Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Муковисцидоз (MB) является наиболее рас-простроненным моногеннь'м насаедс-Еенным заболеванием среди лиц европеоидной расы, что опредетяет его особую социальную значимость (Капранов Н И, 200і)) В настоящее время, бтагодаря лучшему пониманию патогенеза и совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов, MB не только рано диагностируется, но и эффективно лечится Первичный генетический дефект при MB связан с мутацией в гене CFTR, который кодирует белок клегочной мембраны, принимающий участие в образовании канала для ионов хлора Нарушение этектротитного транспорта между клетками и межклеточной жидкостью увеличивает всасывание натрия и воды клетками эпителия, в результате чего повышается вязкость ктет очных секретов с последующим нарушением функции бронхо-легочной системы, поджелудочной железы, кишечника и урогенитального тракта
Известьо, что наибольшее влияние на продолжительность жизни больных MB оказывают инфекционные осложнения со стороны органов дыхания Легочная инфекция у больных MB характеризуется выраженным иммунным ответом, который сопровождается интенсивной миграцией нейтрофитов, продуцирующих свободные радикалы и протеоли-тические ферменты (эластазу) В броихолегочном секрете таких больных обнаруживается повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-ір, ИЛ-6, ИЛ-8) Таким образом, иммунная система больного MB практически с момента рождения функционирует в условиях избыточной антигенной нагрузки Эта ситуация может рассматриваться как перманентный стресс требующий постоянной мобилизации адаптационных систем организма (Пухальский А Л , 2005)
Кортикостероиды (КС), как системные противовоспалительные средства применяются давно Использование их в ряде случаев является необходимым и зачастую единственным решением при лечении больных MB В то же время, хорошо известно о разнообразных побочных эффектах стероидной терапии, включая задержку роста, нарушение толерантности к глюкозе с формированием сахарного диабета, изменение минеральной плотности костной ткани, приводящей к остеопении/остеопорозу, желудочно-кишечные кровотечения, что естественно вызывает настороженность при ее назначении (Lai Н С , 2000) Аналогичное мнение сохраняется и по поводу альтернирующеі о приема преднизо-лона (АКП) несмотря на то, что ни мультицентровых, ни моноцентровых исследований, посвященных опредетению показаний для назначения длительных курсов системных КС и оценке их эффективности, у больных MB не проводилось (Greally Р , 1994) Не сущест-
вует единого мнения об эффективности использования местных КС, несмотря на их широкое использование для лечения бронхообструктивного синдрома у больных MB (Bis-gaard Het al ,1997) Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при MB длительными курсами так же мало изучено, и данные литературы носят единичный характер (Konsian MW, 1995, Devis PR, 2005), что и определяет актуальность данного исследования
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования явилось изучить клиническую эффективность и безопасность длительно применяемой противовоспалительной терапии, включая системные, местные кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства у детей, больных MB
В задачи исследования входило
Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных MB на фоне длительного применения системных кортикостероидов (преднизолона)
Изучить динамику клинико-функциональных показателей у больных MB с длительным применением ингаляционных кортикостероидов
Изучить динамику клинико-функциональных показателей у ботьных MB с длительным применением нестероидных противоовспалительных препаратов (нимесулид)
Изучить особенности применения и сравнитетьную эффективность преднизолона, ингатяционных стероидов и нимесулида у детей с MB
Изучить динамику ряда маркеров воспаления в крови и мокроте у детей, больных MB, длительно получавших преднизолон, ингаляционные стероиды и нимесулид
Оценить частоту, характер и степень выраженности побочных эффектов преднизолона, ингаляционных кортикостероидов и нимесулида
Проведена сравнительная оценка эффективности различных вариантов противовоспалительной терапии при длительном (5 и более лет) применении в терапии больных детей с MB
Впервые получены результаты, свидетельствующие о эффективности и безопасности длительного применения малых доз преднизолона (альтернирующим курсом) в терапии MB у пациентов всех возрастных групп и особенно у детей раннего возраста
Доказана эффективность применения ингаляционных стероидов, в случаях сочетания MB с бронхиальной астмой легкого и среднего течения, аллергическими состояниями (поплшюз, алтергический ринит и др )
Потученные результаты показали недостаточную эффективность длительного применения нимесулнда с противовоспалительной цепью при MB и целесообразность его использования в качестве симптоматического средства
Проведенные исследования убедительно показали, что среди исследуемых противовоспалительных препаратов при длительном применении, наиболее эффективным и безопасным является преднизолон при условии использования его в малых дозах в виде альтернирующих курсов
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные данные позволили определить и сравнить степень эффективности применения малых доз преднизолона, ингаляционных стероидов и нестероидного противовоспалитетьного препарата (нимссутид) Альтернирующий курс преднизолона (АКП) эффективен при тяжелом течении MB (наличие длительного стойкого обструктивної о синдрома, ателектазов, прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДВД, особенно у детей младшего возраста
Доказана возможность безопасного применения преднизолона у пациентов с MB младше 1 года
Результаты клинических исследований позволили разработать показания и противопоказания к применению противовоспалительной терапии при MB
Доказана необходимость более широкого назначения преднизолона в малых дозах альтернирующим курсом с длительным применением в терапии MB АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены на Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), на Национальных Конгрессах по проблемам Муковисцидоза (Воронеж, 2005, Ярославль, 2007) на Конференции, посвященной 15-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2000) на Конференции, посвященной 20-летию ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (Москва, 2005), на Международных конгрессах Европейского общества Муковисцидоза (Швеция 2000, Италия, 2003, Турция, 2007) Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции научных сотрудников ФГУ «ФНКЦ ДГОИ» Росздрава сотрудников кафедры медицинской генетики педиатрического факультета РГМУ, научно-клинического отдела муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, врачей отделений
ГУ Российской детской клинической больницы (РДКБ) 20 апреля 2007 года Диссертация рекомендована к защите
По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе - 2 в центральной Российской, 3 - в зарубежной печати, 1 методическое пособие
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
