации после инсульта [ПО]. Эстрогены улучшают рабочую память, обучение и запоминание, т.е. познавательные функции, действуя через бета-амилоид-ключевой фактор в патогенезе БА, как антогонист бета-амилоида и повышают уровень аполипопротеин-Е [128,133,177]. Однако, клинические исследования показали, что этот эффект отсутствует у женщин с уже имеющимся слабоумием [87,193].
Влияние приема КОК на сердечно-сосудистую систему
Достоверность отличий: р 0,05, р 0,01 Через 6 месяцев и через год наблюдения существенно уменьшилась толщина эндометрия, что соответствовало клинической картине ежемесячных местру-альноподобных реакций. Также неуклонно снижался в течение года и объем яичников. Действие КОК отразилось на кровотоке в сосудах матки и яичников. Сопротивление кровотоку в сосудах матки возрастало в течение всего времени лечения, и через год эти изменения стали статистически значимыми. В сосудах яичников уже через полгода отмечен существенный рост сопротивления кровотоку, которое еще более возросло через год лечения. Это косвенно может указывать на уменьшение кровоснабжения матки в целом, и эндометрия в частности, что ведет к снижению его активности. Изменения кровотока в матке на фоне приема КОК соответствуют и благоприятным изменениям в клинической картине. В подгруппе, использовавших КОК объём яичников уменьшился на 19-21% от исходных показателей. Функциональные кисты, которые имели место при исходном обследовании, через полгода во время проведения контрольного УЗИ отсутствовали, что и привело к уменьшению размеров яичников.
Следует также отметить, что через год приема КОК показатели кровотока в маточных артериях приближаются к показателям пациенток, не принимающих КОК, а достоверность исходных различий исчезает. Показатели кровотока в артериях яичника через год были уже не меньше, а существенно превышали таковые в контрольной группе, что отражает выраженное снижение интенсивности кровотока в половых органах.
В целом, снижение кровотока в матке и яичниках, связано со снижением их функциональной активности, соответствуют известным фактам снижения заболеваемости раком яичника и эндометрия у пациентов достаточно длительно принимающих КОК.
Менее заметные изменения на фоне приема КОК были отмечены и при динамическом исследовании молочных желез (табл.13). Прием КОК не препятствовал инволюционным процессам в структуре молочных желез у женщин в позднем репродуктивном периоде по данным УЗИ. Но, при этом ПИ НГА, на фоне приема КОК, оставались стабильными в течение всего периода исследования, хотя, при этом имели тенденцию к снижению. В то же время, ПИ ВГА снизились на 12-14% от исходных показателей, при этом особенно выраженные и статистически достоверные изменения произошли через год приема препарата. Подобные изменения кровоснабжения молочных желез на фоне приема КОК: с тенденцией к нарастанию, но количественно менее выраженные в сравнении с половыми органами, неравномерные в наружной и внутренней грудных артериях, отражают противоречивые сведения о влиянии КОК на развитие Табл.13.
В литературе имеются сведения как о росте частоты рака молочной железы, так и о профилактическом действии КОК в отношении доброкачественных заболеваний молочных желез.
Влияние приема КОК на сердечно-сосудистую систему. В сознании большинства специалистов патология сердечно-сосудистой системы является относительным противопоказанием к назначению КОК, так как считается, что ее течение может ухудшаться при их приеме.
К сожалению, сердечно-сосудистые заболевания достаточно широко распространены среди женщин в позднем репродуктивном периоде, но с другой стороны КОК являются эффективным, иногда единственно доступным лечебным средством, решающим проблемы женщин этого возраста.
Представленные в таблице 14 показатели вегетативного индекса Кердо, ЧСС и артериального давления, полученные в начале исследования у женщин принимающих КОК, не имели отличий с таковыми без КОК.
Также не имели достоверных отличий с контролем и показатели ЭхоКГ женщин, принимающих КОК. В то же время, у части женщин в позднем репродуктивном периоде полученные данные косвенно свидетельствовали о нарушении как систолической, так и диастолической функции миокарда (соотношение пиков Е и А митрального клапана), при этом у 20% пациенток без КОК и у 15% женщин, принимающих КОК, имели место признаки гипертрофической кардиомиопатии (утолщение МЖП). Средние величины показателей указывали на отсутствие статистически значимых показателей в зависимости от приема КОК.
Динамика основных показателей эхокардиографии в основной и контрольной группах заметно различалась. Среди женщин, не принимающих КОК, (табл.15) была отмечена статистически недостоверная тенденция к росту объемных показателей центральной гемодинамики (ударный и минутный объемы). Соответственно им менялись и зависимые расчетные показатели: сердечный индекс, периферическое сосудистое сопротивление. В то же время эти изменения происходили на фоне достоверного роста толщины стенок сердца и массы миокарда, что и явилось, видимо, основной причиной некоторого роста объемных показателей у женщин без КОК.
Обращает на себя внимание, что в течение года у женщин без КОК при росте толщины межжелудочковой перегородки имеется тенденция к уменьшению конечного диастолического объёма на 13,6% и конечного систолического объёма на 24,6% при практически неизмененном, общем периферическом сосудистом сопротивлении. Кроме того, показатели ЭхоКГ через год наблюдения приближались к таковым у женщин, принимающих КОК, перед началом лечения. Эти неблагоприятные изменения свидетельствуют о нарушении диастолической функции левого желудочка и развитии признаков рестриктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Характеристика состояния факторов местного иммунитета влагалища при приеме КОК
До настоящего время состояние молочных желез оценивалось только с помощью маммографии. На фоне гормонотерапии происходит уплотнение ткани молочной железы, поэтому интерпретация маммограм может быть затруднена, возможна деформация структур молочной железы и получение «ложно-положительных» результатов [10]. При использовании данного метода нет возможности оценить состояние подмышечных лимфоузлов и кровотока в латеральных грудных артериях и внутренних грудных артериях, которые в основном участвуют в кровоснабжении молочной железы. В настоящее время все чаще для оценки состояния молочных желез и кровотока в грудных артериях используется УЗИ с цветным доплеровским картированием [157,199].
В нашем исследовании всем женщинам проводился ультразвуковой контроль за состоянием молочных желез и допплерометрия наружных и внутренних грудных артерий. Исходно ультразвуковая картинка молочной железы соответствовала возрастному периоду, т.е. в позднем репродуктивном периоде в той или иной степени отмечалось замещение железистой ткани на жировую и по утолщение соединительнотканых структур. В течение года лечения ни в одном случае не было выявлено патологических образований со стороны тканей молочных желез (кист, узлов), процесс замены железистой ткани на жировую ткань продолжался, т.е. назначение КОК не препятствует инволюционным процессам молочных желез.
Мы не получили достоверных изменений в кровотоке через наружные грудные артерии молочных желез, показатели оставались стабильными, но с тенденцией к снижению ПИ и ИР в течение всего периода исследования. Однако сопротивление кровотоку через внутренние грудные артерии достоверно снижалось на фоне лечения КОК. Вероятно, именно с этим связано некоторое нагрубание и субъективное увеличение упругости молочных желез, что было отмечено некоторыми женщинами.
В результате многочисленных исследований, связанных с изучением влияния гормональных препаратов на риск развития рака молочной железы (РМЖ), установлено, что женщины, находящиеся в различных возрастных периодах, реагируют на приём гормональных средств по разному. R. Obwegeser и соавторы, сравнив показатели кровотока в наружной грудной артерии здоровой молочной железы и железы, пораженной раковым процессом, пришли к выводу, что ЕМ и ИР существенно ниже в пораженной железе [157]. Учитывая, что скорость кровотока находится в прямой зависимости от величины перфузион-ного давления и системного давления и обратно пропорциональна сопротивлению сосудов, можно сделать вывод, что при злокачественном поражении органа его кровенаполнение значительно возрастает. W.D.Zoma и соавторы [199] указывал на то, что эстрогены повышают кровоток в матке, молочных железах, но уровень повышения зависит от вида и дозы используемого эстрогена.
Гиперпластические процессы молочных желез при дисфункциональных маточных кровотечениях встречаются в 55,7% случаев. Используя КОК и, тем самым, регулируя менструальный цикл и подавляя гиперпродукцию эстроге Ill нов, можно уменьшить частоту гиперпластических процессов в молочных железах на 40%-60% [191]. Информация о наличии связи между риском возникновения РМЖ и приёмом КОК неоднозначна. Эта проблема является важной ещё и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространённых злокачественных заболеваний у женщин и составляет основную причину смерти [81]. В отличие от рака эндометрия и рака яичников КОК и препараты ЗГТ не оказывают столь выраженного защитного эффекта, хотя приём КОК в возрасте 45-54 лет снижает риск возникновения РМЖ до 0,9. В ряде исследований было показано, что рак молочной железы, развившийся на фоне приема гормональных препаратов, менее агрессивен, размеры опухоли меньше, ниже гистологическая стадия и частота метастазов в лимфоузлы [53,105,124]. Учитывая тот факт, что женщины, принимающие КОК, находятся под наблюдением врача, опухоли молочных желез выявляются на ранней стадии, что значительно улучшает в дальнейшем прогноз для лечения и выживаемости.
Выявленные нами изменения кровотока в молочных железах еще раз указывают на необходимость при назначении КОК, особенно женщинам в позднем репродуктивном периоде, ежегодно проходить контрольное обследование, используя все имеющиеся методы: рентгенологическая маммография (оценить плотность), УЗИ молочных желез с ЦДК (оценить структуру и уровень кровотока) и при необходимости - исследование отделяемого из сосков. Вопрос о продолжении приема препаратов решается с учетом полученных результатов. Необходимость в комплексном обследовании связана с тем, что каждый из перечисленных методов имеет свои положительные и отрицательные стороны. Учитывая более интенсивное уплотнение тканей молочных желез на фоне КОК [79,80,81],и данные, полученные нами: снижение пульсационных индексов НГА и ВГА и, как следствие, увеличение кровотока в молочных железах, можно предположить, что, возможно, именно эти факторы являются инициатором роста уже существовавшей популяции раковых клеток. По мнению ряда авто 112 ров, длительный прием КОК снижает риск развития и частоту доброкачественных новообразований молочных желез в связи с их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы [14].
Гормональная контрацепция, показатели местного иммунитета и микробиоценоз влагалища. Использование контрацепции населением характеризует общий уровень культуры населения, что является признаком цивилизованного полового поведения. Использование контрацепции показывает позитивные изменения в отношении женщины к своему, в том числе и репродуктивному, здоровью, что в свою очередь снижает уровень заболеваемости ИППП, хотя изучаемый нами метод контрацепции непосредственно не обладает свойствами защиты от ИППП.
У женщин репродуктивного возраста доминирующими бактериями во влагалище являются Laktobacillus spp. Наряду с лактобактериями выявлены анаэробные бактерии, кишечные палочки, стафилококки, энтерококки. Нами установлено, что применение гормональной контрацепции существенно не влияет на характер микробного биоценоза влагалища. Однако, само выделение условно - патогенных микроорганизмов еще не свидетельствует об их этиологической роли в возникновении болезни. Наши исследования показали, что прием пероральных контрацептивов не является фактором риска по возникновению хламидийной инфекции.
Проведенное микробиологическое обследование женщин показало, что использование гормональной контрацепции существенно не влияет на частоту распространения патогенов на слизистой влагалища. Больший процент выявления кандидозной инфекции у лиц, использующих гормональную контрацепцию, не достигал статистической достоверности и не является доказательством того, что использование гормональной контрацепции является фактором риска по возникновению генитального кандидоза даже при длительном приеме.
