Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Система гемостаза при физиологически протекающей беременности, в родах и послеродовом периоде 9
1.2. Состояние системы гемостаза у беременных с преэклампсией 17
Глава 2. Материалы и методы исследования 27
2.1. Общая клиническая характеристика пациенток 27
2.2. Методы исследования 38
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 43
3.1. Особенности течения родов и состояния после родов пациенток с нарушениями в системе гемостаза, беременность которых была осложнена преэклампсией 43
3.2. Анализ средних значений и частоты патологических отклонений от нормальных параметров показателей системы гемостаза после родов у женщин с преэклампсией и в группе сравнения 55
3.3. Влияние терапии низкомолекулярными гепаринами на течение послеродового периода и показатели системы гемостаза у женщин с преэклампсией 73
Обсуждение полученных результатов 82
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список основной использованной литературы 108
- Система гемостаза при физиологически протекающей беременности, в родах и послеродовом периоде
- Состояние системы гемостаза у беременных с преэклампсией
- Анализ средних значений и частоты патологических отклонений от нормальных параметров показателей системы гемостаза после родов у женщин с преэклампсией и в группе сравнения
- Влияние терапии низкомолекулярными гепаринами на течение послеродового периода и показатели системы гемостаза у женщин с преэклампсией
Система гемостаза при физиологически протекающей беременности, в родах и послеродовом периоде
Определить частоту нарушений параметров гемостаза у беременных и родильниц с преэклампсией и изучить динамику средних значений показателей гемостаза в послеродовом периоде у женщин с физиологической беременностью и беременностью, осложненной преэклампсией, определить частоту и динамику отклонений от нормальных значений показателей системы гемостаза в послеродовом периоде.
Выявить влияние клинических проявлений преэклампсии на параметры гемостаза в послеродовом периоде.
Определить факторы риска развития нарушений в системе гемостаза после родов на основании клинического анамнеза, частоты и структуры осложнений беременности.
Обосновать лечебные мероприятия в послеродовом периоде у женщин с нарушениями системы гемостаза.
Впервые установлена частота нарушений в системе гемостаза после родов у женщин, беременность которых осложнилась преэклампсией. Обнаружено, что у женщин с преэклампсией накануне родов патология гемостаза имеет место в 58,7% случаев, в первые сутки послеродового периода - в 50%, на 7 - в 17,6% случаев. Впервые определен характер изменений гемостаза у данной категории женщин. Для рожениц с преэклампсией в послеродовом периоде характерным является наличие лабораторных признаков синдрома ДВС в течение недели после родов и гиперкоагуляционныи синдром для родильниц с умеренной преэклампсией - 3 месяца, для тяжелой - 6 месяцев. Впервые изучена взаимосвязь между нарушениями гемостаза и клиническими проявлениями преэклампсии после родов. Доказано, что гиперкоагуляционныи синдром после родов ассоциирован с изменением показателей центральной и периферической гемодинамики, а также с длительной протеинурией. Впервые обозначены факторы риска длительных нарушений показателей системы гемостаза после родов у женщин с преэклампсией. К ним отнесены - нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу, рецидивирующая герпесвирусная инфекция, ожирение. Практическая значимость: Выявлено, что у 10,3% женщин, перенесших преэклампсию, гиперкоагуляционныи синдром сохраняется до 6 месяцев после родов. Для данной категории женщин характерен замедленный темп регрессирования симптомов преэклампсии в послеродовом периоде. Их следует относить к группе риска по развитию тромботических осложнений. Установлено, что риск нарушений в системе гемостаза после родов у женщин с преэклампсией определяется присутствием ряда анамнестических и клинических предрасполагающих факторов. В частности, нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу, хроническим пиелонефритом, ожирением, самопроизвольными выкидышами, хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией, беременностью, осложненной угрозой выкидыша, хронической фетоплацентарной недостаточностью и задержкой роста плода. Подтверждена целесообразность назначения низкомолекулярных гепаринов при гиперкоагуляционном синдроме после родов; они способны ускорить нормализацию показателей системы гемостаза и уменьшить риск тромботических осложнений и, соответственно, сократить пребывание в стационаре в 1,4 раза. Положения, выносимые на защиту: 1. Накануне родов 58,7% беременных с преэклампсией имеют нарушения в системе гемостаза, проявляющиеся гиперкоагуляцией на фоне хронического ДВС - синдрома. У женщин с умеренной преэклампсией этот показатель составляет 54,5%, при тяжелой преэклампсии - 68,4%. В послеродовом периоде гемостазиологические сдвиги в виде гиперкоагуляции определяются в течение 3 месяцев после умеренной преэклампсии и до 6 месяцев - при тяжелой. Патология гемостаза у беременных с преэклампсией сопровождается высокой частотой акушерских кровотечений (8%) и послеродовых инфекционно-воспалительных осложнений (14,9%), а также худшими гемодинамическими показателями в послеродовом периоде и стойкой протеинурией. 2. Выявлены факторы риска нарушений гемостаза в послеродовом периоде. Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу увеличивает риск этих нарушений в 40 раз, хронический пиелонефрит — в 21, ожирение - в 5, самопроизвольные выкидыши - в 5,4, беременность, осложненная фетоплацентарной недостаточностью и задержкой развития плода в 24 и 18,5 раз, соответственно. Факторами риска, длительных нарушений показателей системы гемостаза после родов, являются рецидивирующая герпесвирусная инфекция, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу, ожирение. 3. Терапия низкомолекулярными гепаринами, начатая с 1 суток после родов у родильниц с нарушениями в системе гемостаза, беременность которых была осложнена преэклампсией, позволяет сократить сроки нормализации параметров гемостаза до 30 суток после родов, ускорить инволюцию клинических проявлений преэклампсии и достоверно уменьшить длительность послеродового пребывания в стационаре с 6,4±0,5 до 5,8±0,5 койко-дня для умеренной и с 7,9±0,4 до 7,4±0,3 для тяжелой преэклампсии.
Состояние системы гемостаза у беременных с преэклампсией
Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки - это инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями (Сидельникова В.М., Шмаков Р.Г., 2004; Anim-Nyame N., Sooranna S.R., Johnson M.R. et al., 2001; Adamova Z., Ozkan S., Khalil R.A., 2009; Apostolakis S., Shantsila E., Lip G.Y., 2009).
С началом родовой деятельности происходит дальнейшее повышение свертываемости крови: увеличивается содержание основного субстрата свертывания крови - фибриногена, содержание в крови РКМФ и ПДФ и толерантность плазмы к гепарину (Сидельникова В.М., Шмаков Р.Г., 2004; Wagaarachchi Р.Т., Graham W.J., Penney G.C. et al., 2001). Повышение протромбинового индекса (ПТИ) и укорочение значений активированного времени рекальцификации (АВР) и АЧТВ в III триместре и родах указывают на активацию внешнего и внутреннего путей свертывания крови.
Анализ данных тромбоэластографии в родах показал хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию, укорочение показателя «r+k» и увеличение индекса тромбодинамического потенциала (ТЭП) (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004).
Для второго периода физиологических родов также характерна хронометрическая и структурная гиперкоагуляция. Периоды родов не оказывают существенного влияния на основные показатели прокоагулянтного звена гемостаза. Процессы внутрисосудистого свертывания крови в родах интенсифицируются незначительно (МакацарияА.Д., Бицадзе В.О., 2001).
В литературе нет единого мнения относительно состояния фибринолитической системы гемостаза в родах. В то же время, имеются данные о снижении в родах антикоагулянтного потенциала крови (Сидельникова В.М., Шмаков Р.Г., 2004). При физиологическом течении родов ранний послеродовый период (через 15-20 минут после отделения плаценты и выделения последа при среднем объеме кровопотери до 250 мл) характеризуется дальнейшей активацией системы свертывания крови. При этом имеет место значительное уменьшение АЧТВ со снижением уровня фибриногена, что обусловлено его утилизацией в гемостазе (Чернуха Е.А., 2006).
В родах и первые сутки послеродового периода гиперфибриногенемия сохраняется, затем происходит постепенное снижение уровня фибриногена -основного субстрата свертывания крови. Высокий его уровень необходим для обеспечения адекватного гемостаза после отделения плаценты (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004).
Увеличение содержания фибриногена и факторов свертывания крови в поздние сроки беременности обусловливает быструю реакцию этих компонентов системы гемостаза в процессе родов. Повышенная фибринолитическая активность в родах возвращается к исходному уровню в течение 15-60 минут после отделения плаценты и выделения последа. Сразу после родов повышаются маркеры агрегации тромбоцитов. Уровни фактора XII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена при этом снижаются, а продуктов расщепления фибрина и других продуктов формирования фибрина нарастают (Hayashi М., Inoue Т., Hoshimoto К et al., 2002).
В родах и в первые сутки послеродового периода процессы внутрисосудистого свертывания более выражены, что подтверждается повышением концентрации циркулирующих ПДФ, РКМФ, ТАТ. Снижение активности AT III свидетельствует об активации реакции тромбин-фибриноген в конце беременности и в родах. К исходу 3-х суток пуэрперального периода процессы внутрисосудистой коагуляции уменьшаются, что проявляется снижением уровней ПДФ и РКМФ и повышением активности AT III (Воробьев П.А., 2004; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Berg С, Freimann I., Tempelhoff G., 1997). Наряду с этими изменениями снижается активность активаторов фибринолиза, на что указывает снижение скорости лизиса эуглобулинового сгустка и высокое содержание ингибитора активатора плазминогена (PAI). В родах продолжается подавление фибринолиза. В послеродовом периоде процессы ускоряются. Обнаруженные данные согласуются с результатами наблюдений о супрессорном влиянии на фибринолиз плацентарной ткани, а именно с повышением содержания плацентарного PAI-2 и концентрации плазминогена по мере прогрессирования беременности. В послеродовом периоде активность ингибиторов уменьшается (Catarino С, Rebelo I., Belo L., 2008).
В послеродовом периоде к исходу 5-х суток эти показатели нормализуются, и прослеживается тенденция к изокоагуляции (Сидельникова В.М., Шмаков Р.Г., 2004;), большинство параметров гемостаза становятся идентичным таковым у небеременных женщин.
Полная нормализация показателей системы гемостаза наступает только через 3-4 недели послеродового периода (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Чернуха Е.А., 2006; Li М., Huang S.J., 2009).
Анализ средних значений и частоты патологических отклонений от нормальных параметров показателей системы гемостаза после родов у женщин с преэклампсией и в группе сравнения
Критериями включения пациенток в основную группу, подвергшихся статистическому анализу показателей системы гемостаза явились:1. Клинически установленный диагноз преэклампсии; 2. Наличие письменного информированного согласия на исследование и последующее амбулаторное наблюдение;
Для объективной оценки изменений системы гемостаза в послеродовом периоде, мы постарались исключить факторы, которые могли бы оказать вляние на параметры системы гемостаза. Так, в основной группе у 6 пациенток при беременности и в родах наблюдалась патологическая кровопотеря, что потребовало применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на параметры коагуляции и фибринолиза, в том числе свежезамороженной плазмы, поэтому эти пациентки были исключены из статистического анализа.
Послеродовые воспалительные осложнения развились у 11 родильниц основной группы. С целью исключения влияния инфекционного процесса, сопровождающегося гипертермией, на результаты исследований, пациентки с послеродовыми воспалительными осложнениями были исключены из статистического анализа системы гемостаза в послеродовом периоде.
Терапия низкомолекулярными гепаринами (надропарин кальция 0,3 мл один раз в сутки подкожно) проводилась при наличии гиперкоагуляции по данным гемостазиограммы, полученной накануне родов, у 18 женщин I группы и 10 женщин II группы, давших добровольное информированное согласие на применение надропарина кальция. Поэтому эти пациентки также были исключены.
Таким образом, критериями исключения явились: 1. Патологическая кровопотеря; 2. Послеродовые воспалительные заболевания; 3. Применение в послеродовом периоде низкомолекулярных гепаринов; 4. Соматические заболевания в стадии суб- и декомпенсации. С учетом вышеуказанных факторов статистический анализ параметров гемостаза проводился у 59 из 88 пациенток с умеренно выраженной преклампсией и у 22 из 38 пациенток с тяжелой преэклампсией. Количество пациенток в группах, включенных в статистический анализ результатов системы гемостаза в послеродовом периоде представлено в таблице 3.6. 57 Статистически значимое укорочение АЧТВ было выявлено у родильниц с тяжелой преэклампсиеи в сопоставлении с группой сравнения на 1 сутки и 3 сутки после родов (р 0,05). Обращает на себя внимание, патологическое укорочение АЧТВ до 23,5±0,5 с на 3 сутки после родов у пациенток с тяжелой преэклампсиеи Достоверно значимое повышение среднего значения АЧТВ до 25,6±0,5 (р 0,05) у этих пациенток происходило к 30 суткам после родов. При умеренной преэклампсии статистически значимых изменений показателя АЧТВ не наблюдалось. С целью выявления патологии во внешнем пути свертывания оценивали протромбиновое время (ПТВ). Средние показатели ПТВ не выходили за пределы нормальных значений. Наблюдали достоверное (р 0,05) в сопоставлении с группой сравнения укорочение ПТВ исходно и на 7 сутки после родов у пациенток с преэклампсиеи. При анализе результатов исследования прокоагулянтных параметров было выявлено, что исходно у беременных с тяжелой преэклампсиеи средние значения фибриногена (4,7±0,3 г/л) достоверно превышали показатели группы сравнения (4,05±0,2 г/л) (р 0,05) (табл. 3.8). На 1 сутки после родов во всех группах происходило уменьшение уровня фибриногена, очевидно вследствие потребления в родах, однако статистически значимое падение фибрионогена с последующим увеличением на 3 сутки наблюдалось только у женщин с тяжелой преэклампсиеи. Достоверное снижение фибриногена до 3,5±0,4 г/л (р 0,05) в сопоставлении с исходными значениями у женщин этой группы происходило к 30 суткам после родов. Статистически значимых изменений средних значений фибриногена у пациенток с умеренно выраженной преэклампсиеи исходно и в послеродовом периоде, а также в сопоставлении с результатами группы сравнения не было выявлено. Средние показатели РФМК у обследуемых беременных накануне родов не выходили за пределы нормальных лабораторных значений, определенных для третьего триместра. Вместе с тем, у женщин с тяжелой преэклампсиеи уровень РФМК (12,76±0,35) достоверно превышал показатели группы сравнения (4,05±0,2) (р 0,05). В послеродовом периоде уровень РФМК снижался во всех группах. Достоверное снижение на 7 сутки после родов наблюдали у родильниц в группе сравнения до 6,21 ±0,5 мг/100 мл (р 0,05). У родильниц с преэклампсией достоверное снижение РФМК происходило к 30 суткам после родов до 4,42±1,05 мг/100 мл и 4,4±0,4 мг/100 мл (р 0,05). Значения, характерные для здоровых небеременных женщин, после перенесенной преэклампсии наблюдали только через 3 месяца после родов. Средние значения Д-Димера не имели статистически значимых отличий между группами исходно и при наблюдении в динамике в послеродовом периоде. Средние значения фактора Виллебранда, являющегося маркером эндотелиальной активации системы гемостаза, у беременных с преэклампсией превышали показатели, принятые за норму (50-150 %). Достоверно значимое отличие от здоровых родильниц было выявлено на 3 сутки и 7 сутки после родов (р 0,05). К 30 суткам после родов средние значения фактора Виллебранда у женщин с преэклампсией не отличались от значений женщин группы сравнения. Среднее количество тромбоцитов в группах не выходило за пределы значений, принятых за норму (170-45Ох 109/л) (табл. 3.9). Вместе с тем, у беременных с преэклампсией наблюдалась тенденция снижения количества тромбоцитов (233±3,2х109/л и 215±2,6 109/л) относительно группы сравнения (242±3,7х109/л). В послеродовом периоде наблюдалась тенденция к увеличению количества тромбоцитов у всех родильниц.
Влияние терапии низкомолекулярными гепаринами на течение послеродового периода и показатели системы гемостаза у женщин с преэклампсией
Преэклампсия остается важной проблемой современного акушерства (Башмакова Н.В., Крысова Л.А., Ерофеев Е.Н., 2006; Сидорова И.С., Чехонин В.П., Турина О.И., 2008; Шалина Р.И., Куртенок Н.В., Лебедев Е.В., 2009), что связано не только с частотой данного осложнения беременности, но и с теми осложнениями для матери и ребенка, которые наблюдаются при данной патологии (Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., 1997; Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О., 2006; Качалина Т.С., Лебедева Н.В., Ильина Л.Н., 2010). По данным разных авторов, частота развития гестоза у беременных в нашей стране колеблется от 7 до 21% (Ветров В.В., 2000; Мальцева Л.И., Замалеева Р.С, Никогосян Д.М., Черепанова Н.А., 2005; Вихляеева Е.М., 2009).
В патогенезе гестоза, наряду с вазоспазмом, нарушением реологических и коагуляционных свойств крови в развитии сниженной перфузии органов, развивается хроническая форма синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. Одной из причин развития ДВС-синдрома является дефицит антикоагулянтов — эндогенного гепарина и антитромбина III, снижение концентрации которых соответствует степени тяжести гестоза. Основой хронического течения ДВС-синдрома при гестозах является внутрисосудистое свертывание крови с нарушением микроциркуляции в органах (Комендант Р.Ч., Палади Г.А., Годорожа С.А., 1998; Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998; Асаг К. et al., 2007; Catarino С. et al., 2008). Нарушения в системе гемостаза могут быть причиной гестоза (Ахмедова Е.М., 2003; Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В. и др. 2007; Davies J.R., Fernando R., Hallworth S.P., 2007). Как и в какие сроки восстанавливается система гемостаза после родов у женщин, беременность которых не осложнена гестозом, достаточно хорошо известна (Wagaarachchi Р.Т. et al., 2001; Erez О., et al., 2009), а при гестозе — мало изучена. С целью изучения состояния гемостаза после родов у женщин с преэклампсией, обследовали 157 женщин. В основную группу вошли 126 женщин с преэклампсией на сроках беременности 28-40 недель. В зависимости от степени клинических проявлений они были распределены в I и II группы. Умеренно выраженная преэкламсия была диагностирована у 88 женщин (I группа), тяжелая - у 38 пациенток (II группа). В группу сравнения вошла 31 пациентка с неосложненной гестозом беременностью.
Обследование пациенток было проведено во время беременности непосредственно перед родоразрешением и в послеродовом периоде на 1,3,7 сутки, далее через 1,3,6 месяцев после родов.
Накануне родов по данным развернутой гемостазиограммы 74 (58,7%) беременные с преэклампсией имели нарушения в системе гемостаза, из них 48 (54,5%) женщин с умеренно выраженной преэклампсией и 26 (68,4%) - с тяжелой. Нарушения в системе гемостаза включали гиперфибриногенемию, повышение количества РФМК, снижение атитромбина III, протеина С, что сопровождалось укорочением АЧТВ. Это состояние было оценено как хронический ДВС- синдром. У 2 беременных с тяжелой преэклампсией был выявлен высокий уровень Д-димера (нормальные значения 63,8-246,4 мг/л), что характеризовало переход ДВС-синдрома в подострую форму. Следует отметить, что Д-димер у этих женщин уже с 1 суток и в последующие дни послеродового периода не превышал нормальных значений.
Патологические изменения параметров гемостаза по данным гемостазиограммы, полученной накануне родов, отсутствовали у 52 (41,3%) беременных с преэклампсией, из них у 40 (45,5%) с умеренной преэклампсией и у 12 (31,6%о) - с тяжелой. В результате исследований было выявлено, что в послеродовом периоде у этих пациенток нарушения в системе гемостаза вновь не возникают. У них, также как у здоровых родильниц, происходят изменения параметров, характеризующие переход системы гемостаза в состояние, характерное для небеременных женщин. Из 6 женщин с нарушениями гемостаза, у которых при беременности и в родах наблюдалась патологическая кровопотеря более 1 литра, 3 роженицы были с умеренно выраженной преэклампсией, 3-е тяжелой. В процентном соотношении из 74 беременных с нарушениями гемостаза накануне родов, кровотечение наблюдалось у 8,1%. В среднем объем кровопотери составил 1200±104 мл мл. Причинами кровотечения явились: преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты у 4 женщин, гипотония матки у 2. При этом все беременные были родоразрешены путем кесарева сечения. Показаниями к операции послужили: преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и тяжелая преэклампсия. Характерными особенностями гемостазиограммы, которые наблюдались у всех 100% пациенток, явились укорочение протромбинового времени (в среднем оно составило 12,4±0,4с при нормальных значениях 14-18 с) и снижение уровня протеина С (0,58±0,06 но при нормальных значениях 0,7-1,4 но). Указанные изменения параметров гемостаза начинали определяться у беременных с преэклампсией за 1-4 дня до кровотечения (в среднем 2,2±0,87дня). Для остановки кровотечения применялись лекарственные препараты, оказывающие влияние на систему гемостаза, в том числе свежезамороженная плазма, транексамовая кислота и т.д., поэтому эти пациентки были исключены из исследования системы гемостаза в послеродовом периоде. Благодаря контролю и адекватной коррекции гемостаза при кровотечении, в послеродовом периоде у этих женщин нарушений гемостаза не было выявлено.
В группе сравнения послеродовых осложнений не наблюдали. В основной группе был осложнен послеоперационный период у 11 (8,7%о) родильниц. При умеренно выраженной преэклампсии послеоперационные осложнения имели 8 (13,6%) родильниц, и при тяжелой преэклампсии - 3 (7,9%). Т.е. из 74 женщин с нарушениями гемостаза послеродовые воспалительные осложнения развились у 14,9%. Структура воспалительных заболеваний в послеродовом периоде выглядела следующим образом. У пациенток с преэклампсией эндометрит развился у 1, субинволюция матки — у 3, лохиометра — у 1 и раневая инфекция — у 3. У пациенток с тяжелой преэклампсией лохиометра наблюдалась в 2 случаях, субинволюция — в 1 случае. С целью исключения влияния инфекционного процесса, сопровождающегося гипертермией, на результаты исследований, пациентки с послеродовыми воспалительными осложнениями были исключены из статистического анализа системы гемостаза в послеродовом периоде.
В послеродовом периоде наблюдали инволюцию клинических проявлений гестоза: артериальной гипертензии и протеинурии. Эти изменения не зависели от наличия нарушений в системе гемостаза, а определялись их выраженностью при беременности.
Основными клиническими проявлениями преэклампсии являлись артериальная гипертензия и протеинурия более 300 мг белка в моче. Для умеренно выраженной преэклампсии систолическое артериальное давление определялось на уровне 140-159 мм рт. ст., для тяжелой - более 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление составляло 90-110 мм рт. ст. и более ПО мм рт. ст. соответственно. Накануне родов у всех пациенток определялось артериальное давление в указанных выше пределах. После родоразрешения доля женщин с артериальной гипертензией уменьшалась.
