Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 8
1.1 Гестагены в акушерско-гинекологической практике 8
1.2. Применение гестагенов с лечебной и контрацептивной целью 10
1.3. Влияние гестагенов на гемостаз и уровень гомоцистеина 19
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 30
2.1. Характеристика клинического материала 30
2.2. Приемы и методы исследования 33
2.3. Молекулярно-генетическое тестирование 34
2.4. Методы оценки тромбоцитарного гемостаза 35
2.5. Методы оценки коагуляционного гемостаза 37
2.6. Методы статистического анализа 38
ГЛАВА 3. Собственные исследования 39
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у беременных женщин, получающих 20мг/сут дидрогестерона в первом и во втором триместрах 39
3.2. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин больных эндометриозом тела матки, получающих дидрогестерон 52
3.3. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих 0,075 мг дезогестрела 62
3.4. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела 73
3.5. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста 84
Заключение 99
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список сокращений 116
Список литературы
- Применение гестагенов с лечебной и контрацептивной целью
- Молекулярно-генетическое тестирование
- Методы статистического анализа
- Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин больных эндометриозом тела матки, получающих дидрогестерон
Введение к работе
Актуальность исследования. Безопасное материнство и охрана репродуктивного здоровья населения являются приоритетным направлением современной медицины во всем мире [Серов В.Н., 2010; Кузнецова И.В., 2012; Унанян А.Л., 2012]. Современные гормональные препараты – результат длительных исследований, которые привели к созданию препаратов с лечебными эффектами [Прилепская В.Н., 2012]. Синтетические гестагены достаточно широко используются в акушерско-гинекологической практике с контрацептивной целью, а так же доказана эффективность в лечении угрозы прерывания беременности [Винокурова Е.А., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2010], генитального эндометриоза [Леваков С.А., 2012], гиперплазии эндометрия, дисфункциональные маточные кровотечения, аменорея, недостаточность лютеиновой фазы, предменструального синдрома [Айламазян Э.К., 2006; Макацария А.Д., 2009; Тарасова А.М., 2012]. В многочисленных литературных источниках указывается на дозозависимое влияние эстрогенного компонента КОК, которое сопровождается усилением коагуляционного потенциала крови, прогрессивным угнетением активности противосвертывающей системы крови и системы фибринолиза [Папаян Л.П., 2009; Кузнецова И.В., 2010; Макацария А.Д., 2011]. Снижение дозы эстрогенов и повышение селективности гестагенов привело к уменьшению влияния гормональной контрацепции на гемостаз, но полностью избежать тромбоэмболических осложнений не удалось [Прилепская В.Н., 2012; Ahmed А.Н., 2011]. До недавнего времени, существовало общее мнение, что прогестагены все одинаковы и не играют большой роли в гормонотерапии, однако сегодня такая оценка прогестагенов представляется значительным упрощением и далека от истины. Влияние прогестагенов не ограничивается репродуктивными органами, они способны вмешиваться в процессы метаболизма и стать причиной нежелательных побочных эффектов [Кузнецова И.В., 2010]
Роль гестагенного компонента комбинированных оральных контрацептивов в развитии тромботических осложнений активно обсуждается в последние время. Вопрос о том, влияют ли гестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным.
В последние годы по немногочисленным источникам литературы, появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе развития тромботических осложнений при различных заболеваний, в том числе и в акушерской практике [Радзинский В.Е, 2014]. На фоне приема КОК оценка уровня гомоцистеина мало изучена, а на фоне приема чистых гестагенов отсутствует и требует изучения.
Степень разработанности темы. Сведения об изменениях в системе гемостаза на фоне приема синтетических прогестинов достаточно не изучены и противоречивы, что определило необходимость продолжить исследования влияния прогестагенов на гемостаз. Результаты таких исследований важны для практики, так как это может снизить риск тромботических осложнений.
Цель исследования – оценить степень гемостазиологических сдвигов в крови у беременных и небеременных женщин, получающих дидрогестерон с целью лечебной целью, а также синтетические прогестины III и IV поколения для контрацепции.
Задачи исследования:
1. Изучить изменения в системе гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин в I и II триместрах беременности, получающих 20 мг/сут дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности.
2. Изучить изменения в системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, больных эндометриозом матки, получающих 20 мг/сут дидрогестерона в циклическом режиме.
3.Изучить изменения в системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих чисто гестагенный контрацептив, содержащий 0,075 мг дезогестрела.
4. Изучить изменения в системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 0,15 мг дезогестрела в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола.
5.Изучить изменения в системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола.
Научная новизна. Показано, что прием дидрогестерона у женщин в первом и втором триместрах беременности для лечения угрожающего выкидыша усиливает характерную даже для ранних сроков беременности активацию свертывания крови.
Установлено, что у женщин, больных эндометриозом тела матки, получающих дидрогестерон в циклическом режиме, гемостатический потенциал прогрессивно повышается с увеличением длительности приема гестагена.
Показано, что прогестагены, также как и эстрогенный компонент, входящий в состав оральных гормональных контрацептивов, влияют на систему гемостаза, а более значимыми маркерами этого являются фактор Р3 (тромбоцитарный тромбопластин, который является матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, обеспечивая образование коагулоактивных комплексов) и фактор Р4 (антигепариновый фактор высвобождению которого из тромбоцитов способствует тромбин). Ускорение внутрисосудистого свертывания крови наблюдается – уже после 1-го цикла применения комбинированных оральных контрацептивов, и после трех циклов приема чисто гестагенного контрацептива (0,075 мг дезогестрела).
Показано, что синтетические прогестины (у беременных и небеременных женщин) не вызывают гипергомоцистеинемию. Дидрогестерон (20 мг/сут), применяемый в непрерывном режиме на протяжении 20 недель не изменяет уровень гомоцистеина в крови, а дезогестрел (0,075 мг/сут) при длительном (более 6-12 месяцев) приеме снижает уровень гомоцистеина. Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, повышают уровень гомоцистеина в крови с первого цикла приема.
Установлено, что на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов с гестагеном III поколения (дезогестрел) степень гипергомоцистеинемии и интенсивности изменений тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза более выражена, чем на фоне приема комбинации этинилэстрадиола и гестагена IV поколения (диеногеста).
Практическая значимость. При выполнении работы получены данные, свидетельствующие об инициирующей роли тромбоцитарного звена гемостаза в активации гемокоагуляционных сдвигов на фоне приема синтетических прогестинов у беременных и небеременных женщин, что диктует необходимость динамического контроля над его состоянием с целью профилактики дальнейших гемостатических сдвигов.
Обоснована необходимость контроля уровня гомоцистеина в крови у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы до и на фоне их приема с целью профилактики ятрогенной гипергомоцистеинемии.
В процессе исследования в соавторстве с наставником и коллегами написаны главы «Гемостаз и липидпероксидация при физиологической и осложненной гестозом беременности», «Антиоксиданты и антиагреганты в коррекции нарушений гемостаза», а также «Послеоперационные тромботические осложнения и их профилактика» в монографии «Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях» (Тюмень, ООО Печатник, 2012).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Современные синтетические прогестины (дидрогестерон, дезогестрел, диеногест) при их пероральном применении отдельно или в комбинации с эстрогенами (30 мкг этинилэстрадиола) с контрацептивной или лечебной целью у беременных или небеременных женщин вызывают напряжение в системе гемостаза, проявляющееся повышением в крови уровня маркеров тромбофилии – ростом тромбоцитарных факторов Р3 и Р4 и растворимых фибрин-мономерных комплексов.
2. Уровень гомоцистеина не изменяется у женщин, получающих дидрогестерон; снижается при длительном применении гестагена III поколения – дезогестрела и повышается при приеме гестагенов (дезогестрела и диеногеста) в комбинации с этинилэстрадиолом.
3. Наиболее информативным показателем ранних гемостатических сдвигов и напряжение в системе гемостаза на фоне приема синтетических прогестинов у беременных и небеременных женщин является фактор Р3, Р4 и РФМК, своевременная коррекция которых позволит ограничить дальнейшие гемокоагуляционные сдвиги.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу Многопрофильной клиники ГОУ ВПО «ТюмГМА» Минздрава России; женской консультации ММАУ «Городская поликлиника №6» (г. Тюмень), МБУЗ «Центральная городская больница» (г. Радужный, ХМАО-Югра), ГБУЗ ЯНАО «Тарко-Салинская ЦРБ»; в вариативную часть учебного процесса кафедры акушерства и гинекологии для студентов 4, 5 и 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов.
Апробация. Основные положения диссертации доложены на IV и XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 2010, 2011); на 14 итоговой конференции научно-медицинского общества молодых ученных и специалистов «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2012); на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); на VII терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 журнальных статьи (из них 4 в рецензирумых изданиях), 7 тезисов и 2 раздела в монографии «Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях» (Тюмень, ООО Печатник, 2012).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах, содержит 49 таблиц и 21 рисунков, включает главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, а также список литературы (111 отечественных и 85 иностранных источников).
Применение гестагенов с лечебной и контрацептивной целью
Развитию гормональной контрацепции способствовали не только научные достижения в области эндокринологии и фармакологии, появление технологий для производства синтетических стероидов, но и изменение взглядов на охрану репродуктивного здоровья, профилактику абортов и регуляцию фертильности. Основная задача - достижение надежного контрацептивного эффекта -первоначально была решена за счет высоко дозированных препаратов. Их применение показало, что синтетические стероиды обладают дозозависимым тромбофилическим и атерогенным действием и повышает риски тромботических осложнений [95,106]. Следующий этап в развитии гормональной контрацепции привел к снижению дозы эстрогенов и синтезу прогестагенов, имеющих высокую аффинность к прогестероновым рецепторам, низкую андрогенность, а также антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства. Это, в свою очередь, не только повысило безопасность препаратов, но и расширило их клинико-фармакологические эффекты и возможности использования в лечебных целях. Сочетание контрацептивных и неконтрацептивных свойств эстроген-гестагенных и гестагенных препаратов стало основным принципом их рационального применения у женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями [91].
В НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН исследования эффективности и механизма действия, гормональных контрацептивов началось с середины 70-х годов прошлого столетия. Выполнен комплекс исследований по изучению контрацептивных и неконтрацептивных свойств половых стероидов гормонов и их аналогов у разных категорий женщин - в старших возрастных группах [3, 95], больных с миомой матки [92,143], сахарным диабетом [60], при ожирении [3,54], синдроме поликистозных яичников [31,32,84,85,86] и предменструальном синдроме [93,94]. Лечебные аспекты применения оральных контрацептивов позволили радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья и качества жизни женщины [104]. Так, гормональная контрацепция у женщин репродуктивного периода жизни обеспечивает гармоничную половую жизнь и гибкое планирование желательной беременности, а заместительная гормональная терапия у женщин во время менопаузы устраняет (сглаживает) симптоматику климактерия повышая общий жизненный прогноз [6,34].
В настоящее время на рынке представлено множество КОК, которые содержат в своем составе различные «старые» и «новые» прогестины и с учетом прогестагенного компонента подразделяют на производные прогестерона (ципротерон ацетат и хлармадинон ацетат), производные тестостерона (норгестрел, левоноргестрел) и производные спиронолактона (дроспиринон) [65]. Используются несколько классификаций гестагенов, наиболее простой, из которых является классификация по поколениям [58]:
К первым трем относятся препараты, большая часть которых была получена из тестостерона, а, следовательно, обладает остаточной андрогенной активностью. С целью избирательного воздействия на прогестиновые рецепторы были синтезированы так называемые «новые» гестагены, которые практически не связываются с другими видами рецепторов [12,182]. Толчком к поиску новых прогестинов послужило предположение, что неблагоприятные сердечнососудистые эффекты КОК (в особенности риск тромбозов) обусловлены гестагенными компонентами, хотя в дальнейшем стало ясно, что ведущую роль в развитии этих осложнений играла высокая доза эстрогенного компонента гормонального препарата [12].
Среди благоприятных неконтрацептивных эффектов КОК, используемых в лечебных целях, на одном из первых мест стоит их способность регулировать менструальный цикл. Оптимальный эффект с позиций регуляции менструального цикла и его контроля демонстрируют гестагены обладающие высокой активностью в отношении эндометрия. К таким гестагенам относят производные нортестостеронового ряда, в частности левоноргестрел, входящий в состав КОК II поколения и для внутриматочного пременения (ВМС «Мирена»), являясь эффективным средством предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного и позднего репродуктивного возраста. Фертильность после извлечения ВМС восстанавливается, как правило, в течение двух лет [69]. Также она является одним из методов консервативного лечения идиопатической и ассоциированной с различной патологией (миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия, изменения свертывающей системы крови) гиперполименореи [32,39,92,142,177,190], благодаря специфическому влиянию на эндометрий и отсутствия рецидивов [61,65,68]. В основе лечебного эффекта лежит антипролиферативное действие левоноргестрела, обусловленное снижением продукции в эндометрии простагландинов, эстроген- и эстроген/прогестерон-индуцируемых факторов роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и повышением активности циклооксигеназы-2. [162,194]. В публикациях, посвященных данной проблеме, особое внимание уделено возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергались 60% женщин с меноррагиями [66,130,169]. Миома матки почти 25% случаев впервые выявляется в период от 30 до 39 лет. У одной трети больных миомой матки наблюдаются обильные и длительные менструальные кровотечения, которые приводят к развитию анемии. В репродуктивном возрасте женщины с миомой матки нуждаются в контрацепции и терапии нарушений менструального цикла. [142]. Необходимость регуляции менструального цикла возникает, прежде всего, у больных дисфункциональными маточными кровотечениями, у которых история применения гормональной контрацепции по лечебным, а не контрацептивным показаниям исчисляется десятилетиями.
Широкое распространение получили комбинированные оральные контрацептивы, прогестагенный компонент, которых обладает антиандрогенной активностью (ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат, диеногест, дроспиринон), благодаря не только контрацептивным, но и лечебным свойствам [57,64,99121]. Ключевыми звеньями патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПЯ) являются гиперпродукция ЛГ передней доли гипофиза, обусловленная усиленной секрецией гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормон (ГРГ), и овариальная гиперандрогения. Основными целями терапии лечения, СПЯ являются уменьшение симптомов андрогенизации и восстановление полноценного менструального цикла. В настоящее время наиболее часто применяются препараты, содержащие ципротерона ацетат (ЦПА), который является синтетическим гестагеном, производным 17а- гидроксипрогестерона. Комбинация этинилэстрадиола и ЦПА эффективна в отношении уменьшения выраженности симптомов андрогенизации и снижения уровня ЛГ и андрогенов в крови [32,33,602,85]. Кроме того, за счет антигонадотропного действия препарата снижается продукция андрогенов в яичниках. Применение данного вида терапии в течение 6 месяцев приводит к полной нормализации уровня ЛГ и андрогенов в крови, а также к восстановлению размеров и структуры яичников [86]. Принципиально новым для гестагенов IV поколения стало наличие у них антиминералокортикоидной активности, позволяющей полностью нивелировать побочные явления эстрогенов, выражающиеся в развитии симптомов ПМС задержке солей натрия и жидкости во внеклеточном пространстве с формированием отеков нижних конечностей, метеоризма, масталгии, артериальной гипертензии и головной боли [38,56,105,112,114,122,129,143,169,158,176]. Важной особенностью диуретического эффекта дроспиренона, лежащего в основе нивелирования симптомов ПМС, является отсутствие его влияния на баланс в организме натриевых и калиевых солей [112,195]. Стойкое исчезновение ПМС наблюдается уже через полгода регулярного приема дроспиренонсодержащих КОК у 53-74% женщин [157].
Молекулярно-генетическое тестирование
Молекулярно-генетическое тестирование выполнено на базе КДЛ ОАО МСЧ «Нефтяник» методом ПЦР с выявлением точечных мутаций в геноме человека, используя реагенты ООО «НПО ДНК-ТЕХНОЛОГИЯ» (г. Москва). Определение ДНК-полиморфизмов проводили по генам, кодирующим компоненты системы гемостаза: в тромбоцитарном звене гемостаза - ITGA2 (GP 1а) 807 С Т, ITGB3 (GP Ша) 156 Т С; в плазменном звене - 2756 A G, система - протромбин (F2) 20210 GA, фактора Лейден (F5) 1691 G А, фибриноген (FGB) 455 G А, фактор VII (F7) 10976 G А, фактор XIII (F 13А1) G А и системы фибринолиза SERPINE (РАІ-1) 675 5 G 4G., в фолатном цикле - метилентетрагидрофолатредуктазу MTHFR 677 С Т, MTHFR 1298 А С, MTR 2756 A G, MTRR 66 A G.
Материалом для исследования служила геномная ДНК человека, выделенная из периферической крови с помощью комплекта реагентов «ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА» ООО «НПО ДНК-ТЕХНОЛОГИЯ» (г. Москва).
Общее количество тромбоцитов (ТЦ), тромбоцитарные индексы - средний объем тромбоцитов (MPV), тромбокрит (РСТ), ширину их распределения по объему (PDW) оценивали с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК - 6.400 J-K (Япония). Кратко о значении этих показателей: а) MPV (Mean Platelet Volume) - средний объем тромбоцитов - увеличивается с возрастом: с 8.6 - 8.9 фл у детей 1-5 лет до 9.5 - 10.6 фл у людей старше 70 лет. «Молодые» кровяные пластинки имеют больший объем, поэтому при ускорении тромбоцитопоэза их средний объем возрастает; б) РСТ (Platelet Crit) - тромбокрит - является параметром, который отражает долю объема цельной крови, занимаемую тромбоцитами. Он аналогичен гематокриту и выражается в процентах, составляя в норме 0,15 - 0,40; PDW (Platelet Distribution Width) ширина распределения тромбоцитов по объему, выраженная в %, (коэффициент вариации тромбоцитометрической кривой) количественно отражает гетерогенность популяции этих клеток по размерам (степень анизоцитоза тромбоцитов). В условиях физиологической нормы этот показатель колеблется в пределах 1-20%. Наличие в крови преимущественно молодых форм приводит к сдвигу гистограммы вправо, старые клетки располагаются в левой части гистограммы.
Агрегационную функцию тромбоцитов контролировали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов АЛАТ2 «Биола» (Россия). Агрегацию оценивали по динамике изменения светопропускания плазмы - классический метод, предложенный ранее [Т. Born, 1962], и по динамике изменения размеров образующихся агрегатов [З.А. Габбасов, 1989, 2010]. Как индуктор агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 5 мкмоль/л (согласно инструкции фирмы-производителя). В агрегатограмме определяли: тип агрегационной кривой, обратимость агрегации, степень агрегации тромбоцитов в относительных единицах - СА, время достижения максимального размера агрегатов - tMPA, скорость достижения максимального размера агрегатов, отн. ед. в минуту - МРА, время достижения максимальной скорости образования максимального размера агрегатов - tMCMPA, степень агрегации в % - СА, время достижения максимальной агрегации - tMA, максимальная скорость агрегации в % в минуту - МСА, время достижения максимальной скорости агрегации - tMCA [А.Б. Самаль, 1990; Л.Г. Климович, 2000; СВ. Руденко, 2005; В.Ф. Киричук, 2006].
Фактор Рз в плазме определяли по разнице показателей АВР плазмы до и после удаления тромбоцитов из нее по Rabiner, Groder в описании [В.П. Балуда и др. 1980]. Фактор Р4 плазмы определяли методом ИФА, используя набор для определения тромбоцитарного ф. IV (ELISA), результат выражали в нг/мл. Гомоцистеин определяли методом ИФА с помощью тест-системы Axis Homocystein EIA (Германия) согласно инструкции, результат выражали количественно (мкмоль/л) на базе МК ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (к.м.н. Н.Ю. Южакова). Методы оценки коагуляционного гемостаза Коагуляционный гемостаз оценивали, определяя: 1. Активированное время рекальцификации (АВР) [З.С. Баркаган и др., 1999], используя коагулометр Ольвекс (Россия); 2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [З.С. Баркаган и др., 1999] - коагулометр Ольвекс (Россия); 3. Протромбиновое время по Квику на коагулометре Ольвекс, Россия [46], выражая результат как протромбиновое отношение (ПО): (ПО = ПВ обследуемого/ (ПВ контрольной плазмы х нормализованный коэффициент)); для учета международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ) возводили ПО в степень МИЧ, указанную на маркировке, и рассчитывали международное нормализованное отношение (MHO). МИЧ на маркировке тромбопластина характеризует степень его чувствительности к дефициту факторов протромбинового комплекса (прежде всего - ф.УП) и минимизирует разнородность результатов определения ПТВ при использовании тромбопластинов разных серий.
В анализе результатов использовали пакет программ для статистической обработки Microsoft Office Excel 2007 и программы статистического анализа STATISTICA 6 (вычислительные методы вариационной статистики для малых рядов наблюдений) [О.Ю. Реброва, 2003]. С помощью теста Колмогорова-Смирнова проверяли нормальность распределения исследуемых величин. Вычисляли основные вероятные характеристики случайных величин, используемые в непараметрической статистике: медиану и её стандартное отклонение (Me±SD). О достоверности различий судили по непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни, считая их достоверными при р 0,05. Статистические взаимосвязи изучали с помощью непараметрического метода корреляции с определением коэффициента корреляции Спирмена, характеризующего взаимосвязь качественных и/или количественных признаков, не подчиняющихся нормальному распределению. Графический анализ данных проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), корректность аппроксимационных графиков оценивали по величине коэффициентов аппроксимации (R ).
Методы статистического анализа
У беременных женщин в первом триместре, получающих дидрогестерон, достоверно изменились показатели тромбоцитарных факторов Рз и Р4 от показателей контрольной группы беременных женщин в первом триместре на 154,9% (36,2±12,7с портив 14,2±1,4 с у беременных женщин, получающих дидрогестерон, р 0,001) и 776,6% (41,2±9,3 нг/мл против 4,7±0,4 нг/мл у беременных женщин, получающих дидрогестерон первом триместре, р 0,001) соответственно. Уровень гомоцистеина у беременных женщин в первом триместре, не получающих дидрогестерон, снижается до 7,0±2,7 мкмоль/л против 9,9±0,03 мкмоль/л в крови небеременных женщин, р 0,05. Также имеется тенденция снижения уровня гомоцистеина в крови беременных женщин, получающих в первом триместре 20 мг/сут дидрогестерона, до 6,5±2,2 мкмоль/л против 7,0±2,7 мкмоль/л у беременных, не получающих дидрогестерон в первом триместре. Таким образом, уровень гомоцистеина снижается у беременных женщин в первом триместре, как у получавших на (34%), так и не получавших дидрогестерон (на 29,3%) в сравнении с показателем уровня гомоцистеина у небеременных женщин.
Оценивая тромбоцитарное звено гемостаза у женщин во втором триместре беременности, не получающих дидрогестерон, видно, что многие показатели отличаются от контрольной группы беременных женщин в первом триместре (табл. 7). Так, количество тромбоцитов стало выше на 47,9% (398,0±64,2 10% против 269±40,2 10 /л у контрольной группы в первом триместре, р 0,001), тромбокрит (РСТ) увеличился на 100% (0,3±0,06% против 0,15±0,04% у контрольной группы в первом триместре, р 0,01), средний объем тромбоцитов вырос на 28% (6,4±0,4 фл против 5,0±1,6 фл у беременных женщин в первом триместре, р 0,05). Таблица 7 - Состояние тромбоцитарного звена гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин во втором триместре беременности на фоне приема 20 мг/сут дидрогестерона римечание: А в т гой таблице - дос ;товерное отличие контрольной группы беременных женщин во втором триместре от контрольной группы беременных женщин в первом триместре (р 0,05; АЛ- р 0,01; АЛЛ р 0,001). Знак в этой таблице - достоверное отличие беременных женщин во втором триместре, получающих дидрогестерон от контрольной группы беременных женщин во втором триместре (р 0,05; - р 0,01; р 0,001).
У беременных женщин во втором триместре, получающих дидрогестерон, было отмечено достоверное снижение тромбокрита (РСТ) на 200 % (0,1 ±0,03 %, против 0,3±0,06 %, у контрольной группы во втором триместре), а также на 20,3 % (5,1±0,2 фл против 6,4±0,4 фл у женщин в контрольной группе во втором триместре, р 0,05) уменьшение среднего объема тромбоцитов (MPV), чем в контрольной группе беременных женщин во втором триместре, возросла ширина распределения тромбоцитов по объему до 17,6±0,2% против 15,6±0,1%.
У беременных женщин во втором триместре, получающих дидрогестерон, наблюдается повышение агрегационной функции тромбоцитов. Так, время достижения максимального размера агрегатов (tMPA) стало короче на 31,4% (24,0±7,2 с против 35,0±15,4 с у беременных женщин во втором триместре, р 0,05) и степень агрегации (СА) увеличилась на 28,8% (55,4±12,4 % против 43,0±13,9% у беременных женщин во втором триместре, не получающих дидрогестерон, р 0,05).
Значительно вырос на фоне приема дидрогестерона и плазменный уровень тромбоцитарных факторов: Рз и Р4 соответственно на 26,2% (40,5±8,3 с против 32,1±5,1 с у женщин контрольной группы во втором триместре, р 0,05) и на 625,5% (68,2±14,1 нг/мл против 9,4±2,0 нг/мл, р 0,001) (рис. 4).
Уровень гомоцистеина у женщин в I и II триместрах, получающих и не получающих дидрогестерон. Знак достоверное отличие от контроля. Уровень гомоцистеина во втором триместре беременности продолжает снижаться до 5,2±1,5 мкмоль/л у беременных, не получающих дидрогестерон и 5,9±3,0 мкмоль/л на фоне приема дидрогестерона, что достверно ниже значения показателя уровня гомоцистеина в первом триместре (7,0±2,7 мкмоль/л, р 0,05).
Рисунок 5 отражает прогрессивное снижение уровня гомоцистеина в динамике -в первом и втором триместрах в равной степени как у женщин, получающих, так и не получающих дидрогестерон.
В коагуляционном звене системы гемостаза в контрольной группе беременных женщин, уже в конце первого триместра достоверно увеличивается на 21,9% уровень фибриногена (3,9±0,4 г/л против 3,2±0,6 г/л у небеременных женщин, р 0,05) (табл. 8).
Во время беременности, в сравнении со значениями показателей коагуляционного звена гемостаза у небеременных женщин, повышается протромбиновый индекс (ПТИ) до 98,5±4,9% против 95,0±5,7% (р 0,05), снижается международное нормализованное отношение (MHO) до 1,01 ±0,07 против 1,10±0,10 ( р 0,05), укорачивается протромбиновое время (ПТВ) до 13,4±1,4 с против 14,3±1,3 с, р 0,05, что свидетельствует об ускоренном потреблении протромбина. Снижается и активность антитромбина III (AT III) на 9,5% (104,0±12,8% против 115,0±11,1% у небеременных женщин, р 0,05), вероятно за счет его ускоренного потребления.
Такие же изменения гемостаза наблюдали и в группе беременных женщин, получающих в первом триместре дидрогестерон по 20 мг в сутки в связи с угрозой прерывания беременности. Исключением явился рост уровня растворимых фибрин - мономерных комплексов (РФМК) в 5 раз (на 400%) на фоне приема дидрогестерона - до 11,0±6,2 г/л против 2,2±1,9 г/л у беременных, не получающих дидрогестерон (р 0,001). Это может рассматриваться как признак ускорения непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, следовательно, и ускорения тромбиногенеза.
Однако, на фоне продолжающегося во втором триместре приема дидрогестерона. (20 мг/сут) концентрация РФМК достигает еще более высоких цифр - 14,0±5,6 г/л против 5,0±1,2 г/л у беременных, не получающих дидрогестерон, р 0,05 (рис. 6). Таблица 9 - Состояние коагуляционного звена гемостаза у беременных женщин во втором триместре, получающих 20мг/сут дидрогестерон
Показатель Контрольная группабеременных в первомтриместре,п=25 Беременные женщины во второмтриместре Контрольная Получающие 20 группа, мг п=23 дидрогестерона,п=24
Примечание: Знак А достоверное отличие показателей контрольной группы беременных во втором триместре от контрольной группы беременных в первом триместре (р 0,05; DD- р 0,0Т DDD р 0,001). Знак достоверное отличие показателей беременных женщин во втором триместре, получающих дидрогестерон, от контрольной группы беременных во втором триместре (р 0,05; DD-p 0,0TDDDp 0,001). Концентрация Д-димера не увеличивалась на всем протяжении исследования во время беременности в первом и втором триместрах.
Активируется при этом и фибринолиз - индекс резерва плазминогена (ИРП) у женщин, получающих дидрогестерон длительное время, снижается до 95,0±6,1% против 100,0±5,6% у беременных, не получающих дидрогестерон, р 0,05.
Таким образом, можно констатировать, что на фоне длительного (до 20 недель) приема дидрогестерона в крови беременных женщин уровень одного из маркеров ускоренного тромбиногенеза (РФМК) повысился, что может указывать на ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови на фоне снижения антитромбинового потенциала (в конце I триместра). Это свидетельствует о напряжении в системе гемостаза, обусловливающем возможность развития ДВС-синдрома. Однако едва ли можно говорить уверенно о том, что оно состоялось, так как потребление тромбоцитов и фибриногена не произошло наоборот, интенсивность их возросла образования до 351,0±54,1 против 269,0±40,2 109/л у контрольной группы в первом триместре и фибриногена до 4,4±0,7г/л против 4,0±0,6 г/л у контрольной группы во втором триместре, р 0,05. Следовательно, ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови компенсировано у беременных на фоне приема дидрогестерона, а фибринолиз к концу второго триместра активируется компенсаторно.
Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин больных эндометриозом тела матки, получающих дидрогестерон
Анализируя изменения показателей в тромбоцитарном звене гемостаза на фоне приема 0,15 мг дезогестрела и 2 мг диеногеста в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиолом видно, что показатель тромбокрита на фоне приема 0,15 мг дезогестрела был на 26,3% (0,14±0,06,%) ниже по сравнению с диеногестом (0,19±0,07) после 3-го цикла приема. Средний объем тромбоцитов на фоне приема дезогестрела оказался достоверно выше на 33,3% после 12-го цикла в сравнении с диеногестом (6,4±0,9 фл против 4,8±1,3 фл).
При анализе функционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза находим, на фоне приема дезогестрела достоверно отличаются от показателей диеногеста с 1-го цикла приема препаратов. Так, время достижения максимального размера агрегатов (tMPA) на фоне приема дезогестрела в отличии с диеногестом было короче на 141% (17,0±4,4 с против 41,0±6,1 с). Время максимальной скорости агрегации (tMCA) на фоне приема дезогестрела в сравнении с показателем диеногеста было короче 27,7% (18,0±6,8 с против 23,0±5,8 с) после 1-го цикла приема, но после 6-го и 12-го циклов приема значения показателей на фоне приема дезогестрела и диеногеста достоверно не отличались друг от друга.
Видны значительные различия в плазменных тромбоцитарных факторов Рз и Р4 на фоне приема дезогестрела в отличие от диеногеста. Так, Р3 был достоверно ниже на 30,2% (33,2±8,6 с против 47,6±10,2 с) после 6-го цикла и после 12-го цикла на 14,9% (48,9±3,6 с против 57,5±9,5 с). Уровень Р4 был достоверно выше на фоне приема дезогестрела в отличие от диеногеста после 1-го цикла на 2% (29,2±3,2 нг/мл против28,6±4,4 нг/мл), после 3-го цикла на 302,6% (46,3±9,5 нг/мл против 11,5±2,9 нг/мл), после 6-го цикла 335% (71,5±7,1 нг/мл против 164±1,5 нг/мл) и после 12-го на 209,4% (29,7±3,2нг/мл против 9,6±3,9нг/мл).
Уровень гомоцистеина на фоне приема дезогестрела после 3-го цикла приема, был достоверно высоким в отличие от контроля и в отличие прием диеногеста, оставаясь высоким до 12-го цикла приема дезогестрела.
Анализируя изменения показателей коагуляционного звена гемостаза на фоне приема дезогестрела и диеногеста в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола видно, что после 1-го цикла приема дезогестрела был увеличен показатель протромбинового отношения (ПО) на 3,9% (1,05±0,06 против 1,01±0,09), значение РФМК на 21% (4,5±3,1 ротив 5,7±4,0г/л) ниже у дезогестрела в отличие от диеногеста после 1-го цикла приема. После 1-го цикла приема дезогестрела было достоверно удлиненно АЧТВ на 3,5% (101,7±16,1, с против 98,2±22,3, с) от показателя диеногеста, а также увеличено значение ИРП на 5,3% (100,0±5,2% против 95,0±5,8%), в дальнейшем эти показатели достоверно друг друга не отличались. К концу 6-го цикла приема 0,15 мг дезогестрела в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола достоверно был увеличен показатель ПТВ на 15,3% (15,1 ±1,1, с против 13,1±1,1, с), а также увеличено значение фибриногена на 15,2% (3,8±0,6г/л против 3,3±0,6г/л) от показателей на фоне приема диеногеста в сочетании с мкг этинилэстрадиола. После 12-го цикла приема показатели коагуляционного звена гемостаза на фоне приема 0,15 мг дезогестрела и 2 мг диеногеста в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола достоверно друг от друга не отличались, кроме АВР его значение было на 18 %, короче на фоне дезогестрела в отличие от показателя АВР на фоне приема диеногеста.
При анализе состояния тромбоцитарного звена гемостаза у женщин, получающих дезогестрела без этинилэстрадиола и в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола видно, что достоверно уменьшилось на 15% (255,0± 47,4 10 /л против 300,0±53,7 107л) количество тромбоцитов и показатель тромбокрита на 23,5% (0,13±0,03% против 0,17±0,01) в конце 3-го цикла приема, по сравнению с 0,15 мг дезогестрела в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола.
При анализе функционального состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза выявлены значительные отличия в показателях гемостаза в зависимости от наличия в препарате эстрогенного компонента.
Оценивая данные, находим, что показатели системы гемостаза на фоне приема 0,075 мг дезогестрела без эстрогенного компонента достоверно отличаются от показателей приема препаратов, содержащих дезогестрел в сочетании с этинилэстрадиолом. Так, время достижения максимального размера агрегатов (tMPA) было длиннее на 73,5% (29,5±1,3 с против 17,0±1,2 с) уже после 1-го цикла приема и оставалось таковым к концу 12-го цикла. Степень агрегации была достоверно увеличена на 67,7% (72,1±1,9% против 43,0±7,7%)к концу 6-го цикла, но к концу 12-го цикла достоверно меньше на 77,5% (13,6±0,4% против 60,6±2,7%). В конце 6-го цикла приема 0,075 мг дезогестрела было достоверно короче время достижения максимальной скорости агрегации на 14,3% (15,0±0,6 с против 17,5±1,9 с) и 10,5% (17,9±0,6 с против 20,0±2,8 с) в конце 12-го цикла.
Значительные различия видны и в плазменных тромбоцитарных факторов Рз и Р4 на фоне приема дезогестрела без эстрогенного компонента. Так, Р3 достоверно был ниже на 42,7% (26,4±7,5 с против 46,1±7,3 с) после 1-го цикла прием, на 41,9% (35,6±5,8 с против 61,3±10,2 с) после 3-го цикла и в конце 12-го на 62,3% (18,5±1,6 с против 48,9±3,6 с). Уровень Р4 также был достоверно ниже весь период наблюдения на фоне дезогестрела без этинилэстрадиола.
Оценивая сосудистый компонент видно, что уровень гомоцистеина был достоверно ниже на 42,6% и 44,6% в конце 6-го и 12-го циклов соответственно на фоне приема дезогестрела без этинилэстрадиола.
Анализируя изменения показателей коагуляционного звена системы гемостаза на фоне приема дезогестрела без этинилэстрадиола видно, что АВР был достоверно короче на 13,9% (84,5±8,1 с против 98,5±22,3 с) к концу 12-го цикла приема. Также к концу 12-го цикла приема достоверно увеличены показатели MHO и ПТВ на 1% и
8,3% соответственно. Значение РФМК достоверно ниже на 36,4% (3,5±1,5г/л против 5,5±3,2 г/л) к концу 6-го цикла приема и на 37,5% (4,0±0,3 г/л против 6,4±1,2г/л) к концу 12-го цикла приема дезогестрела без сочетания его с этинилэстрадиолом.
Учитывая полученные данные видно, что женщинам планирующим прием гормональных препаратов следует учитывать возможные осложнения, связанные с приемом этих препаратов и при выборе контрацептивного средства следует руководствоваться «Критериями использования методов контрацепции», разработанными ВОЗ (2009 год). При наличии факторов риска наиболее предпочтителен выбор синтетических прогестинов без сочетания с этинилэстрадиолом, так как они менее влияют на гемокоагуляционные сдвиги в системе гемостаза.
![Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с обострением хронического рецидивирующего сальпингоофорита и гнойными процессами в придатках матки [Электронный ресурс]](/i/i/4591/178610.png "Состояние системы гемостаза и реологических свойств крови у больных с обострением хронического рецидивирующего сальпингоофорита и гнойными процессами в придатках матки [Электронный ресурс] Гусев Сергей Николаевич")
