Особенности посттрансплантационного периода у больных гемобластозами при использовании миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования [Электронный ресурс] Головченко Регина Александровна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Головченко Регина Александровна. Особенности посттрансплантационного периода у больных гемобластозами при использовании миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования [Электронный ресурс] : Диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.29

Введение к работе

В настоящее время наиболее эффективным методом лечения большинства онкогематологических заболеваний является трансплантация стволовых клеток (ТСК), В основе данного метода лежит сверх-интенсивное химио/лучевое воздействие на опухоль с последующим восстановлением гемопоэза за счет трансплантации аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Стремление к использованию максимально переносимых доз химио/лучевой терапии было продиктовано желанием достигнуть максимального противоопухолевого эффекта. Однако, применение летальных по отношению к гемопоэтическим клеткам доз химио/лучевой терапии не всегда оказывало достаточное воздействие на опухолевые клетки, отличающиеся от нормальных особенностями биологической кинетики и метаболизма. В связи с этим последние годы при выполнении аллогенных ТСК особое значение придается иммунологическому воздействию на опухолевый клон с помощью реакции трансплантат против лейкоза (PTTTJT). При этом в качестве режимов кондиционирования все чаще используются немиелоаблативные режимы кондиционирования (НМА РК).

С 1983 года в качестве режима кондиционирования к
трансплантации стали использовать не только тотальное облучение
тела (ТОТ), но и комбинацию высоких доз миелосана (16 мг/кг) и
циклофосфана (120 мг/кг). С этого времени режимы

кондиционирования, включающие ТОТ в дозе >10 Гр или большие дозы миелосана, рассматривают как миелоаблативные (MA РК) и используют как при аллогенных, так и при аутологичных ТСК. В современной медицине используются десятки различных миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования, которые отличаются различной негематологической токсичностью, являющейся часто дозолимитирующим фактором для применения в клинической практике. В настоящее время многими исследователями (Hoelzer D. et al, 2003, Godder К. et al, 2004) показано, что усиление

*в~ЧИв«Р«^*ЯІ

^{режимов кондиционирования при прове; еии*} ^{вдаомганимв} ^(ТСК ^не

всегда приводит к достоверному снижению уровня рецидивов. Таким образом, оценка соотношения токсичности и клинической эффективности различных миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования к аутологичным ТСК у больных гемобластозами остается актуальной и требует дальнейшего изучения.

В последние годы немиелоаблативные режимы
кондиционирования все чаще используются и при аллогенных ТСК. В
основе использования немиелоаблативных режимов

кондиционирования к аллогенным ТСК лежит принцип максимальной иммуносупрессии при минимальной гематологической токсичности, что обеспечивает профилактику отторжения стволовых клеток (СК) и достижение сначала смешанной, а затем полной химеры костного мозга. При проведении данного типа аллогенных ТСК, противоопухолевый эффект достигается в основном за счет реакции трансплантат против опухоли/лейкоза. Немиелоаблативные режимы кондиционирования при алло ТСК, кроме того, сопровождаются меньшей токсичностью и меньшей степенью аплазии костного мозга, что обуславливает уменьшение осложнений и показателя ранней смерти, а также возможность использования данных режимов у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующую патологию (Perez-Simon J. et al, 2002; Or R. et at, 2003).

Клиническая эффективность различных ТСК зависит от многих факторов, связанных с методикой выполнения трансплантации, особенностями течения лейкозного процесса, фазой заболевания, соматическим статусом пациента, чувствительностью лейкозного клона и клеток нормальных органов и тканей к цитостатической терапии и других. Например, по данным ЕВМТ 2001 года, при использовании различных видов ТСК больным острыми нелимфобластными лейкозами, показатель длительной выживаемости без лейкоза колебался от 27% до 60%, а смертность, связанная с трансплантацией составила от 12% до 56% (Gorin N. et al, 2001).

Таким образом, изучение эффективности и оптимизация использования миелоаблативных и немиелоаблативных режимов

кондиционирования при аутологичной и аллогенной ТСК больным гемобластозами остается актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования. Изучение особенностей течения посттрансплантационного периода после применения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования у больных гемобластозами и выявление основных факторов, определяющих частоту осложнений и эффективность аутологичных и аллогенных трансплантаций стволовых клеток. Задачи.

Изучить влияние миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования на скорость приживления трансплантата у больных гемобластозами при выполнении аутологичной и аллогенной трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.
Сравнить частоту развития осложнений у больных различными формами гемобластозов после проведения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования к аутологичным и аллогенным трансплантациям стволовых клеток.
Оценить потребность в компонентах крови у больных гемобластозами в посттрансплантационный период в зависимости от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования и вида трансплантации стволовых клеток. Определить факторы, влияющие на потребность в компонентах крови у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Выявить динамику изменения показателей качества жизни пациентов в процессе проведения аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования.
Установить зависимость между интенсивностью использованного режима кондиционирования (миелоаблативный или немиелоаблативный) и риском возникновения ранних рецидивов у

больных различными видами гемобластозов после аутологичной и аллогенной трансплантаций стволовых клеток.

Научная новизна

Выявлено, что использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичньтх, так и при аллогенных ТСК сопровождается большей частотой развития негематологических токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с немиелоаблативными режимами, но не увеличивает частоту развития токсических осложнений со стороны дыхательной, центральной нервной систем, системы гемостаза.

Показано, что приживление стволовых клеток при аутологичной
ТСК наступает достоверно быстрее в случае использования
немиелоаблативных режимов кондиционирования. Факторами,
влияющими на скорость приживления, являются достаточная

клеточность аутотрансплантата, источник получения СК, фаза заболевания, использование КСФ в посттрансплантационном периоде и развитие ЦМВ-инфекции.

При аллогенных ТСК, использование немиелоаблативных режимов также сопровождается более быстрым восстановлением гемопоэза. Факторами, влияющими на удлинение сроков приживления аллогенных стволовых клеток у больных, получивших MA РК, являются недостаточная клеточность трансплантата и различие по групповым антигенам АВО донора и реципиента. Установлено, что приживление СК у больных острыми лейкозами происходит быстрее, чем у больных хроническим миелолейкозом. В группе с НМА РК к алло ТСК основными факторами, определяющими скорость приживления, являются достаточная клеточность трансплантата, источник получения СК и наличие ЦМВ-инфекции.

Установлено, что частота развития бактериальных и вирусных инфекций как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК не зависит от использованного режима кондиционирования (МА или НМА). Частота развития бактериальных инфекций определяется

длительностью лейкопении и агранулоцитоза. Частота цитомегаловирусных осложнений увеличивается, в случае выполнения аутологичных ТСК не в период первой полной ремиссии острых лейкозов, а в группе аллогенных ТСК - при развитии РТПХ.

Показано, что на потребность в компонентах крови после проведения ауто ТСК влияет наличие ЦМВ-инфекции и септических осложнений, а при проведении алло ТСК, основными значимыми факторами являются использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие ЦМВ-инфекции и несовпадение донора и реципиента по системе АВСХ

При выполнении аутологичных ТСК основными факторами, определяющими частоту развития ранних рецидивов у больных острыми лейкозами, являются принадлежность больного к группе высокого риска развития рецидива и выполнение ТСК не в период первой полной ремиссии. В группе аллогенных ТСК к таким факторам относятся отсутствие РТПХ в посттрансплантационном периоде, выполнение ТСК больным острыми лейкозами не в периоде первой полной ремиссии, больным хроническим миелолейкозом не в первую хроническую фазу заболевания и наличие факторов риска рецидива.

В группе аллогенных ТСК показатели безрецидивной 3-летней выживаемости больных гемобластозами были выше при использовании миелоаблативных режимов кондиционирования. На показатель общей выживаемости больных после аллогенных ТСК существенное влияние оказывают такие факторы, как сокращение интервала времени с момента установления диагноза до проведения ТСК и достаточная клеточность трансплантата.

При аутологичных ТСК показатель общей выживаемости зависит от фазы заболевания, в которую выполнялась ТСК и достаточной клеточности трансплантата.

Практическая значимость работы и ее реализация

Установлено, что достаточная клеточность трансплантата -важный фактор, влияющий на скорость приживления СК и общую выживаемость при выполнении аутологичных и аллогенных

трансплантаций стволовых клеток, полученных из костного мозга или периферической крови. Проведенный в работе анализ позволил установить, что использование миелоаблативных режимов кондиционирования в практике аутологичных и аллогенных ТСК сопровождается достоверно большей частотой развития токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и большей частотой развития геморрагических циститов. Причем такие факторы как возраст старше 40 лет, индекс Карновского ниже 80 увеличивают токсичность миелоаблативных режимов кондиционирования. Определено, что при проведении аутологичных ТСК на потребность в компонентах крови оказывает влияние развитие септических осложнений или развитие ЦМВ-инфекции в посттрансплантационном периоде, а при проведении аллогенных ТСК значимыми факторами являются использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие цитомегаловирусной инфекции и несовпадение групп крови донора и реципиента по системе АВО.

Установлена совокупность факторов, влияющих на эффективность и токсичность различных методов ТСК, используемых в лечении больных гемобластозами. Клиническая эффективность ТСК определяется фазой заболевания и длительностью предшествующего лечения, полноценностью трансплантата, выбором режима кондиционирования, риском токсических и инфекционных осложнений.

По результатам исследования разработано и опубликовано пособие для врачей «Дфференцированные режимы гемокомпонентной и инфузионной терапии у больных гемобластозами в процессе проведения химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»,

Результаты исследования используются в практической деятельности Республиканского Центра трансплантации костного мозга на базе гематологической клиники ФГУ «РНИИГТ Росздрава».

^{Основные положения, выносимые на защиту.}

Приживление трансплантата при проведении как аутологичных, так и аллогенных ТСК с использованием немиелоаблативных режимов кондиционирования наступает достоверно быстрее, при этом наблюдается меньшая частота токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с использованием миелоаблативных режимов.
Частота и тяжесть ранних инфекционных (бактериальных, вирусных и микотических) и геморрагических осложнений после аутологичных и аллогенных ТСК не зависит от использованного режима кондиционирования,
Потребность в компонентах крови при аутологичных ТСК определяется развитием ЦМВ-инфекции и сепсиса, а в группе аллогенных ТСК - использованием миелоаблативных режимов кондиционирования, наличием ЦМВ-инфекции и различием эритроцитарных антигенов донора и реципиента по системе АВО.
Клиническая эффективность аутологичных трансплантаций стволовых клеток больным гемобластозами в большей степени определяется фазой заболевания, в которую выполняется трансплантация, наличием факторов риска развития рецидива, и в меньшей степени зависит от типа использованного режима кондиционирования.
На показатели общей выживаемости больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций стволовых клеток влияют такие факторы, как использование миелоаблативных режимов кондиционирования, достаточная клеточность трансплантата, выполнение трансплантации в ранний период первой полной ремиссии острых лейкозов или первую хроническую фазу хронического миелолейкоза, и более короткий интервал времени между установлением диагноза и выполнением трансплантации.

Апробация и публикации материалов исследования.

Материалы работы были доложены на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»,

Санкт-Петербург, 8-10 июня 2004 года, и 30-й ежегодной встрече Европейской Группы по трансплантации костного мозга, Барселона, Испания, 28-31 марта 2004 года. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Личное участие автора в получении результатов. Автор непосредственно принимала участие в проведении трансплантаций на этапах заготовки костного мозга и периферических стволовых клеток, проведения кондиционирования и ведении больных в посттрансплантационно периоде. Автор самостоятельно осуществила сбор, анализ и статистическую обработку полученных данных.

Объем и структура работы.