Введение к работе
Установление основных закономерностей нейро-гормоналыюй регуляции нммушшх процессов конкретизировало многое аспекты проблемы взаимосвязи нервной и иммунной систем организма и обусловило прнігцнпнально новые подходы к коррекции различных нарушений иммунитета (Корнева и др., 1978, Goadon et al., 1978, Hadden, 1986. Jancovic, Spector, 1985, Арцнмович.1993). Функциональная согласованность нервной и иммунной систем обеспечивает взаимодействие организма со средой, восприятие внутренних и внешних сигналов, обуславливает общий гомеостаз организма.
Патология, вызывающая изменение нормального функционирования нервной системы, может сопровождаться дисфункциями иммунной системы (Корнева, 1987, 1993, Абрамов, 1991, Зозуля. 1993,Чипенс. 1993). Снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета, вызывающее необходимость применения иммунокорректоров, возникает при действии различных неблагоприятны: факторов среды обитания человека (Арнимович и др., 1989, 1992). Эти нарушения, нередко сопровождающиеся снижением физической и умственной работоспособности человека, требуют медикаментозной коррекции (Васильева, 1989, Морозов и др., 1992). Стрессорные воздействия различной этнологии в современных условиях на экологически отягощенном фоне вызывают напряжение иммунной системы, что повышает риск развития не только соматической, но и нервно-психической патологии. Одновременные наруш"иия показателей нервной и иммунной систем отмечаются также в результате вирусной атаки организма человека (Goldstein, 1991.'Борисова, Чувиров, 1992, Корнев и др., 1992).
Таким образом, нарушение нейроиммуниого взаимодействия является причиной рада заболеваний, как со стороны нервной, так и иммунной систем (Abouder, Lemoine, 1986. Крыжановский, Магаева, 1990. Арцимович и др., 1991, Artsimovich et al., 1992). Анализ взаимосвязи нарушений иммунной и нервной систем, возникающих при целом ряде патологических состояний, ставит проблему поиска нсихонейроиммунорегуляторов в ряд важнейших задач современной фармаколоіии (Besedovsky, Adriana, 1986, Чередеев. Ковальчук. 1988, Besedovsky. Rey, 1989). В этой связи, особый интерес вызывает вопрос о том. какое влияние на иммунный статус организма оказывают исйротропные препараты и посредством каких механизмов одни и те же вещества реачнзуют свою активность в отношении иммунной и нервной систем.
Иммунокоррекция с помощью препаратов, обладающих нейротропной активностью, представляется одной из актуальных проблем современной фармакологии в связи с тем, что в последнее время отмечается возрастающее количество иммунопатологических состояний, обусловленных нарушением центральной нервной системы (Корнева, 1988. 1993, Ратников, 1989, Арцимович. 1991. 1993. Чугунов и др., 1991).
Малотоксичные соединения широкого спектра фармакологической активности, включая иммуностимулирующую, противовирусную н нейротроаную, обнаружены среди адамаитанеодержищнх соединений, чем н объясняется пристальный интерес химиков, биологов, медиков, фармакологов к этому ряду каркасных соединений (Индулен и др., 1973, !977,Davies, 1974, Шмаринидр., 1980, Buss 1980, БагриЙ, 1985, Арцимоїшчидр., 1989,1990, 1991, 1992, Климова и др., 1989, Морозов н др., 1990,1992, 1994).
Исходя из вышеизложенного, поиск новых препаратов иейронммунотропной направленности - актуальная проблема современной нммунофармакологнн. Своевременная пснхонейроиммунокоррекцня с помощью малотокснчных адамантансодержащнх соединений поможет избавиться от целого ряда заболеваний, снизить риск возникновения дисбаланса Иейро-иммунного гомеостаза, повысить адаптационные возможности организма человека в условиях действия разнообразных факторов окружающей среды. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Основная цель представленной работы - изучение нммуиотропной активности 6 новых нейротропных адамантансодержащнх соединений (НАС) для возможного использования их в качестве корректоров иммунной и нервной систем. В связи с этой целью были поставлены следующие задачи:
-
изучить влияние 6 НАС на основные показатели клеточного и гуморального иммунного ответа;
-
изучить возможность регуляции фуикционаналыюй активности иммунной системы с помощью НАС;
-
провести сравнительный анализ нммуиотропной активности новых НАС и известного иммуностимулятора левамизола; .
-
оценить возможность применения НАС для коррекции вторичных иммунояефииитных состояний;
-
дать конкретные практические рекомендации по применению новых нейроиммунорегуляторов.
Впервые показана возможность направленной коррекции главных регуляторных систем организма - нервной и иммунной. Обосновано
4 использование новых препаратов для активизации адаптационных физиологических механизмов организма, согласованного действия нервной и иммунной систем.
В результате исследований влияния нейротропных адамантансодержащих соединений на основные показатели иммунной системы впервые показана возможность стабилизации нейро-иммунного гомеостаза за счет повышения адаптационных физиологических возможностей организма с помощью малотоксичных препаратов многопрофильной активности. ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.
Средшкжихшідмшггшкодержацдкозедіиіеш^ регулировать функциональную активность гуморального и клєтдокмяіссредсжанного нммушютответа. При этомотобраны4 наиболее перспективных прегшро^ссчехаюших в себе свойства іш'фоиммуіюрауляторов, обладающих выраженной иммуіклрогаюй акшвіюстью в широком диапазоне терапевтических доз.
Впервые предложено использовать в клинической практике иммунорегулятор бромантан (АДК-709).
Обоснована возможность применения иммунокорректора ксмшггана(АДК-412) в комплексной терапии заболеваний, связшвіьи с дисбалансом иммунологических и нейрогормональных показателей, с сопугствуюидіми в»фусными осложнениями.
Даны рекомендации по созданию новых ненронммунорегуляторов на основе соединений АДК-910 и АДК-918.
Предложено использовать кемантан (АДК-412), бромшгган (АДК-709Х АДК-910, АДК-918 для иммунореабигаггации вторичной иммунолоіической недостаточности различной этологии.
Обосновано применение кемантана, бромантана, АДК-910, АДК-918 в качестве нейронммунорегуляторов, повышающих защитные силы организма іасчеі обеспечения устойчивости фшнолоітічсских функций в экстремальных условиях среды, включая физические и эмоционачыше стрессовые ситуации.
-5"
Проведен сравнительны!! анализ нммунотропнон активности новых адамаитансодержащих соединений и известного иммуностимулятора леваинзола. При этом выявлен ряд преимуществ иммунотропных препаратов, синтезированных на основе адамантана, перед левамнзолом, заключающихся в их низкой токсичности, отсутствии нежелательных побочных влияний на кроветворение, расширении спектра фармакологической активности. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Новые нейротропные адамантансодержащне соединения - активаторы ЦНС - можно использовать для регуляции функциональной активности гуморального и .клеточно-опосрелованного иммунного ответа.
Коррекция иммунного ответа нейротропными адамантансодержащиии соединениями осуществляется путем стимуляции эффекторной и регуляции супрессорной функции Т-лимфоцнтов, стимуляции предшественников. Т-лимфошггов в зрелые активные клетки, усиления миграции предшественников В-лнмфоцитов в селезенку и повышения функциональной активности антнтелонродуциругащих клеток селезенки.
Механизм иммунотропной активности адамаитансодержащих соединений и левамизола имеет ряд принципиальных отличий, заключающихся в их разном воздействии на гуморальный и клеточный иммунный ответ.
Адамантансодержащне соединения перспективны для создания на их основе малотокснчпых нейроиммунорегуляторов.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ НАУЧНЫХ ПОЛОЖЕНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ. Научные положения и практические рекомендации внедрены в практику Специализированной клинической больницы нм. З.П.Соловьева-Клиники неврозов, а также в
некоторых ограниченных областях медицины.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы были доложены на I Всесоюзном съезде иммунологов (Сочи, 1989г.), I Конгрессе иммунологов Эстонии (Тарту, 1989г.), Всесоюзной конференции "Перспективы развития хнмиии каркасных соединений и их применения в народном хозяйстве" (Куйбышев, 1989 г.). Всесоюзной конференции. "Стресс и иммунитет" (Ростов на Дону, 1989 г.), Международном симпозиуме "Проблсммы нмм^.офармаколопш" (Тбилиси, 1990г.), 5-ом Всесоюзном симпозиуме "Взаимодействие нершюіі и иммунной систем" (Оренбург. 1990г.). Научно-практической конференции "Реконструктивная хирургия" (Ростов на Дону. 1990г.), 1-ом Международном конгрессе "Химические нейронммуномодуляторы" (Флоренция, 1990г.), Всесоюзной конференции хирургов "Сосудистая и общая хирургия" (Ростов на Дону, 1991г.), I Съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992г.), 8-й Международной конференции иммунологов (Будапешт, 1992г.), Симпозиуме с международным участием "Текущие проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологни* (Томск, 1992г.), Российской научной конференции " Антишпоксакты н актопротекторы. Итоги и перспективы" (Санкт-Петербург, 1994г.), совместных научно-практических конференциях лаборатории иммунокоррекщш Института иммунологии МЗ РФ, лаборатории клинической иммунологи» и лаборатории иейрогормоноа городской клинической больницы N 8 (Клиники неврозов), кафедры нервных болезней Государственного медицинского Университета, секции N 2 Ученого совета Института иммунологии МЗ РФ.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 28 работ. Имеется 4 авторских свидетельства на изобретение. 1 патент
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Работа выполнена на 138 страницах машинописного текста, состоит из следующих разделов: Введение; Обзор литературы; Материалы и методы; Результаты исследований; Обсуждение результатов"; Заключение; Основные выводы; Практические рекомендации. Список литературы включает 156 отечественных н 163 иностранных публикаций. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 1 рисунком. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
