Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов Бжедугова Елена Русланбековна

Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов
<
Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Бжедугова Елена Русланбековна. Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.36 / Бжедугова Елена Русланбековна; [Место защиты: ГОУДПО "Российская медицинская академия последипломного образования"].- Москва, 2009.- 134 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 12

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы 12

1.2. Современные возможности терапии аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы 15

1.3. Место аллергенспецифической иммунотерапии в лечении аллергических заболеваний 17

1.4. Сублингвальная АСИТ (слАСИТ) 20

1.4.1. История вопроса 20

1.4.2. Методы и схемы проведения слАСИТ 22

1.4.3 .Механизмы формирования иммунологической толерантности при сласит 25

1.4.4. Клиническая эффективность слАСИТ и параметры её оценки 29

1.4.5. Нежелательные побочные эффекты слАСИТ 33

Глава 2. Материалы и методы 37

2.1. Методы исследования 37

2.1.1. Общеклиническое исследование 38

2.1.2. Аллергологический анамнез 38

2.1.3. Определение аллергенспецифической тканевой чувствительности 39

2.1.3.1. Кожное аллергологическое тестирование 39

2.1.3.2. Назальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном 39

2.1.3.3. Конъюнктивальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном 40

2.1.4. Ретроспективная оценка симптомов 41

2.1.5. Оценка дневников самоконтроля 2.1.6. Изучение комплаенса 44

2.1.7. Оценка качества жизни больных 45

2.1.7.1. Изучение качества жизни у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом 45

2.1.7.2. Изучение качества жизни у больных бронхиальной астмой

2.1.8. Исследование респираторной функции легких 46

2.1.9. Лабораторные методы исследования 47

2.1.9.1. Определение уровней общего и аллергенспецифического IgE в крови 47

2.1.9.2. Измерение содержания эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови и назальном секрете 47

2.1.9.3. Определение количества эозинофилов в эксфолиативном цитологическом анализе 48

2.1.9.4. Определение уровня секреторного иммуноглобулина А

(slgA) в назальном секрете 49

2.1.10. Методы статистической обработки результатов исследования 49

2.2. Дизайн исследования и характеристика групп пациентов 50

2.2.1. Общая характеристика пациентов и распределение по группам 50

2.2.2. Характеристика пациентов с аллергией к клещу домашней пыли 54

2.2.3. Характеристика пациентов с пыльцевой сенсибилизацией 55

2.3. Характеристика аллергенов для проведения слАСИТ 57

2.4. Методика проведения слАСИТ 58

2.5. Оценка эффективности слАСИТ 59

Глава 3. Эффективность и безопасность сласит аллергенами клещей домашней пыли 61

3.1. Особенности схемы проведения слАСИТ клещевыми аллергенами 61

3.2. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ 64

3.3. Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ клещевыми аллергенами . 67

3.3.1. Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности 67

3.2.2. Изменение порога назальной и конъюнктивальной

чувствительности к аллергену КДП 68

3.4. Оценка качества жизни больных с аллергией к КДП 71

3.5. Оценка респираторной функции лёгких 74

3.6. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к аллергену КДП на фоне проведённой терапии 74

3.7. Оценка безопасности слАСИТ клещевыми аллергенами 80

3.8. Оценка эффективности слАСИТ клещевыми аллергенами 81

Глава 4. Эффективность и безопасность сласит пыльцевыми аллергенами 85

4.1. Особенности схемы проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами 85

4.2. Динамика клинических симптомов в процессе проведения слАСИТ 87

4.3. Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами 91

3.2.1. Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности 91

3.2.2. Изменение порога специфической назальной и конъюнктивальной чувствительности к пыльцевым аллергенам 92

4.4. Оценка качества жизни больных с пыльцевой сенсибилизацией 95

4.5. Оценка респираторной функции лёгких 98

4.6. Изменение лабораторных показателей у больных с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам 99

4.7. Оценка безопасности слАСИТ пыльцевыми аллергенами 101

4.8. Оценка эффективности слАСИТ пыльцевыми аллергенами 106

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

Выводы 123

Практические рекомендации 125

Список литературы 126

Введение к работе

Актуальность темы

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о ежегодном росте аллергических заболеваний, которые поражают от 10 до 35% населения в разных странах мира. Среди этих болезней наиболее значимыми являются аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и бронхиальная астма. Аллергический рино-конъюнктивит (АРК) и бронхиальная астма (БА) являются одной из основных причин заболеваемости, существенно снижая качество жизни больных. Предполагается, что в мире аллергическим ринитом страдают примерно 500 миллионов человек, а бронхиальной астмой -около 300 млн. больных (GINA, ARIA). АР и Б А являются взаимосвязанными заболеваниями, в основе которых лежат общие механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей. Выявлено, что АР в большинстве случаев (32-64%) предшествует развитию БА и может явиться фактором риска её развития (Leynaert В,2000).

Современная терапия бронхиальной астмы и аллергического ринита предусматривает комплексный подход к ведению пациентов и включает в себя меры по элиминации аллергена, фармакологическое лечение, аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ) и обучение больных {Alvarez-Cuesta Е. et al, 2006). Единственным возможным методом патогенетической терапии аллергических заболеваний является аллерген-специфическая иммунотерапия, целью которой является снижение клинической выраженности аллергического заболевания. Наиболее распространенным и хорошо изученным методом АСИТ является классический подкожный путь введения, который применяется с 1911 года. Эффективность и безопасность пкАСИТ доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями (уровень доказательности А). Однако данный метод имеет несколько ограничений: необходимость частых визитов к аллергологу, длительный период наблюдения после инъекции, болезненность в месте инъекции, а также риск возникновения местных и системных реакций, что существенно ограничивает приверженность пациента лечению. В связи с этим в 1993 году Всемирная Организация Здравоохраненения (ВОЗ) впервые рекомендовала проведение исследований для доказательства эффективности и безопасности ло-

кальных методов АСИТ, а в 1998 г официально одобрили назальный и сублингвальный методы АСИТ для широкого применения (WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy, 1993, 1998). В 2003 г. в России впервые появились сублингвальные формы лечебных аллергенов, в связи с чем, возникла необходимость изучения их эффективности и безопасности. В России на сегодняшний день имеются лишь отдельные исследования по эффективности и безопасности слАСИТ у взрослых пациентов.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность аллергенспецифической иммунотерапии сублингвальными формами аллергенов у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с атопической бронхиальной астмой интермиттирующего течения.

Задачи исследования:

  1. Оценить клиническую эффективность и безопасность слАСИТ у пациентов с АРК и БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам.

  2. Проанализировать влияние слАСИТ на аллерген-специфическую назальную и конъюнктивальную чувствительность и некоторые показатели аллергического воспаления в сыворотке крови (эози-нофильный катионный протеин (ЕСР), общий IgE) и назальном секрете (ЕСР, секреторный IgA (slgA)).

  3. Провести сравнительную оценку клинико-функциональной эффективности слАСИТ в сравнении с контрольной группой пациентов, получавших симптоматическую фармакотерапию.

  4. Оценить качество жизни больных АРК и БА до и после проведения курса слАСИТ.

  5. Оценить уровень комплаенса при проведении слАСИТ и выяснить основные причины его снижения.

Научная новизна

Впервые в России доказана эффективность АСИТ сублингвальными аллергенами компании «Sevapharma» (Чехия) у взрослых пациентов с АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермиттирующего течения.

Впервые разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ в случае нарушения режима приёма аллерговакцины.

Доказан противовоспалительный эффект слАСИТ на локальное и системное аллергическое воспаление, проявляющийся повышением порогов назальной и конъюктивальной аллергенспецифической чувствительности, обусловленных снижением количества эозинофилов в назальном секрете и концентрации ЕСР в назальном лаваже, а также повышением уровня slgA и снижением уровня ЕСР и общего IgE в крови после проведения слАСИТ.

Доказана хорошая переносимость слАСИТ и высокая приверженность пациентов лечению.

Выявлено повышение качества жизни у пациентов, получавших слАСИТ

Практическая значимость

  1. Доказана эффективность и безопасность слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами

  2. Отработана схема проведения слАСИТ и внедрена в лечебную практику аллергологического отделения ГКБ №52 и учебный процесс на кафедре клинической аллергологии РМАПО

  3. Разработан алгоритм изменения схемы проведения слАСИТ при нарушении режима приёма аллерговакцины

  4. Написано учебное пособие по слЛСИТ для врачей аллергологов-иммунологов

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения и консультативной поликлиники на базе ГКБ №52, включены в материалы лекций на кафедре клинической аллергологии РМАПО.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами является эффективным методом лечения АРК интермиттирующего или лёгкого персистирующего течения без или в сочетании с БА интермиттирующего течения

  2. слАСИТ клещевыми и пыльцевыми аллергенами снижает интенсивность локального и системного аллергического воспаления.

  1. Высокая клиническая эффективность слАСИТ сопряжена с хорошим профилем безопасности и высокой приверженностью пациентов лечению, что позволяет проводить терапию в амбулаторных условиях, достигая высоких курсовых доз аллерговакци-ны.

  2. слАСИТ повышает качество жизни пациентов с АРК и БА, обусловленных сенсибилизацией к клещевым и пыльцевым аллергенам.

Апробация материалов диссертационной работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО и сотрудников Городской клинической больницы №52 г. Москвы (10.09.2009 г.). Основные положения диссертации доложены на сертификационном цикле «Аллергология-иммунология» на кафедре клинической аллергологии ГОУ ДПО РМАПО (Москва, 2007-2009 гг), XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, ноябрь 2009 г.)

Публикации. По теме диссертации автором опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в центральных рецензируемых журналах, 1 учебное пособие для врачей.

Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами. Библиография включает 178 источников, из них 46 -отечественные и 132 - иностранные.

Современные возможности терапии аллергического риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы

По данным эпидемиологических исследований в 75% случаев пыльцевому АР сопутствует аллергический конъюнктивит (АК). Наиболее значимыми пыльцевыми аллергенами являются: пыльца деревьев, злаковых и сорных трав. Симптомы заболевания манифестируют в период палинации этих растений. На Юге России основным этиологическим фактором поллиноза являются аллергены пыльцы амброзии, полыни, подсолнечника и кукурузы. В Сибири в спектре пыльцевой сенсибилизации преобладает пыльца деревьев и злаковых трав. В странах центральной Европы ведущая роль в этиологии поллинозов принадлежит злаковым травам и деревьям, в Северной Европе - злакам и сорнякам, в Южной Европе - деревьям, кустарникам и травам, в США - амброзии. Для Москвы и центральной полосы России характерны 3-й периода пыльцевого сезона [133, 144, 147].

Распространённость круглогодичного аллергического ринита (КАР) колеблется в пределах от 1 до 18%. Основным причинно-значимым аллергеном в развитии круглогодичного ринита являются клещи домашней пыли. Аллергия к клещам домашней пыли представляет серьезную проблему для здоровья людей [98]. Клещи домашней пыли относятся к семейству Pyroglyphidae; субклассу Acari, классу Arachnid, роду Arthropods [112, 98]. К наиболее важным видам относятся Dermatophagoides pteronyssinns (Der р) и Dermatophagoides farinae (Der f) [175]. Клещи домашней пыли питаются чешуйками слущенного эпидермиса кожи человека и обнаруживаются в подушках, матрацах, постельном белье, обивке мягкой мебели, коврах и мягких игрушках [9]. Размножению и выживанию клеща домашней пыли в жилых помещениях способствуют влажность (относительная влажность 75-80%) и температура воздуха (25±2 С) [151]. Число клеща в 1 мм3 воздуха достигает 100 тыс., его размер - 10-40 мкм. В жилых помещениях г. Москвы зарегистрировано 2 периода нарастания численности пироглифидных клещей: летом - ранней осенью и зимой, когда численность клещей может достигать 10700 экземпляров/г пыли [132, 150].

Важность проблемы аллергического ринита обусловлена его тесной взаимосвязью с бронхиальной астмой. По результатам данных отечественных и зарубежных исследователей, среди аллергических заболеваний АБА занимает ведущее место, как по распространённости, так и тяжести течения и прогнозу [138]. Бронхиальная астма относится к наиболее распространённым заболеваниям человека во всех возрастных группах и поражает от 1 до 18% населения в разных странах мира [14,81]. Самые высокие показатели распространённости АБА (11-14%) среди взрослого населения характерны для Англии, Австралии, Новой Зеландии; в 1,5-2 раза ниже частота бронхиальной астмы в странах Западной Европы и Скандинавии и, наконец, ещё более редко (в пределах 2-3%) астма регистрируется в Албании, Турции, Чехии, Румынии [152]. Комплексное изучение распространённости Б А в разных регионах России, основанное на клинических данных и результатах аллергологического обследования, показало, что показатель заболеваемости БА колеблется от 1 до 14,9% [138]. По данным Ненашевой Н.М. атопическая бронхиальная астма составляет 78% от общего числа взрослых больных астмой [169].

На основании эпидемиологических и клинических наблюдений установлено существование тесной связи между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Многочисленные исследования демонстрируют, что до 94% больных БА имеют АР и до 56% больных с ринитом страдают БА [21, 173]. В клинико-эпидемиологическом исследовании, проведённом Ненашевой Н.М. сочетание БА и АР отмечается у 98% больных, причём у 65% пациентов АР предшествовал БА, а у 28% пациентов АР начался одновременно с БА [169]. В исследовани Sears MR et al (2003), продемонстрировано, что аллергены клеща домашней пыли могут обуславливать развитие АБА [107]. Среди больных БА сенсбилизация к клещам домашней пыли в разных популяциях колеблется от 35 до 86% [169, 175].

По данным P.M. Хаитова пыльцевая бронхиальная астма составляет 15% всех больных БА [177]. Однако, до настоящего времени, вопрос о роли пыльцы в формировании БА остаётся открытым, так как существует недостаточно работ, доказывающих существование пыльцевой БА.

Исследования также доказывают временную связь АР и БА. Замечено, что АР в большинстве случаев (32-64%) предшествует развитию БА и может явиться фактором риска её развития [68]. Пациенты, страдающие аллергическим ринитом, имеют втрое больше шансов заболеть бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми лицами, и, как правило, у 32-49% больных ринит предшествует формированию бронхиальной астме [14,111,146].

Многие исследователи рассматривают аллергический ринит и бронхиальную астму как единую патологию, в основе которой лежат общие механизмы аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей, и единство «триггерных» факторов [20]. При обоих заболеваниях в основе патогенеза лежит сенсибилизация и гиперпродукция IgE-антител в ответ на воздействие аэроаллергенов на слизистую оболочку респираторного тракта [152].

Таким образом, в настоящее время сохраняется устойчивая тенденция к повсеместному росту аллергических заболеваний, в частности аллергического риноконъюнктивита и бронхиальной астмы, что обуславливает необходимость разработки новых методов лечения и профилактики этих-заболеваний.

Назальный провокационный тест с причинно-значимым аллергеном

В региональных лимфоузлах происходит продукция блокирующих антител и активация Т-лимфоцитов, обладающих супрессивной функцией [82].

В оральных дендритных клетках, в отличие от своих кожных аналогов, отмечается постоянно высокий уровень экспрессии рецепторов I типа к Fc-фрагменту IgE, а также костимулирующих молекул, которые и обуславливают особенности местного иммунитета слизистой оболочки полости рта. Подобно подкожной АСИТ, при слАСИТ происходит увеличение аллергенепецифических 04-антител [19,30,65,82,129], сопровождающийся более лимитированным влиянием на IgE-ответ. Тем не менее, исследование Г.В. Гургенидзе и соавт. (1987) показали, что капельная и аэрозольная иммунотерапия у больных с АРК после 2-х курсов лечения сопровождалась статистически значимым снижением в назальном секрете уровня общего IgE и в 37,5% случаев - аллергенспецифических IgE-антител [145]. Исследование, проведенное Манжос М.В. и соавт. по изучению влияния слАСИТ на динамику общего и специфического IgE в сыворотке крови не показало статистически значимых изменений после 3-х курсов лечения [164]. Мета-анализ 6-й исследований слАСИТс детальным изучением гуморального иммунного ответа, позволил сделать заключение о постоянном увеличении уровня аллергенспецифических С4-антител [82]. В некоторых других исследованиях слАСИТ была показана дозозависимая индукция аллергенспецифических IgA в сыворотке крови больных [82]. Аллергенспецифические IgG4- и IgA-антитела могут конкурировать с IgE -антителами за связывание с антигеном, таким образом предотвращая дегрануляцию тучных клеток и базофильных лейкоцитов, захват антигена и презентацию его Т-лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками. Такие антитела могут действовать как блокирующие антитела, связывая низкоаффинные Fc-рецепторы для иммуноглобулинов на В-лимфоцитах, базофилах или тучных клетках.

В нескольких исследованиях было показано, что подкожная АСИТ ингибирует рекрутмент и активацию провоспалительных клеток в слизистых дыхательных путей. Успешная АСИТ ассоциирована с уменьшением тучных клеток, базофилов и эозинофилов в коже, слизистой носа, бронхов, конъюнктив в ответ на провокацию или естественную экспозицию аллергена. Эозинофилам отводится ведущая роль в патогенезе «поздней» фазы аллергического воспаления, а их количество коррелирует с тяжестью проявления симптомов [41]. В настоящее время, выделяют две основные субпопуляции эозинофилов, различающиеся по своей плотности: эозинофилы нормальной плотности -нормодансные и пониженной плотности - гиподансные [53]. Большинство авторов [27, 100] указывают, что повреждающее действие присуще, главным образом, эозинофилам с низкой плотностью, поскольку их активация происходит в гораздо большей степени. Эозинофилы с пониженной плотностью обладают мембранными рецепторами к IgE с относительно слабым аффинитетом (CD23). Вместе с тем экспрессия этих рецепторов возрастает параллельно увеличению уровня IgE в крови. Обнаружены мембранные рецепторы этих эозинофилов и к IgA. Экспрессия всех указанных рецепторов чрезвычайно изменчива. Она может увеличиваться или уменьшаться под влиянием различных факторов. С выраженностью экспрессии этих рецепторов тесным образом связана способность эозинофилов секретировать различного рода медиаторы, содержащиеся в гранулах данных клеток. Повреждающее действие на ткани «шокового» органа, оказывают протеины, высвобождаемые эозинофилами (главный основной белок, ЕСР, пероксидаза и др.). ЕСР составляет 70% от всех белков, продуцируемых эозинофилами, стимулирует секрецию слизи, тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов, действует на свёртываемость крови, обладает цитотоксичностью [166]. В литературе есть указания, что у больных аллергическим ринитом концентрация ЕСР в назальном секрете существенно выше, чем в сыворотке крови [74, 166, 167].

Так, согласно данным Lorenzo G. (1997) концентрация ЕСР у больных аллергическим ринитом в период палинации повышается только в назальном секрете, но не в сыворотке крови [36]. Определение уровня ЕСР в назальном секрете и бронхоальвеолярном лаваже характеризует активную фазу аллергического воспаления. Некоторые исследователи отмечают, что зависимости между содержанием эозинофилов и уровнем ЕСР нет, что очевидно связано с инфильтрацией слизистых как активированными, так и неактивированными эозинофилами [36]. Согласно данным некоторых исследователей, слАСИТ предотвращает эозинофильную инфильтрацию слизистой носа и глаз после провокации специфическим аллергеном, уменьшает локальный и системный уровень ЕСР [79, 82, 92]. Так, согласно данным Ventura М.Т. et al (2009) через год слАСИТ у пациентов с поллинозом отмечалось достоверное снижение количества эозинофилов и уровня ЕСР в назальном Пока нет формальных свидетельств, что слАСИТ способна индуцировать Т-регуляторные клетки, как это происходит при подкожной АСИТ. Тем не менее, на основе собственных характеристик, иммунная система слизистой ротовой полости лаваже [122]. проявляет склонность к индукции активных механизмов толерантности против аллергенов и антигенов окружающей среды.

В связи с этим, существуют предварительные свидетельства, что слАСИТ усиливает продукцию ИЛю Т-клетками у человека и аллерген-специфическую продукцию TGFp Т-клетками мыши [43, 75, 76, 82, 91, 109]. Кроме того, экспозиция аллергена непосредственно с иммунной системой кишечника приводит к стимуляции Тііз-ответа [126].

Кумулятивная доза аллергена при слАСИТ должна быть намного выше, чем при проведении пкАСИТ. Однако не все, существующие в настоящее время аллерговакцины для слАСИТ обеспечивают достаточно эффективную активацию иммунных клеток, в частности дендритных клеток. Поэтому высокодозовые режимы слАСИТ могут способствовать захвату достаточного количества аллергена дендритными клетками слизистой ротовой полости и индукции выраженного и длительного Т-клеточного ответа [82]. Тем более, что низкие и высокие дозы аллергена вызывают разные типы Т-лимфоцитарного ответа. Низкие дозы аллергена стимулируют Th2 ответ, а высокие - Thj ответ [57,114].

Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ клещевыми аллергенами

На визите 1 (скрининговый визит - период введения) было отобрано 33 пациента, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев исключения и подписавшие информированное согласие на участие в данном исследовании. Всем пациентам были выполнены процедуры визита 1.

Визит 2 проводился после окончания периода введения и соответствовал рандомизационному визиту. Во время визита проверяли соответствие пациентов рандомизационным критериям: Клинически значимая моносенсибилизация к пыльцевым аллергенам по результатам кожного тестирования и определения уровня специфических IgE-антител в крови не ниже 2 класса Положительные результаты провокационных назальных и конъюнктивальных тестов с причинно-значимыми аллергенами

Для проведения слАСИТ мы использовали аллергены компании «Sevapharma» в виде капель H-AL лечебный. Эти сублингвальные аллергены состоят из водно-солевых экстрактов соответствующих видов аллергенов и 50% объёма глицерина. У всех видов пыльцевых аллергенов при помощи ультрафильтрации удалены балластные компоненты с молекулярным весом меньше 5 000 дальтон. Биологическая активность аллергенов «Sevapharma» определена в единицах PNU.

В настоящем исследовании для проведения слАСИТ использовались пыльцевые и клещевые аллергены:

Методика проведения слАСИТ зависела от спектра сенсибилизации и переносимости проводимого лечения. слАСИТ проводилась в 2 этапа (приложение 5):

1 этап - инициирующая фаза, во время которой применялись повышающиеся концентрации аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы. Пациент начинал приём с 1 капли минимальной концентрации (1 PNU) и каждый день повышал дозу на 1 каплю вплоть до достижения 10 капель. После чего переходил на 1 каплю следующей повышенной концентрации до достижения максимальной концентрации (10 000 PNU). Для оценки переносимости лечения приём 1 дозы аллергена проводился в клинике под наблюдением врача. Во время ИФ слАСИТ пациенты приходили 1 раз в неделю на промежуточные визиты, для выдачи новой бутылочки следующей концентрации аллерговакцины, оценки правильности приёма аллергенов и переносимости лечения. Применение первой дозы каждого нового разведения аллергена проводилось в клинике под наблюдением врача.

2 этап - поддерживающая фаза — заключалась в применении максимально допустимой дозы аллерговакцины (10 капель 10000 PNU), которая вводилась в течение нескольких лет в более длительные интервалы времени.

Больные применяли аллерговакцину 1 раз в день вечером перед сном через 1 час после приёма пищи.

Оценка эффективности слАСИТ. Эффективность слАСИТ оценивалась по изменению клинических симптомов болезни, потребности в препаратах «неотложной терапии», изменению диаметра кожной пробы с аллергеном, порога аллергенспецифической назальной и конъюнктивальной чувствительности, количества эозинофилов и уровня ЕСР в назальном секрете и крови, динамике уровня секреторного IgA в назальном секрете и общего IgE в сыворотке крови, а также изменению качества жизни по вопросникам AQLQ и RQLQ. На основании дневников самоконтроля пациентов изучался индекс комплаентности, который рассчитывался как отношение дней приёма препарата к общей длительности курса терапии. Для оценки эффективности слАСИТ использовалась 3-х балльная шкала, в которой учитывались результаты субъективной и объективной оценки состояния больного.

Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности

Интенсивность клинических симптомов и потребность в лекарственных препаратах (Jill) у пациентов с поллинозом, оценивалась в сезон палинации до слАСИТ (СЦо), во время первого сезона на фоне слАСИТ (СІДі) и во время второго сезона цветения на фоне слАСИТ (СЦ2). Результаты этой оценки представлены в табл. 13. Как видно из таблицы, до начала исследования (СЦ0) ОБКП у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией составил 14,0 (12,0- -16,0) баллов. Во время СІДі этот показатель статистически значимо (р=0,00003 ) уменьшился на 35,7 %, что связано с достоверным снижением проявления интенсивности назальных - на 37,5% (р=0,00003 ), глазных - на 33,3% (р=0,00005 ) и бронхиальных - на 50% (р=0,03 ) симптомов, а также достоверным уменьшением частоты возникновения симптомов на 30% (р=0,00003 ). Снижение степени выраженности клинических симптомов поллиноза сопровождалось статистически значимым (р=0,00003 ) уменьшением частоты использования симптоматических препаратов на 41,1%, по сравнению с данными до начала проведения слАСИТ. Во время второго сезона палинации (СЦг) угнетение назальных, глазных и бронхиальных симптомов достоверно произошло более чем на 50% (р=0,00003 ), по сравнению с данными до начала проведения слАСИТ, и сопровождалось снижением ОБКП на 78,6% ((р=0,00003 ), частоты возникновения симптомов - на 80% (р=0,00003 ) и использования симптоматических препаратов - на 91,3% (р=0,00003 ).

Результаты сравнительного анализа, представленные на рис. 17 показали статистически значимое снижение ОБКП на 77,7% (р=0,000007 ), интенсивности назальных симптомов на 85,7% (р=0,000007 ), конъюнктивальных симптомов на 69,2% (р=0,000008 ) и бронхиальных симптомов на 66,6% (р=0,04 ); уменьшение частоты возникновения симптомов на 83,6% (р=0,000007 ) во время второго сезона цветения (CLfe) у пациентов, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами, по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших симптоматическую фармакотерапию. Снижение частоты появления и интенсивности клинических симптомов сопровождалось статистически достоверным снижением потребности в симптоматических препаратах на 91,3% (р=0,000007 ) по сравнению с контрольной группой больных. Таблица 13

Количество дней примене ния симптоматической терапии (в % от периода наблюдения) Средняя частота приёма препаратов (%) 58,6(41,4-72,4) 34,5 (27,6-44,8) 5,1 (3,4-12,0) Р (по сравнению с данными до слАСИТ) - 0,00003 7 0,002 % улучшения / ухудшения - +41,1% +91,3% Рисунок 17 Сравнительный анализ клинических симптомов и потребности в симптоматических препаратах во время СЦ 2 в двух группах пациентов

Изменение аллергенспецифической тканевой чувствительности у больных в результате проведения слАСИТ пыльцевыми аллергенами

Изменение аллергенспецифической кожной чувствительности Изменение кожной чувствительности к пыльцевым аллергенам у пациентов, получавших курс слАСИТ пыльцевыми аллергенами, оценивали с помощью скарификационных проб, результаты которых представлены в табл. 14.

Изменение специфической кожной чувствительности у больных, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами тип сенсибилизации Изменение кожной чувствительности (М (s)) п до началаисследования(мм) в концеисследования(мм) Р изменение степеникожной чувствительности(%) пыльца деревьев 723 11,3(2,2) 7,8 (2,5) 0,02 + 30,9% пыльца злаковых трав 923 9,3 (2,6) 6,5 (2,5) 0,02 + 30,1% пыльца сорных трав 723 10,4(2,1) 7,4 (2,4) 0,007 +28,8%

Анализ степени интенсивности кожных проб после лечения показал, что в среднем, независимо от типа сенсибилизации, отмечается достоверное уменьшение размера папулы в пределах 30% (р 0,02 ) от исходных значений у всех больных, получавших слАСИТ пыльцевыми аллергенами.

Изучено влияние слАСИТ на расширение спектра сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам (табл. 15) Таблица 15 Расширение спектра сенсибилизации у больных поллинозом после окончания лечения

Результаты сравнительного анализа, представленные в табл. 15, подтвердили статистически значимое расширение спектра сенсибилизации в контрольной группе пациентов, по сравнению с группой больных, получавших слАСИТ (р=0,03 ).

Определение пороговой дозы аллергена (PNU) при воспроизведении провокационной назальной и конъюнктивальной проб до и после лечения проводили всем пациентам, получавшим слАСИТ (табл. 16). Как видно из таблицы, после проведения курса слАСИТ отмечается статистически значимое повышение порога назальной у 17 пациентов (р=0,00003 ) и конъюнктивальной чувствительности у 14 пациентов (р=0,0001 ). В группе больных, получавших слАСИТ, повышение порога назальной чувствительности произошло в 64 раза, конъюнктивальной - в 32 раза.

Снижение порога тканевой чувствительности коррелировало с степенью выраженности клинических симптомов (рис. 18). Нами обнаружено существование сильной обратной корреляционной связи между порогом специфической назальной и конъюнктивальной чувствительности и степенью выраженности назальных и конъюнктивальных симптомов после завершения лечения (г=-0,8; р=0,00000004 и г= - 0,6; р=0,0016 , соответственно) Таблица 16 Изменение порога назальной и конъюнктиеальнои чувствительности исходные данные по окончаниитерапии (через 15 мес) исходные данные по окончаниитерапии (через 15 мес) Порог назальной чувствительности Количество пациентов с положительными результатами 23/23 (100%) 6/23(26,1%) 10/10 (100%) 10/10(100%) Среднее значение (РЖЛмл) 156,2(9,7-312,5) 10 000(5 000-10 000) 117,2(19,5-156,2) 39,0(19,5-156,2) Р (по сравнению с данными до начала исследования) - 0,00003 - 0,4 0,00007 % улучшения (+) / ухудшения (-) - + 6402 % - - +25641%

Порог конъюнктивальнон чувствительности Количество пациентов с положительными результатами 23/23 (100%) 9/23(39,1%) 10/10(100%) 10/10(100%) Среднее значение (Р Ш\мл) 312,5(39,1+625,0) 10 000 (625,0-10000,0) 234,4(39,1-312,5) 78,125(39,1-156,2) Р (по сравнению с данными до начала исследования) - 0,0001 - 0,5 0,00009 % улучшения (+) / ухудшения (-) - + 3200% - - +12800% Рисунок 18 Корреляционная связь между порогом специфической тканевой чувствительности и интенсивностью риноконъюнктивальных симптомов после проведения слАСИТпыльцевыми аллергенами

Похожие диссертации на Аллергенспецифическая иммунотерапия атопических заболеваний сублингвальными формами аллергенов