Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирущих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей [Электронный ресурс] Левина Анастасия Сергеевна

Содержание к диссертации

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

1. Эпидемиологические аспекты инфекции, вызванной вирусом Эпштейна- Барр 12

2. ХарактеристикаВЭБ. 14

3. Характер взаимоотношений ВЭБ и макроорганизма 15

4. Клиника инфекционного мононуклеоза 22

5. Способы диагностики инфекционного мононуклеоза 26

6. Терапия инфекционного мононуклеоза 29

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ 37

2.1 Этиологическая диагностика инфекционного мононуклеоза 37

4. Определение фазы инфекционного процесса 39

5. Выявление сопутствующей инфекционной патологии 40

6. Определение показателей иммунного статуса 41

7. Характеристика применяемых лекарственных средств 43

8. Статистическая обработка результатов исследования 46

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ ИНФЕКЦИО! 1НЫМ МОНОНУКЛЕОЗОМ 47

1. Клиническая характеристика больных инфекционным мононуклеозом 47

2. Клиническая характеристика больных с рецидивом инфекционного

мононуклеоза 54

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ИНФЕКЦИОННЫМ МОНОНУКЛЕОЗОМ 59

4.1. Иммунологическая характеристика больных с первичным инфекционным мононуклеозом в зависимости от степени тяжести 59

4.2. Способ прогнозирования рецидивирующего течения ВЭБ-инфекции на

основании иммунологических показателей в остром периоде

инфекционного мононуклеоза 69

4.3 Иммунный статус детей, поступивших с рецидивом инфекционного

мононуклеоза 79

ГЛАВА 5 . ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА У ДЕТЕЙ 87

Эффективность иммуномодулирующей терапии среднетяжелых форм инфекционного мононуклеоза 89

Эффективность иммуномодулирующей терапии тяжелых форм инфекционного мононуклеоза 100

Результаты катамнестического наблюдения за реконвалесцентами среднетяжелых и тяжелых форм инфекционного мононуклеоза 113

5.4. Особенности иммунного статуса у детей с низкой чувствительностью к виферонотерапии востром периоде инфекционного мононуклеоза.... 116 ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВОМ ИНФЕКЦИОННОГО

МОНОНУКЛЕОЗА 121

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 136

ВЫВОДЫ 150

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 152

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 153

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ- антиген

АлТ - аланинаминотрансферраза

АМ - атипичные мононуклеары

АТ - антитела

В-лф - В лимфоцит

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ВФ - виферон

ЕК - естественные киллеры

ИЛ - интерлейкин

ИМ — инфекционный мононуклеоз

ИФН - интерферон

ИФА — иммуноферментный анализ

ИЦХ — иммуноцитохимический метод

К - группа контроля

ЛУ - лимфоузел

ЛФ — лейкинферон

МКАТ - моноклональные антитела

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПО - полиоксидоний

IIЦР - полимеразная цепная реакция

РАИЛ - рецепторный антагонист интерлейкина-1

РБТЛ-ФГА - реакция бласттрансформации лимфоцитов на

фитогемагглютинин

см - сантиметр

Т-лф — Т лимфоцит

ФНО — фактор некроза опухоли

ЧДБ — дети, входящие в группу «часто и длительно болеющие» ЧЛИ - человеческий лейкоцитарный интерферон

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

ЦФ - циклоферон

ЦМВ - цитомегаловирус

CD - кластеры дифференцировки

ЕА - ранний антиген

EBNA — нуклеарный антиген вируса Эпштейна-Барр EBV - вирус Эпштейна-Барр Ig — иммуноглобулин IL - интерлейкин

LMP - латентный мембранный протеин Th - Т-хелпер

VCA - вирусный капсидный антиген

Введение к работе

Актуальность.

Актуальность изучения инфекционного мононуклеоза (ИМ), вызванного вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), обусловлена широкой циркуляцией данного возбудителя среди населения. По данным большинства исследователей 80— 90% населения земного шара инфицировано ВЭБ [52,175]. ВЭБ-инфекция, как и остальные герпесвирусные инфекции, относится к условно патогенным, оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых напрямую связаны с состоянием иммунной системы. За последние 10-15 лет возросло число пациентов с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями, в том числе вызываемыми ВЭБ [71].

Особенностью ВЭБ является инфицирование В-лимфоцитов, после внедрения в геном которых вирус приобретает способность длительно персистировать в организме. В большинстве случаев первичная ВЭБ- инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией или проявляется легкими катаральными симптомами. У 10-20% лиц первичная ВЭБ-инфекция протекает в виде клинически манифестного инфекционного мононуклеоза. В последние годы отмечается постоянный рост показателей заболеваемости ИМ. В России в 2003 году зарегистрировано среди детского населения 37,4 случаев ИМ на ЮОтыс, по сравнению с 1996 г заболеваемость возросла в 2 раза, что связано как с истинным ее ростом, так и улучшением диагностики [8].

ВЭБ обладает множественными механизмами иммуносупрессии и ускользания от иммунного ответа хозяина, что может приводить к формированию хронической вирусной инфекции, в ходе которой иммунологические нарушения усугубляются [30,81,138]. После первичного ИМ в 15-25% случаев в дальнейшем отмечается хроническое или рецидивирующее течение инфекции [8,60,61,42,52].

ИМ может протекать в острой, затяжной и хронической форме [96,175]. В настоящее время не ясны иммунопатогенетические основы индивидуальных различий течения инфекционного мононуклеоза, его исходов. Не выяснена роль провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в патогенезе ИМ и формировании протективного иммунного ответа. Недостаточно изучены особенности синтеза ^А, ^О, IgM, при ИМ.

Специфическая тропность вируса к иммунокомпетентным клеткам, способность его вызывать иммуносупрессию и длительно персистировать в организме детей после перенесенного острого ИМ определяет целесообразность применения иммунокорригирующей терапии в остром периоде ИМ. В настоящее время имеются данные об эффективном применении в терапии ИМ виферона, циклоферона, полиоксидония [16,25,60,36,44,66], но схемы лечения и показания для назначения различных иммуномодуляторов при инфекционном мононуклеозе дискутируются и окончательно не отработаны.

Цель работы - оценить эффективность и выявить критерии для дифференцированного назначения иммунокорригирующих препаратов при ИМ.

Задачи исследования:

1 .Представить клиническую характеристику современного течения инфекционного мононуклеоза и его рецидивов.

Изучить особенности иммунного статуса детей, больных ИМ, в зависимости от степени тяжести болезни.

Изучить иммунный статус при рецидивах ИМ, выявить условия формирования рецидивирующего течения ВЭБ-инфекции у детей, перенесших острый ИМ.

Установить клиническую и иммунологическую эффективность препаратов иммунокорригирующего действия при ИМ и его рецидивах.

Разработать критерии для дифференцированного назначения иммунокорригирующих препаратов при ИМ и его рецидивах.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые охарактеризован иммунный статус больных инфекционным мононуклеозом в зависимости от тяжести болезни и фазы ВЭБ-инфекции, включая содержание в крови субпопуляций лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95, концентрации IgA, IgG, IgM, IgE, ЦИК, цитокинов ФНО-а, ИЛ-lp, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, рецепторного антагониста ИЛ-10, у-ИФН, РБТЛ спонтанная и на ФГА. Установлена роль провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в патогенезе ИМ и формировании протективного иммунного ответа.

Показано влияние различных иммуномодулирующих препаратов на течение острого периода и периода реконвалесценции ИМ и его рецидивов, а также их влияние на иммунный статус больных. Отработаны клинико- иммунологические критерии для дифференцированного назначения иммунокорригирующей терапии ИМ и его рецидивов.

Практическая значимость работы.

На основе оценки цитокинового статуса в остром периоде ИМ разработан способ прогнозирования рецидивирующего течения инфекции.

Представлены показания и схемы иммуномодулирующей терапии первичного ИМ и его рецидивов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммунный статус детей имеет существенные различия в зависимости от тяжести ИМ по ряду показателей - содержанию атипичных мононуклеаров, уровню лейкоцитоза и абсолютного лимфоцитоза, числу лимфоцитов всех субпопуляций, уровню спонтанной РБТЛ, концентрациям IgM, IgA, IgE, ЦИК, ИЛ-8, рецепторного антагониста ИЛ1 и ИФНу, соотношению ИФНу/ИЛ-4.

Рецидивирующее течение ВЭБ-инфекции развивается в условиях слабой продукции цитокинов ФНО-а, ИЛ-8 и ИФНу при стимуляции синтеза ИЛ-4 в острую фазу ИМ. Иммунный статус детей с рецидивами имеет некоторые особенности по сравнению с показателями при первичном ИМ, заключающиеся в сниженном количестве CD25+ клеток, низком уровне ИФНу, IgA, IgE, низком титре ЕА IgG, но повышенном уровне ФНО-а.

Использование полиоксидония в терапии ИМ неэффективно по отдаленным последствиям. Применение виферона эффективно у детей, в иммунном статусе которых в остром периоде ИМ не наблюдается угнетения клеточных механизмов защиты, тогда как применение человеческого лейкоцитарного интерферона в сочетании с лейкинфероном эффективно в 100% случаев у детей, больных ИМ.

При рецидивах ИМ эффективна терапия с использованием человеческого лейкоцитарного интерферона в сочетании с лейкинфероном, которая приводит к снижению частоты рецидивов в отличие от виферонотерапии, не оказывающей заметного действия на дальнейшее течение ВЭБ-инфекции.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на итоговых науч. практич. конференциях НИИДИ (2003, 2004, 2005), VIII и IX Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в СПб» (2004, 2005), Юбилейной научной конференции молодых ученых Сев-Зап. Региона, посвященной 60-летию РАМН (2004, С-Пб), Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004), IV конгрессе педиатров- инфекционистов (Москва, 2005), Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (СПб, 2005) и Медицинской Ассамблее «Врач-провизор-пациент» (СПб, 2005).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе учебное пособие для врачей.

Внедрение результатов работы:

Результаты работы внедрены в практику диагностической и лечебной работы клиники капельных инфекций НИИДИ, ДГБ №5 г.С-Петербурга, инфекционных больниц г.Армавира, г.Перми. Результаты исследования используются в педагогическом процессе на факультете усовершенствования врачей СПбГПМА. Получена приоритетная справка на изобретение "Способ прогнозирования рецидивирующего течения инфекционного мононуклеоза, вызванного ВЭБ, у детей" № 2005111577 от 20.04.2005 года.

Личный вклад автора.

Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг 223 детей, больных ИМ или его рецидивом, в динамике заболевания и катамнестическое наблюдение в течение от 1 года до 5 лет после выписки из стационара. Результаты обследования заносились в компьютерную базу и анализировались с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, Stat Soft Statistica v 6.0. Автором отработана терапевтическая тактика больных и разработаны прогностические критерии рецидивирующего течения ИМ, вызванного ВЭБ. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%. Автором освоена методика иммуноцитохимического исследования крови на ВЭБ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 81 отечественных и 99 зарубежных источников.

Похожие диссертации на Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирущих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей [Электронный ресурс]

Клинико-лабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза у детейКатягина, Марина Германовна

Ближайшие и отдаленные клинико-лабораторные проявления инфекционного мононуклеоза у детейПотарская Екатерина Владимировна

Клинико-лабораторные особенности, методы коррекции гнойно-воспалительного поражения ротоглотки у детей, больных инфекционным мононуклеозом и ангинойКазакова Светлана Петровна

Клинико-лабораторная эффективность различных видов вскармливания у детей первого года жизни, больных острыми кишечными инфекциямиПлоскирева Антонина Александровна

Эффективность комплексной медикаментозной профилактики частых ОРВИ у детей (клинико-иммунологическое исследование)Сиротченко, Тамара Анатольевна

Клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против гепатита В новорожденных детей, родившихся у женщин с НВ-вирусной инфекциейБазарова Марина Викторовна

Клинико-иммунологическая эффективность энтеросорбционной детоксикации при вирусном гепатите А у детейДанилишин, Надежда Ивановна

Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детейЭрман Елена Сергеевна

Клинико-патогенетические особенности и оценка эффективности терапии хронических вирусных гепатитов В, С и В+С у детейАлказак Мустафа Мохамад

Клинико-лабораторная оценка безвредности и терапевтической эффективности новых препаратов "Никавир" и "Гамма-плант" у больных острым вирусным гепатитом В (ОГВ)Малинникова Елена Юрьевна