Введение к работе
Во всем мире отмечается возрастающий интерес к развитию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), что связано с все большей актуальностью проблемы бесплодия (Кулаков В.И., 2005).
Оценка распространенности данного состояния в настоящее время неточна (Кулаков В.И, 2006). Считается, что от 8 до 15% супружеских пар в течение репродуктивного периода имеют данную проблему. При расчете на общую популяцию это значит, что в мире насчитывается более 100 млн. супружеских пар, для которых проблема бесплодия является причиной личных страданий и часто влечет за собой распад семьи (Радзинский В.Е., 2006).
Известно, что естественная репродуктивная способность женщин начинает снижаться после достижения 30 лет, приводя к стерильности в среднем в возрасте 41 года (Кузьмичев Л.Н., Назаренко Т.А. и др., 2004). Возникшая в 60-х годах прошлого столетия тенденция к более позднему рожденшо женщинами первого ребенка, связанная с появлением надежных методов контрацепции и возросших карьерных устремлений женщин, привела к тому, что многие семьи стали сталкиваться с бесплодием, связанным с естественным репродуктивным старением женщины (Кулаков В.И., 2006; Фролова О.Г., 2005.; Broekmans F.J., Kwee J., Hendriks D.J. et al., 2006).
Эффективность лечения бесплодия при помощи современных репродуктивных технологий достигла в лучших центрах мира 30—40% в расчете на одну попытку, что превосходит «эффективность» естественного зачатия, особенно после попыток восстановления естественной фертильности человека (Радзинский В.Е., 2006; Маркина Л.А., 2008). Частота наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), по данным всемирного регистра, составляет 20-30%, а частота досрочного прерывания беременности при этом колеблется в пределах 18-44 % (Д. А. Беглице, 2003).
Эффективность метода экстракорпорального оплодотворения и
переноса эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ) складывается из
нескольких составляющих: разработки и проведения подготовительных
мероприятий, выбора протокола индукции суперовуляции с учетом
индивидуальных особенностей пациентки, особенностей
эмбриологического этапа программы, а также готовности эндометрия к имплантации (Корнеева И. Е., 2004; Рыскова Н.Г., 2005). Одним из важных факторов, ограничивающих успех ВРТ при наличии жизнеспособных эмбрионов, являются нарушения имплантации (Strowitzkil Т., Germeyer А., Popovici R., von Wolff М, 2006; Makrigiannakis A., Minas V., Kalantaridou S.N. et al., 2006.; Sharkey A.M., Smith S.K., 2003).
Ключевым моментом имплантации и нидации эмбриона является зрелость эндометрия и его синхронизация с развитием эмбриона. На этот счет существуют разные взгляды, но основная современная концепция понимания функций эндометрия в отношении успешной имплантации эмбрионов — это концепция «имплантационного окна», периода оптимальной рецептивности эндометрия для имплантации бластоцисты. Длительность его все еще изучается, но пока считается, что «имплантационное окно» «открыто» примерно 2-3 суток. Наибольшее влияние на этот процесс оказывает прогестерон (Краснопольская К.В., Калугина А. С, Мачанските О.В.,2000.; Cavagna М., Mantese J.C., 2003)
Доказано, что решающую роль в имплантации играют не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам (Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г., 2004; Самойлова А.В., Кострова Е.В., Любовцева Л.А.; 2005, Lessey В.А., 2004.).
Считается, что экспрессия рецепторов эндометрия к прогестерону (ЭРП), равно как и экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам (ЭРЭ), дозозависима, что позволяет моделировать и ремоделировать необходимые клеточные изменения эндометрия для его подготовки к имплантации (Берестовой О.А., Веселовский В.В., 2003).
Изучение рецепторного состояния, с определением экспрессии рецепторов (ЭР) эндометрия прогестерону (П) и эстрогенам (Э), у данного контингента больных, является наиболее перспективным, для установления факторов приводящих к нарушению имтшантационной способности эндометрия в день предполагаемого «окна имплантации».
Повышение результативности существующих методов лечения бесплодия, в том числе методов ВРТ, и разработка новых методов не возможны без изучения механизмов регуляции имплантации - одного из наиболее хрупких звеньев в становлении симбиотических взаимоотношений эмбриона и материнского организма.
Полисистемный характер нарушений эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным, эндокринным и зндометриоз-ассоцировшшым факторами бесплодия, с отягощенным акушерским и гинекологическим анамнезом, с неоднократными хирургическими вмешательствами, комплексными методами лечения, поставил перед нами задачу поисков новых методов подхода к диагностике и выбору эффективного метода подготовки эндометрия к очередной программе ВРТ.
Цель работы:
совершенствование тактики подготовки эндометрия пациенток к ВРТ.
Задачи исследования:
1. Определить особенности состояния репродуктивной системы у
пациенток с неудавшимися попытками ВРТ в анамнезе.
2. Изучить частоту и структуру внутриматочных нарушений и
заболеваний у пациенток с неудавшимися попытками ВРТ.
Исследовать гистологическую картину и экспрессию рецепторов (ЭР) к эстрогенам и прогестерону в эндометрии во время предполагаемого «окна имплантации» у пациенток с неудавшимися попытками ВРТ.
Оптимизировать тактику обследования, подготовки эндометрия и реализации программ ВРТ.
Научная новизна исследования.
Оценено состояние репродуктивной системы у пациенток с бесплодием при неудавшихся попытках ВРТ. Состояние репродуктивной системы у пациенток с бесплодием при неудавшихся попытках ВРТ характеризуется снижением концентрации прогестерона (П), увеличением концентрации ФСГ. Несмотря на нарушение репродуктивной функции, наилучшие показатели овариального резерва отмечены у пациенток с эндокринными факторами бесплодия.
Показано определение роли первичного УЗИ мониторинга для выявления изменений в М-эхо структуре эндометрия.
Получены новые данные о морфологии эндометрия и рецепции к стероидным гормонам в период предполагаемого «окна имплантации» при различных факторах бесплодия. Болезни эндометрия (хронический эндометрит, гиперпластические процессы, неполноценность секреторной трансформации) и существенные изменения в экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону выявлены у всех пациенток неудавшимися попытками ЭКО в анамнезе.
Установлены иммуногистохимические особенности экспрессии рецепторов к стероидным гормонам слизистой оболочки эндометрия у пациенток с неудавшимися попытками ВРТ.
Выявлены очевидные различия ЭРЭ аир и ЭРП при различном состоянии эндометрия у пациенток с различными факторами бесплодия.
Получены новые сведения о поверхностной ультраструктуре эндометрия. Отмечены существенные дефекты в развитии пиноподий у всех пациенток с бесплодием.
На основании проведенных исследований разработан алгоритм подготовки пациенток к следующему ЭКО. Впервые определены критерии оценки состояния эндометрия. Доказана реальная значимость оптимизации мероприятий по подготовке к беременности в программах ВРТ. Практическая значимость.
На основании полученных данных предложен алгоритм клинико-морфологического исследования эндометрия в плане подготовки к лечению бесплодия методами ВРТ.
Полученные данные важны для оценки готовности эндометрия к имплантации, в том числе, в циклах ЭКО, позволяют объективизировать создание групп пациенток с учетом морфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов и соскобов эндометрия, обосновывают разработку рекомендаций и новых стандартов подготовки к ВРТ.
Исходные данные дают возможность более точно контролировать эффективность гормональной терапии и оптимизировать схемы гормональной терапии.
Полученные данные могут иметь прогностическое значение для оценки вероятности успеха вспомогательных репродуктивных технологий. Внедрение результатов исследования.
Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы отделений вспомогательных репродуктивных технологий и отделения гинекологии Центральной Клинической Больницы РАН. Материалы используются на практических занятиях и лекциях для слушателей семинаров, аспирантов и клинических ординаторов ММА им. И.М. Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту:
У большинства пациенток с неудавшимися попытками ВРТ в анамнезе с различными факторами бесплодия при комплексном обследовании выявляется внутриматочная патология с преобладанием хронического эндометрита, полипов, гиперплазии эндометрия, неполноценной секреторной трансформации эндометрия.
Иммуиогистохимическая характеристика эндометрия является важным диагностическим критерием для прогноза эффективности лечения бесплодия и выбора подготовки пациенток к программам ВРТ в зависимости от ЭР к стероидным гормонам.
Выбор лечебной тактики осуществляется дифференцированно с учетом клинико-анамнестических данных, гормонального профиля, ультразвукового, морфологического и иммуногистохимического состояния эндометрия. При снижении ЭР для подготовки эндометрия следует использовать, наряду с гормонотерапией, также эфферентные методы лечения.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на I региональном научном форуме « Мать и дитя» (Казань, 2007), XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика-платформа женского здоровья» (Москва 30 марта-3 апреля 2009).
Материалы исследования доложены и обсуждены на заседаниях межклинической конференции апробационной комиссии ФГУ "Научный
Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий" и кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ММА им. И.М. Сеченова (24 июня 2009).
По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, в том числе одна работа в журнале, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации.
