Введение к работе
Актуальность проблемы. Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) - обычно генерализованная лимфатическая опухоль, характеризующаяся агрессивным клиническим течением, которое проявляется в малой эффективности стандартной химиотерапии зрелок-леточныхлимфом, высокой частоте бластной трансформации, короткой общей и безрецидивной выживаемости больных. В большинстве случаев опухолевая ткань представлена морфологически зрелыми лимфоидными элементами, характеризующимися как СБ5-позитив-ные В-клетки, иммунологически идентичные В-лимфоцитам мантии вторичного фолликула. У небольшого числа больныхуже в дебюте заболевания диагностируют т.н. бластоидный морфологический вариант лимфомы из клеток мантийной зоны, характеризующийся пролиферацией бластных клеток среднего и крупного размера и большим числом митозов.
Практически во всех случаях болезни в кариотипе опухолевых клеток выявляется патогенетическая транслокация t(ll;14)(ql3;q32), приводящая к гиперэкспресии ядерного белка циклина D1 и нарушению регуляции клеточного цикла.
ЛКМЗ составляет менее 10% от числа всех лимфатических опухолей, в большинстве случаев болеют мужчины среднего и пожилого возраста.
Диагностика лимфомы из клеток мантийной зоны считается хорошо разработанной: клетки опухоли имеют специфический им-мунофенотип, маркерное цитогенетическое нарушение и патологически повышенный уровень ядерного протеина - циклина D1, который может определяться молекулярно-биологическими методами или иммуногистохимически. В то же время, ни один из объективных методов диагностики не является абсолютным, а клинике-морфологические характеристики лимфомы из клеток мантийной зоны гетерогенны в широких пределах: опухоль может быть генерализованной, или поражать преимущественно лимфатические узлы, или селезенку, или исключительно экстранодальные области - веки, желудочно-кишечный тракт, костный мозг.
Экспрессия специфического для ЛКМЗ антигена CD5 свойственна также клеткам хронического В-клеточного лимфолейкоза, определяется в части случаев фолликулярных лимфом, лимфом из клеток маргинальной зоны и диффузных В-крупноклеточных лимфом. Дифференциальная диагностика ряда подобных случаев с ЛКМЗ сложна при Всем совершенстве современных методов исследования, поэтому более чем у 60% больных ЛКМЗ, направленных в нашу клинику, первый диагноз был ошибочным.
Большую часть пациентов составляют пожилые больные, у которых имеется сопутствующая соматическая патология, затрудняющая проведение адекватной химио- и лучевой терапии. Получаемые в результате лечения ремиссии - частичные и непродолжительные; при прогрессии опухоль обычно резистентна к химиотерапии, медиана выживаемости больных составляет 3-4 года; через пять лет болезни живы 10-15% пациентов. Специфическое лечение опухоли не разработано. Имеются данные, что высокодозная терапия с трансплантацией стволовых клеток в первой полной ремиссии значительно увеличивает продолжительность жизни больных. В то же время, такое лечение мало применимо у составляющих большинство пожилых больных и используется только при лечении пациентов моложе 60 лет, в основном в рамках исследовательских протоколов.
Цель исследования. Выделить клинические формы и морфологические варианты лимфомы из клеток мантийной зоны, критерии их диагностики, дифференциальной диагностики и определить эффективность различных схем химиотерапии в лечении опухоли.
Задачи исследования.
-
Выделить группы больных в зависимости от топики опухолевых поражений, основных клинических симптомов и ответа на терапию.
-
Охарактеризовать гисто-цитологические варианты в пределах клинических форм болезни.
-
Выявить частоту экстранодальных поражений при лимфоме из клеток мантийной зоны.
-
Определить особенности иммунофенотипа клинических форм и морфологических вариантов.
-
Охарактеризовать тип нарушений секреции при лимфоме из клеток мантийной зоны.
-
Выявить наиболее достоверные методы молекулярной диагностики болезни.
-
Определить типичные хромосомные нарушения в дебюте болезни, при прогрессии и при трансформации исходно мелкоклеточных вариантов, их влияние на прогноз заболевания.
-
Разработать дифференциально-диагностические критерии клинических форм и морфологических вариантов. Выявить эффективность стандартной и высокодозной терапии у больных с различными клиническими формами и морфологическими вариантами лимфомы из клеток мантийной зоны.
Научно-практическая ценность. Гетерогенность клинико-
морфологических проявлений опухоли диктует необходимость проведения специфических исследований (FISH, экспрессия цик-линов группы D методом конкурентной ОТ-ГЩР) в большинстве случаев нодальныхи экстранодальныхВ-клеточныхлимфом. Применение этих методов позволяет диагностировать начальные стадии ЛКМЗ, вероятность получения продолжительных полных ремиссий у таких больных выше, чем у тех, чей диагноз был пересмотрен в пользу ЛКМЗ после нескольких циклов неадекватной полихимиотерапии.
Определены наиболее эффективные схемы химиотерапии и методы лечения в терапии ЛКМЗ, последовательность их применения при различных клинико-морфологических вариантах и для конкретных больных.
Выявлен ряд факторов, позволяющих прогнозировать дальнейшее клиническое течение болезни и эффективность той; или иной терапии.
Внедрение в практику. Полученные в работе результаты используются с 2001 года при диагностике и лечении лимфомы из клеток мантийной зоны в Гематологическом Научном Центре РАМН В соответствии с полученными выводами по лечению пациентов с различными клиническими формами и морфологическими вариантами опухоли с 2002 года проводится дифференцированная терапия лимфомы из клеток мантийной зоны в ГНЦ. Предложенные в работе рекомендации доведены до сведения районных и областных гематологов, онкологов и терапевтов в публикациях и докладах на Гематологическом декаднике (Москва, 2003г.), Школе гематологов (Москва, 2004г.), I Съезде гематологов России (Москва 2002г.), учебных циклах РМАПО (Москва, 2002-2004г), семинарах гематологов г.Москвы (2004г.).
Положения выносимые на защиту.
-
Существует четыре клинических формы лимфомы из клеток мантийной зоны - генерализованная, нодальная, селезеночная, и первичная экстранодальная; выделение клинических форм принципиально, т.к. определяет тактику терапии.
-
Частое поражение экстранодальных областей (наиболее часто - желудочно-кишечного тракта) диктует необходимость проведения эндоскопической диагностики в дебюте заболевания и после терапии для оценки ее эффекта.
-
Значительная часть случаев заболевания характеризуется нестандартным иммунофенотипом.
-
Методами выбора молекулярной диагностики опухоли являет-
ся флюоресцентная гибридизация in situ и ОТ-ПЦР с прайме-рами к циклинам группы D.
-
Вторичные цитогенетические аберрации приводят к нарушениям механизмов апоптоза, метаболизма циклина D1 и достоверно влияют на выживаемость больных.
-
Дифференциальную диагностику генерализованной формы лимфомы из клеток мантийной зоны необходимо проводить со случаями хронического В-клеточного лимфолейкоза с делеци-ей гена ATM; селезеночной формы - с лимфоцитомами селезенки; нодальной формы - с диффузными В-крупноклеточны-ми лимфомами; de novo бластоидного морфологического варианта - с острыми лимфобластными лейкозами и лимфобласт-ными лимфомами.
-
Стандартная терапия лимфом - СОР, CHOP и СНОР-подобные режимы - мало эффективна при ЛКМЗ.
-
У больных молодого и среднего возраста возможно получение длительных полных ремиссий при использовании высокодозной терапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток.
Апробация работы. Диссертация апробирована на совместном
заседании проблемных комиссий ГНЦ РАМН "Гемобластозы идепрес-сии кроветворения" и "Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии" (сентябрь 2004г.).
Публикации. По теме работы опубликовано 6 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 14 отечественных, 221 иностранных источников. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 23 рисунками, 10 графиками.
Диссертация подготовлена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ОХГЗиИТ) (и.о. руководителя к.м.н. С.К. Кравченко, заведующая - засл. врач РФ AM. Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор - академик РАН АН. Воробьев).
