Введение к работе
Актуальность проблемы
Здоровье и благополучие детей - главная забота семьи, государства и общества в целом [Вельтшцев Ю.Е., 1993]. Низкие показатели рождаемости, относительно высокая младенческая и детская смертность, рост распространенности хронических болезней у детей и детской инвалидности в России в значительной степени определяют величину репродуктивных потерь, негативно влияющих на развитие общества [Вельтшцев Ю.А., 2000, Корсунский А.А., 2001]. Одной из главных причин перинатальной и младенческой смертности, причиной формирования пороков развития являются внутриутробные инфекции [Воропаева Е.В. и др., 1999, Нисевич Н.И., 2001]. В структуре перинатальной смертности удельный вес внутриутробной инфекции может достигать 65,6% [Царегородцев А.Д., Рюмина И.И.. 2001]. Причиной внутрігут-робных инфекций являются широко распространенные заболевания, вызываемые большой группой герпесвирусной инфекция, включая цитомегалию, а также хламидиоз, микоплазмоз, причем нередко в виде смешанного инфицирования [Кудашов Н.И. и др., 1998, Нисевич Л.Л.и др., 1999, Ожегов A.M. и др., 2001, MurphJ.Il. etal., 1998].
ТЭт тг«г*т*о rt іт'л/*іч^'г*г* тгД\-г**гтж-г*ппгътптгг Л<а*"чл» «ДТГТГГ TV »г^г»тгттттттт тттгг/М югл т»гчт»тг_
русом [Матвеев В.А. и др., 1991, Козлова С.Н. и др., 1998], рост инфищгро-ванностн населения хламидиозом и урсаплазмозом увеличивает риск заболевания потомства [Евсюкова И.И., 1997, ПрилспскаяВ.Н. и др., 1998].
В настоящее время изучаются механизмы иммуносупрессии и персистенпии цитомсгаловируса в организме [Jahn G. et al., 1987, Beck S. et al., 1988, SchustD.J. ctal., 1998, TortorellaD. etal., 2000].
Работы последгагх лет раскрыли особенности иммунитета у детей с ци-томегаловирусной инфекцией, цитомегаловирусно-бактериальными ассоциациями при нейроинфекциях, предложены технологии лечеюи и профилактики гипериммунным иммуноглобулином направленного действия [Шлыкова А.Б., 1997, Михайлова И.В., 2000, Nigro G.L. et al., 1999], препаратами реком-бинантного ос-интерферона [Малиновская В.В., 1998, 1999, Русанова Н.Н. и др., 2001], противовирусными препаратами: ацикловир [Попова Е.Д., 1999] и ганщословир [WhitleyR.J. etal, 1997].
Разработка и внедрение профилактических направлений невозможно без понимашія причинно-следственных повреждающих факторов в развитии органопатологии у детей. Углубление представлении! о роли внутрігутробньгх инфекций в формировании патологии нервной системы, органов дыхания, печени, имлгунной системы позволяет выработать комплекс стратепгческих мер, направленных на улучшение качества здоровья детей. Осознание данной проблемы важно для понимашія и внедрения превентивных технологий в педиатрии.
Не смотря на интенсивные исследования, до настоящего времени не раскрыты клинические, иммунологические и молекулярно-генетические критерии диагностики репликативной и латентной форм щггомегаловирусной
инфекции у детей. В научной литературе отсутствуют данные о дифференцированном подходе к иммунорсабилитаїшоїшой терапии с применением противовирусной и иммунотерапии цитомегаловирусной инфекции, внедрение которых позволит снизить риск хронизации и шшалпдизащш у детей.
Цель работы
Определить значимость щггомсгаловіфусно-хламидийно-уреашіаз-менных ассоциаций в семье в формировании полиорганной патологші, нарушений иммунитета и разработать современные технологии иммунореабили-тации с оценкой противовирусной и иммунотерапии у детей раннего возраста.
Основные задачи:
-
Оценить клинико-іашунологичсские критерии здоровья детей, рожденных от матерей с микстовой цитомегаловирусно-хламидішно-урсаплазменной ассоциациями.
-
Уточнить клшшческие, иммунологические и молскулярно-генетическис критерии и особенности диагностики репликативной и латентной форм цитомсгалоБнрусной инфекции у детей.
-
Сопоставить характер полпоргакной патологші при мокоцктомега-ловирусной, хламидийной, уреагшазменной и мішетовой инфекциях у детей.
-
Изучить риск формирования патологии органов дыхания у детей с монощггомегаловнрусной инфекцией, цитомегаловирусно-хламидішно-уреаплазменной ассоциациями и вьщелить прогностические иммунологические критерии риска развития броігхообструктішного синдрома.
-
Оценить эффективность противовирусных технологий терапии цитомегаловирусной инфекции фамвиром, ацикловиром у детей раннего возраста.
-
Предложить оптимальные схемы иммунорсабилитационной терагаш и сравшгть эффективность примснешш гипериммунного иммуноглобулина направленного действия (цитотскт), индукторов интерферона (неовир, цик-лоферон) и о>рскомбинантного интерферона (виферон) у детей.
Научная новизна
На основе многолстшгх наблюдений за здоровьем детей, рожденными в семьях с урогенитальными инфекциями, впервые представлены данные сравнительного изучения риска формігрования полиоргаїшой патологші при моноцитомегаловирусной, щптіегаловирусно-хламіїдішно-уреагілазменной, хламидийной и урсаплазмешюй инфекциях.
Доказана роль полиантигенного (CMV, C.trachomatis, U.urelyticum) воздействия в развитии осложненного течения беременности с угрозой невынашивания (42,5%) и фетоплацентарной недостаточностью.
Установлена значимость цитомегаловирусной инфекции в формировании анемии беременных в сроке гестации более 20 недель у 44,6% женщин и детей. Внутриутробная микстовая инфекция увеличивает риск развития ане-
мий II и III степени с дебютом в раннем неонатальном периоде у 29% и 7% детей.
В клинике врожденной цитомсгаловіфусно-хламіщігішо-уреаплазмен-ной инфекции перинатальное поражение ЦНС с гипсртензионным синдромом встречается у 83%, синдромом двигательных нарушений - 46%, развитие судорожного синдрома - 27,7%, патология печени у 76% детей.
Ассоциация атипичных возбудителей с цитомегаловирусом в раннем неонатальном периоде в 10 раз увеличивает тяжесть состояния новорожденных с госпитализацией в ОРИТ по сравнению с моноцитомегаловирусной и уреаплазменной инфекциями.
В иммунном ответе при полиантигенном воздействии верифицированы изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета со сшгжением CD3-, CD4- С019-лимфоцитов, длсиммукоглобулинемией с недостаточной продукцией IgA, развігтием селективной недостаточности IgA у 59% детей.
Впервые предложены клинические, молекулярно-генетические и иммунологические критерии диагностгаш репликативной и латентной форм ци-то.мегалоЕнрусной инфекции у детей раккего возраста.
Рспдиклтнвная форма цитомегалоЕіяілгснон инфекции появляется в раннем неонатальном периоде увеличением частоты кровоизлияния в мозг у 44%, судорожного синдрома у 62,5%, выявлением псевдокист при нейросоно-графическом исследовагаш у 40,6%, поражением печени с цігголитическим синдромом у 50%, тимомегалией у 31% и риском формирования синдрома соединительнотканной дисплазии с выявлением аномальных хорд в левом желудочке сердца у 22% детей.
Выявлены особенности формирования иммунного ответа при репликативной форме щггомегаловирусной инфекции диагностируемой по максимальной индикации ДНК-ЦМВ в моче и обнаружением в крови ДНК-ЦМВ, IgM кЦМВ. Установлена кооперация CD3 и СБ19-лимфоцитов, CD4 и CD19 иммунокомпстентных клеток, прослежена взаимосвязь ДНК вируса с продукцией антител IgG к ЦМВ и показана значимость ДНК-ЦМВ в возникнове-шш селективного иммунодефіщита: IgA не определялось у 17%, IgA<0,2rAiy 67,9% детей.
При латентной форме цитомегаловирусной инфекции формируется иная модель иммунного ответа с отсутствием кооперации CD4 и CD 19, CD3 и CD 19 иммунокомпетентньгх клеток на фоне ішзкого уровня индикации ДНК-ЦМВ.
Выявлена прогностическая значимость определения уровня CD23-лимфоцитов, повышение содержания которых в периферігческой крови детей увеличивает риск формированием бронхообструктивного синдрома, ассоциированного с TORCH-инфскциями у детей. CD23-антиген, экспрессируемый на В-лимфоцитах, является низкоаффішньм рецептором для IgE=FcoRII и играет роль в развитии птерчувствительности немедленного типа.
Доказана эффективность противовирусной терапии врожденной моно-и микстовой цитомегаловирусной инфекціпі препаратом фамвир с подавлением репликации вируса у 78,6% детей.
Разработаны новые технологии и оценена эффективность терапии противовирусными и иммунотропными препаратами моноцитомегаловирусной и микстовой инфекций у детей. Получены новые данные о клинической и иммунологической эффективности современных иммунотротшых препаратов разных групп: гипериммунного иммуноглобулина направленного действия (мсгалотект), индукторов интерферона (неовир и циклоферон) и а-рскомби-нантного интерферона (внферон).
Полученные данные положены в основу дифференцированного подхода к коррекции иммунологической недостаточности у детей с цитомегаловирусной врожденной моно- и микстовой инфекцией.
Доказана эффективность превентивных технологий лечения женщин с урогенитальными хламидийной и уреаплазменной инфекций на этапе планирования и течения беременности ровамицином, результатом которых явилось снижение риска рождения детей с асфиксии с оценкой по шкале Лпгар 1-3
f^Qrno с 10 ****/. пл тг\,тттт»т-гу ттапа\і^тпгіп тт ^bnn\fTmr»o»axjMor TTQTr»Trr^T4jt» nnmunn
дыхания с 59,7% до 26,3%.
Практическая значимость
Комплексный подход к изучению показателей здоровья у детей в семьях с этимологически расшифрованными урогенитальными инфекциями позволил доказать значимость моно- и микст инфекций в риске развития орга-нопатолопш у детей раннего возраста и уточнить характер и выраженность этих нарушений.
Предложен комплекс клинических, иммунологических и молекулярно-генетических методов диагностики цитомегаловирусной инфекции у детей, позволяющий дифференцировать рспликативную и латентную формы.
Определение уровня CD23 маркеров лимфоцитов в крови является прогностическим критерием риска развития бронхообструктішного синдрома у детей раннего возраста.
Назначение в терапии цитомегаловирусной моно- и микстовой инфекщш противовирусного препарата фамвир позволило добиться подавления репликации вируса у 78,6% детей со стабилизацией нейровирусного процесса по купированию судорожного синдрома у 34%, сокращению размеров печени у 80% и нормализацией уровня трансаминаз у 60%.
Препаратами второго выбора терапии цитомегаловирусной моно- и микстовой инфекции является ацикловир и валтрекс, в результате применения которых достигнута клиническая ремиссия с уреженисм частоты эпилеп-тиформных пароксизмов у 77% детей, уменьшением гепатомегалии у 62,5%, однако у 50% детей после курса лечения индикация ДНК-ЦМВ сохранялась без динамики.
Применение индукторов интерферона (неовир и цтаслоферон) в комплексе иммунорсабшштационной терапии обеспечивает стабилизацию судорожного синдрома у 83% детей, нормализацию уровня трансаминаз у 64% и сокращение размеров печени у 75%. Иммунологическим феноменом лечетія препаратом циклоферон является восстановление уровня Т-лпмфоцитов и енгокение частоты ОРЗ у 76,5% детей.
Назначение имхгунотерапии а-рекомбннантным интерфероном (вифс-рон) позволило достигнуть положительных результатов у 50% больных по снижению частоты эпилептиформных пароксизмов, норматнзации уровня аланиновой и аспарагиновой амтшотрансфераз у 78% и нормализация структуры печени по данным УЗИ у 36%. Сохранение репликации ЦМВ в крови и моче без динамики отмечено у 38,5%, у 50% наблюдали появление частых респираторных инфекций, что требует дополнения комплекса иммунореаби-литашюнной терапии.
Иммунотерапия мегалотектом приводила к стойкому урежению эпилептиформных пароксизмов у 72% детей с перинатальным поражением ЦНС,
гчгч>г*т.гплэ1г'|<г т^г*ітттт<г г\г\оп*л<чтхттп\г Ч'пг^рчгтітаттї.тгглтт ~*гпп\иттпжїтиГііі ЇМ
уреаплазмсннои инфекций у женщин, планирующих беременность, позволила снизить частоту рождения детей в асфиксии, риск формирования патологии органов дыхания с 59,7% до 26,3%.
Внедрение результатов исследования
Дифференцированный подход к назначению противовирусной терапии фамвиром и иммунорсабилиташюнной терапии гиперимлгунным ігммуногло-булино.м (мегалотскт) внедрены в работу Академического центра «Семья и здоровое поколение», УГМА.
Мониторное наблюдение за детьми с внутриутробной моно- и миксто-вой инфекциями является основанием для диспансерного наблюдения с организацией дневного стационара в системе «мать-дитя».
Применяемые методы иммунотерапии и диагностики внутриутробных TORCH-инфекций внедрены в постдишюмную подготовку врачей Свердловской, Пермской областей и используются в лекционном курсе «Перинатальные инфекции», «Клиническая иммунология», «Инфекционные болезни», «СПИД и СПИД-векторные болезни» и практических занятиях на кафедре профилактической педиатрші, инфекционной патологии и клинической иммунологии ФПК и ПП Уральской государственной медицинской академіш.
Результаты исследований включены в руководство для врачей и студентов «Детские инфекционные болезнш> в главу «Цитомегаловирусная инфекция» (Екатеринбург, 2000) и внедрены на уровне МЗ Российской Федерации.
Апробация работы
Основные положения содержания диссертации доложены на итоговых научно-практических конференціях НОМУС УГМА (1999, 2000, 2001), об-
щсствс детских пульмонологов (2001), I Конференции иммунологов Урала (Екатеринбург, 2001), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2000), Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нефрологии: инфекции мочевой системы у детей» (Оренбург, 2001). По теме диссертации в печати опубликовано 19 работ.
Положения, выносимые на защиту
-
Выявление урогениталышх инфекций в семьях увеличивает риск рождения потомства с полиорганиой патологией и формированием ігммуно-логической недостаточности в CD3, С04-хелпсрном и гуморальном звеньях иммунитета с развитием СВ19-лимфопении и селективным имлгунодефици-том IgA.
-
Для врожденной рспликативной формы цитомегаловирусной инфекции с выраженной индикацией ДНК-ЦМВ в биологических средах организма характерно появление кооперации С04-хелперных популяций с CD 19-клетками, CD3 и СВ19-лимфоцитами, которые отражают стсагуляцию ДНК-ЦМВ гуморального В-клсточного ответа с дпфференцировкой лимфоцитов в
г\\ГГТГТ*ЬТТГ\ттГ\ТГ\гттС*хж~ГТЧ Т* ТТТ>/>Т"Т'*Т***Л** І ҐТІ і Tj- ТТТГГЛ» СПГО ПЛрігПЛ ГЛТ '
-
Ранняя диагностика цитомегаловирусной моно- и микстовой инфекции у детей раннего возраста является важным этапом в решении профилактического подхода по внедрению элементов вторичной профилактики, нацеленной на снижение риска хронизации, инвалидности детей с перинатальной патологией центральной нервной системы, подавлеіше репликатив-ной активности вирусов и эффективной иммунореабилитации и требует дифференцированного подхода к назначению и выбору противовирусных и им-мунотропных препаратов.
-
Превентивные технологии терапии ровамшцшом урогенитальной хламидийной и урсаплазменной инфекций у женщин, планирующих беременность снижает частоту рождения детей в асфиксии риск формирования патологии органов дыхания с 59,7% до 26,3%, что доказывает социальную значимость и эффективность первіг-шой профилактики.
Объем и структура диссертации
![Медико-социальный мониторинг здоровья детей, рожденных в семьях с цитомегаловирусной инфекцией, и эффективность применения витаминно-минеральных комплексов в коррекции дефицита железа [Электронный ресурс]](/i/i/4443/188770.png "Медико-социальный мониторинг здоровья детей, рожденных в семьях с цитомегаловирусной инфекцией, и эффективность применения витаминно-минеральных комплексов в коррекции дефицита железа [Электронный ресурс] Шалина Татьяна Владимировна")
