Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы STRONG
ГЛАВА 3. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика деструктивного туберкулеза легких у больных с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных
ГЛАВА 4. Эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных
ГЛАВА 5. Показатели генерации оксида азота и активированных форм кислорода в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных
5.1. Динамика показателей генерации оксида азота в лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезомлегких в процессе лечения
5.2.Изменения показателей генерации активированных форм кислорода в лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в процессе лечения
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Характеристика клинических наблюдений и методы
- Сравнительная клинико-лабораторная характеристика деструктивного туберкулеза легких у больных с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных
- Эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных
- Динамика показателей генерации оксида азота в лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезомлегких в процессе лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза (МБТ), устойчивые к противотуберкулезным препаратам (ПТП) в настоящее время является одной из актуальных задач фтизиатрии. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии (XT) ПТП, происходит развитие устойчивости к ним МБТ и существенное снижение эффективности лечения. Что в свою очередь ведет к накоплению кон-тингентов больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и создает условия формирования качественно нового резервуара, устойчивой к ПТП инфекции.
В 2002 году В.Ю.Мишиным и соавт. была предложена клиническая классификация лекарственно-устойчивого туберкулеза и выделены 2 группы больных: 1-я группа - больные, туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными ПТП и 2-я группа — больные туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных ПТП [Мишин В.Ю. и соавт., 2002].
В настоящее время ВОЗ рекомендует выделить следующие виды ЛУ: полирезистентность (устойчивость более чем к одному препарату, но не к сочетанию изониазида и рифампицина), множественную лекарственную устойчивость (устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия резистентности к другим препаратам) и обширную лекарственную устойчивость {extensively drug-resistance -XDR), что включает в себя устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и одному из 3-х инъекционных ПТП (канамицину, амикацину или капреомицину) [Migliori G.B. et al., 2007; Комисарова О.Г. и соавт., 2007]. При этом больные с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП полностью выпали из внимания специалистов. Между тем данные о клинических проявлениях и эффективности лечения этих групп больных представляют большой интерес и до настоящего времени остаются неизвестными.
Течение и исход лекарственно-устойчивого туберкулеза легких во многом зависит от состояния неспецифической реактивности организма. Среди систем, формирующих эту реактивность, важная роль принадлежит функциональному статусу циркулирующих фагоцитов крови. Синтезируя различные биологически активные вещества, способные воздействовать на микобактерии туберкулеза, мононуклеары и нейтрофилы крови оказывают существенное влияние на течение туберкулезного процесса. В последние годы среди таких веществ особое внимание привлекает оксид азота, который во многом определяет микробицидную функцию лейкоцитов крови [Меньшикова Е.Б. и соавт., 2000; Chan E.D. et al., 2001; Firmani M.A., Riley L.W., 2002; Agusti A.G.N, et al., 1999]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оксид азота обладает как бактериостатической, так и бактерицидной активностью по отношению к МВТ [Chan J. et al., 1992; Long R. et al., 1999]. Работы, посвященные изучению оксида азота при туберкулезе единичны. Между тем, с учетом патофизиологических эффектов NO (бактерицидный, сосудорасширяющий, иммуномодули-рующий и др.), его существенная роль в развитии, течении и исходе лекарственно-устойчивого туберкулеза представляется весьма вероятной. Эти соображения послужили основанием для планирования настоящего исследования.
Цель исследования.
Изучить течение деструктивного туберкулеза легких при полирезистентности и МЛУ МВТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП у больных при различном уровне генерации оксида азота в мононуклеарах и ней-трофилах крови в процессе комплексного лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту и характер полирезистентности и МЛУ МВТ у больных деструктивным туберкулезом легких.
2. Изучить особенности клинических проявлений у больных деструктивным туберкулезом легких при полирезистентности и МЛУ МВТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП.
3. Изучить эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МВТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.
4. Изучить взаимосвязь между уровнем генерации оксида азота в мононуклеа-рах и нейтрофилах крови и характером течения процесса у больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МВТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.
5. Выяснить информативность показателей уровня оксида азота в циркулирующих лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких для контроля за течением процесса и прогноза заболевания.
Научная новизна:
1. Впервые изучена частота и характер полирезистентности и МЛУ МВТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП у больных деструктивным туберкулезом легких.
2. Впервые изучены особенности клинических проявлений деструктивного туберкулеза легких у больных при полирезистентности и МЛУ МВТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП.
3. Впервые изучена эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МВТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.
4. Впервые изучена динамика генерации оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МВТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.
Практическая значимость работы.
Полученные данные позволяют для выбора оптимальной тактики лечения больных с лекарственно-устойчивым деструктивным туберкулезом легких рекомендовать разделить их на группы с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП. Кроме того, в результате проведенных исследований сформулирован комплекс лабораторных методов для прогнозирования течения деструктивного туберкулеза легких в выделенных группах.
Положения выносимые на защиту:
1. У больных деструктивным туберкулезом легких полирезистентность и МЛУ МБТ может быть с основными и сочетанием основных и резервных ПТП.
2. У больных деструктивным туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных ПТП специфический процесс в легких имеет распространенный характер с выраженными симптомами туберкулезной интоксикации и бронхолегочными проявления заболевания.
3. У больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП эффективность лечения как по прекращению бактериовыделения, так и по закрытию каверн значительно ниже, чем у больных, выделяющих МБТ с устойчивостью только к основным ПТП.
4. При устойчивости МБТ только к основным ПТП в мононуклеарах крови утрата нитритоксидного потенциала сочетается с наращиванием способности клеток развивать кислородный взрыв. Напротив, при устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП, в мононуклеарах крови нарастает нитритоксидный потенциал и снижается способность клеток генерировать активные формы кислорода.
5. Эффективное лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких сопровождается наращиванием генерации NO и активированных форм кислорода в мононуклеарах и нейтрофилах крови. При отсутствии эффекта или прогрессировании процесса лейкоциты крови утрачивают свои способности генерировать NO и активированные формы кислорода при встрече с МБТ.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы отдела фтизиатрии ГУ ЦНИИТ РАМН, ПТКД № 12 и № 16 г. Москвы и используются в учебном процессе преподавания студентам и в последипломном образовании врачей-фтизиатров на кафедре фтизиопульмонологии МГМСУ.
Результаты исследования вошли в Учебно-методическое пособие для врачей фтизиатров: «Лечение больных туберкулезом легких» под редакцией проф. В.Ю.Мишина, рекомендованное УМО МЗСР РФ по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей (Москва, 2006).
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены: на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции: «Туберкулез - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Санкт-Петербург, 2003); на XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); на VII Международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005); на XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2006); на VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007); на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007).
Результаты исследования опубликованы в 16 научных работах.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 129 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлено 37 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель включает 121 наименование отечественных и 83 иностранных источников.
Характеристика клинических наблюдений и методы
МБТ, устойчивая к нескольким противотуберкулезным препаратам, стала серьезной угрозой для здравоохранения. Подъем заболеваемости лекарственно-устойчивым туберкулезом обусловлен четырьмя основными факторами, среди которых: растущая иммиграция из стран с высокой распространенностью туберкулеза, эпидемия ВИЧ/СПИД, снижение финансирования и ухудшение инфраструктуры противотуберкулезной службы и трансмиссия в таких местах скопления людей, как больницы и исправительные учреждения.
Различают первичную и вторичную ЛУ МБТ. Под первичной лекарственной устойчивостью подразумевают ЛУ, обнаруженную у впервые выявленных больных туберкулёзом, которые ранее никогда не принимали ПТП, а инфицировались уже резистентными микобактериями [Борисов С.Е., 2001; Мишин В.Ю., 2001; Van Leuven М., 1997]. Кроме того, к первичной ЛУ относят также «нераспознанную» ЛУ, которая возникает в результате лечения больных в учреждениях общей лечебной сети от неспецифических воспалительных заболеваний [Дорожкова И.Р., 1997; Жамборов Х.Х., 2000; Мишин В.Ю., 2001; Мишин В.Ю., 2003].
Приобретённая или вторичная лекарственная устойчивость в основном развивается в процессе неадекватного лечения больных, более одного месяца [Хоменко А.Г., 1996; Van Rie А., 2000]. Микробиологические исследования свидетельствуют также о наличии так называемой «скрытой» лекарственной резистентности в очагах специфического поражения [Хоменко А.Г., 1980].
Основными механизмами развития лекарственной устойчивости МВТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат, также селекция и адаптация, т.е. естественный отбор лекарственно устойчивых мутантов к ПТП при неадекватной химиотерапии. Возможна также и хромосомная и плазмидная формы лекарственной устойчивости МБТ, где противотуберкулезные препараты выступают в роли мутагенного средства. При этом лекарственная устойчивость хромосомной природы вызывается изменениями рибосомно-матричной системы МБТ, а внехро-мосомная (плазмидная) - связана с одним из видов эписом (R-фактором). Генетические механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ лежат в основе явления перекрестной устойчивости (кросс-резистентности), когда наблюдается генетически обусловленная лекарственная устойчивость к нескольким препаратам одновременно [Мишин В.Ю., 2005].
В настоящее время ВОЗ рекомендует также выделять следующие виды ЛУ: монорезистентность - устойчивость к одному противотуберкулезному препарату, полирезистентность (т.е. устойчивость более чем к одному препарату, но не к сочетанию изониазида и рифампицина), множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) — устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия резистентности к другим препаратам и обширную лекарственную устойчивость (ОЛУ) - устойчивость к сочетанию изониазида, рифампицина, к одному из инъекционных противотуберкулезных препаратов и фторхинолонам [Migliory G.B. et al., 2007].
С клинических позиций важна, предложенная В.Ю. Мишиным и соавт., классификация лекарственной полирезистентности МБТ, где выделяются 2 основные группы: 1-я-группа - резистентность МБТ к основным препаратам, в том числе и к сочетанию изониазида, рифампицина с другими основными препаратами; 2-группа - резистентность МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов, в том, числе к сочетанию изониазида, рифампицина с основными и резервными препаратами [Мишин В.Ю. и соавт., 2002].
Согласно глобальным исследованиям ВОЗ среди ранее леченых пациентов лекарственная устойчивость констатирована в среднем в 25,2% случаев (колебания от 8,3% до 68,5%), средний уровень множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ составил 8,7% (от 0 до 48,2%) [Ильина Т.Я., 2003; Онищенко Г.Г., 2003; De Kantor I.N., 1998; Kim S.J., 2002; Pablos-Mendez A., 1998]. По данным O.B. Гращенковой (1999) частота ЛУ МБТ при туберкулёзе лёгких составляет 81%, при внелегочном туберкулёзе - 69%. Максимальный уровень вторичной лекарственной устойчивости МБТ регистрируется среди хронических больных - 70-95,5% [Жукова М.П., 1997; Литвинов В.И., 2000; Мишин В.Ю., 2001; Рудой Н.М., 1996; Чуканов В.И., 2003; Комисарова О.Г., 2007].
LINK2 Сравнительная клинико-лабораторная характеристика деструктивного туберкулеза легких у больных с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных LINK2
Развитию вторичной ЛУ МБТ кроме неадекватного лечения больных способствуют также другие факторы: отсутствие приверженности пациентов к лечению, наличие некачественных противотуберкулёзных препаратов, перерывы в лекарственном обеспечении, недоступность бесплатной диагностики и лечения туберкулёза [Blomberg В., 2003; Githui W.A., 2000; Jouveshomme S., 1998; Pritchard A.J., 2003; Шакирова Д.Х., 2004].
К основным причинам неадекватного лечения больных относятся: назначение менее 4 ПТП в интенсивную фазу химиотерапии, введение одного нового препарата в случае неэффективности предшествующей схемы лечения, короткие курсы химиотерапии, отсутствие контроля за приёмом ПТП, перерывы в лечении, непереносимость противотуберкулёзных препаратов [Нечаева О.Б., 2003; Паролина Л.Е., 2003; Рогожина Н.А., 2000; Bastian L, 1999; Lubasch А., 2001; Yoshiyama Т., 2001]. Эти факторы приводят к неудачам в лечении больных. По данным ряда авторов предшествующее неэффективное лечение является главным фактором риска развития ЛУ ТБ [Васильева И.А., 2001; Нечаева О.Б., 2002; Мишин В.Ю., 2006]. По данным M.D. Iseman (1999) у 80% больных ЛУ ТБ выявлены явные ошибки в предшествующем лечении: имелись случаи монотерапии, не определялась лекарственная устойчивость МВТ, не контролировался приём противотуберкулёзных препаратов.
S.N. Rao и соавт. (2000), проанализировав недостатки ведения больных туберкулёзом, установили, что чаще имеет место назначение меньшего количества препаратов в низких дозах и неадекватная продолжительность лечения. Авторы выявили ошибки в проведении химиотерапии в 15,4% случаев, причём, если в крупных центрах этот показатель составил только 5,2%, среди остальных врачей уровень неадекватных назначений достиг 38%.
По данным М.В. Шиловой (2001) в среднем через 18 месяцев от начала терапии остаются неизлеченными 27-36% впервые выявленных больных. Снижение эффективности лечения приводит к росту хронических форм заболевания, включая фиброзно-кавернозный туберкулёз, и распространению полирезистентных штаммов МВТ.
Другим не менее важным фактором в развитии ЛУ является приверженность пациентов к лечению. В настоящее время доказано, что не существует признаков, позволяющих прогнозировать поведение пациента и аккуратность лечения [Yew W.W., 2000]. Образование, возраст, социальный статус больного играет незначительную роль в согласованности действий врача и пациента [Шерстнева Т.В., 2003]. Поэтому непосредственное наблюдение за приёмом препаратов является лучшей стратегией для обеспечения уверенности в том, что ПТП принимаются [Fodor Т., 1998; Yew W.W., 1999]. Чем выше осознание больным происходящего, тем выше приверженность к лечению [Валиев Р.Ш., 1999; Валиев Р.Ш., 2000; Churchyard G.J., 2000; Jouveshomme S., 1998]. Угрожаемыми контингентами по формированию вторичной ЛУ МВТ являются психически больные, а также асоциальные элементы - бездомные [Ковалева СИ., 1997; Пунга В.В., 1997; Соколова Г.Б., 2003; Tsuyuguchi I., 1999], алкоголики, наркоманы [Жук Н.А., 2003; Новикова Т.И., 1998]. Риск лекарственно-устойчивого туберкулёза выше у лиц, контактных с больными МЛУ ТБ [Скач 14 кова Е.И., 2003], у ВИЧ-инфицированных [Flament-Saillour М., 1999; Grange J.M., 2000; Iseman M.D., 1999; Quitugua T.N., 2002; TelzakE.E., 1999; Yoshiyama Т., 2004], у молодых [Granich R.M., 2001; Taylor J.P., 2000; Telenti A., 2000].
К одним из причин развития ЛУ можно отнести несоответствующую стандартизацию и биопригодность противотуберкулёзных препаратов, неправильные условия их хранения, неподходящее биосоответствие комбинаций лекарственных средств, что ведёт к недостаточной концентрации препаратов в крови. K.F. Laserson и соавт. (2001), проведя анализ качества основных препаратов, используемых для лечения больных туберкулёзом в Колумбии, Индии, Латвии, России и Вьетнаме, выявили, что в целом в 10% случаев препараты содержали менее 85% от заявленной дозы лекарственного вещества. При сравнении качества различных образцов лекарств констатировано более частое отклонение от стандарта препаратов с фиксированными дозами ПТП (21%), чем раздельных форм противотуберкулёзных препаратов (13%).
Большое значение в развитии ЛУ имеют также недостаточное снабжение лекарствами [Дорожкова И.Р., 2000; Abate G., 2002; Long R., 2000], административные задержки доставки препаратов, приобретение нестандартных ПТП из-за экономических трудностей, отсутствие социальной защищённости больных туберкулёзом [Чуканов В.И., 2001].
Определенную роль в развитии ЛУ играет наличие грубых ошибок в определении чувствительности МБТ в бактериологических лабораториях: плохое качество сред, заниженные концентрации препаратов и т.д. [Гришина А.Т., 1999; Севастьянова Э.В., 2002; Wang P.D., 2001]. Эти ошибки приводят к неправильному выбору тактики лечения. Поэтому рядом авторов подчёркивается необходимость международной стандартизации бактериологических методов [Севастьянова Э.В., 2002; Abe С, 1998]. Одним из вариантов унификации куль-туральных исследований по микобактериологии является внедрение автоматического определения лекарственной резистентности МБТ методом ВАСТЕС, позволяющего получить результат на коротких сроках [Голышевская В.И., 2003; Марьяндышев А.О., 2002; Abe С, 2001]. Однако широкое использование новых методов в настоящее время затруднено из-за дорогостоящего оборудования и питательных сред [Голышевская В.И., 2001; Иртуганова О.А., 2001].
ЛУ туберкулёз характеризуется тяжестью клинических и рентгенологических проявлений, отражением которой служат значительная распространённость процесса в лёгких, массивность бактериовыделения, наличие сформированных полостей распада и выраженность инфильтративных изменений [Васильева И.А., 2003; Мишин В.Ю., 2001; Мишин В.Ю., 2002; Соколова Г.Б., 2003]. При этом длительно сохраняется бацилловыделение, а течение заболевания более тяжёлое с высокой летальностью [Гольянова К.И., 2000; Маничева О.А., 2001; Пунга В.В., 1999; Хоменко А.Г., 1997; Хоменко А.Г., 1999; Drob-niewski F., 2002]. Кроме того, выявлена чёткая взаимосвязь между лекарственной резистентностью МБТ и нарушением иммунитета: у пациентов, выделяющих ЛУ МБТ, низкие показатели Т-клеточного иммунитета встречаются достоверно чаще, чем у больных с сохранённой чувствительностью МБТ [Аленова А.Х., 2002; Дильмагамбетов Д.С., 2002; Кузьмина Н.В., 1996; Чуканов В.И., 1996]. У больных остропрогрессирующими формами лекарственно-устойчивого туберкулёза выраженные иммунологические расстройства выявляются в 100% случаев [Кибрик Б.С., 2003].
Эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных
Неоспоримым пунктом программы DOTS является «непосредственное наблюдение за приёмом препаратов» [Коломиец В.М., 2000; Mwinga А., 2001]. В работе Х.Х. Жамборова и соавт. (2000) наглядно демонстрируются преимущества такого контроля: эффективность лечения (абациллирование и закрытие полостей) пациентов, принимавших ПТП в присутствии медицинских работников, составила 70,0%) случаев, в то время как у тех, кому лекарства выдавались на руки - только 51%. Стандартный краткосрочный курс, основанный на препаратах первого ряда, при сохранённой чувствительности МБТ, позволяет добиться высокого уровня излечения больных (95%) [Frothingham R., 2000, Grange J.M., 2000]. Однако, в регионах с высокой распространённостью лекарственно-устойчивого туберкулёза стандартная терапия, основанная на препаратах первого ряда, неэффективна [Мишин В.Ю., 2001; Espinal М.А., 2000; Garcia-Garcia M.D., 2000]. При неудаче лечения применение одобренного ВОЗ эмпирического повторного курса пятью основными препаратами будет способствовать распространению резистентных штаммов МБТ [Весегга М.С, 2000]. По данным В.Ю. Мишин с соавт. (2001), использование таких режимов в популяции с высокой распространённостью устойчивости к изониазиду (рифампицину) может привести к росту МЛУ ТБ. Проведение стандартного курса химиотерапии больным с исходной множественной резистентностью МБТ, как правило, индуцирует устойчивость не только к получаемым основным противотуберкулёзным препаратам, но и к канамицину и этионамиду, что значительно снижает вероятность излечения данной категории пациентов [Мишин В.Ю. и соавт., 2001;].
Поэтому в плане подходов к химиотерапии больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких ВОЗ разработала и рекомендовала программу, обозначенную как DOTS-PLUS [Guedelines, 2000]. Одним из основных направлений этой программы является использование для этой категории пациентов комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, таких как про-тионамид (этионамид), канамицин, капреомицин, циклосерин, ПАСК и фтор-хинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин). Длительность химиотерапии 18-21 месяц.
Излечение МЛУ ТБ возможно, но требует правильного распознавания болезни, достоверных результатов лекарственной устойчивости в короткие сроки [Голышевская В.И., 2003; Eltringham I.J., 1998] и раннего назначения индивидуального режима терапии резервными препаратами [Баласанянц Г.С., 2000; Соколова Г.Б., 2000; Хоменко А.Г., 1999; Чуканов В.И., 2000; Park S.K., 1998]. В случае недостаточной эффективности химиотерапии должны использоваться дополнительные методы (коллапсотерапия [Кильдюшева Е.И., 2000; Краснов В.А., 2003; Мишин В.Ю., 2001; Соколов В.А., 2002], хирургические методы лечения [Наумов В.Н., 1998; Репин Ю.М., 2001; Чуканов В.И., 2001], иммунотерапия [Борзенко А.С., 2000; Стаханов В.А., 2001; Шакирова Д.Х., 2004; Шарко-ва Т.Н., 2001]).
Эффективность лечения лекарственно-резистентного туберкулёза варьирует от 8 до 29,5% [Соколова Г.Б., 2000]. В.В. Пунга и соавт. (1997) сообщают, что если при сохранённой чувствительности МБТ частота прекращения бацил-ловыделения у впервые выявленных пациентов составила 92,5%, то при наличии ЛУ МБТ - только 58,1%. Согласно данным М.П. Жуковой (1997) показатель излеченности больных лекарственно-чувствительным туберкулёзом в первые пять лет в 2,4 раза выше, чем при лекарственно-устойчивом туберкулёзе.
Выявлена чёткая взаимосвязь между сроками прекращения бацилловыде-ления и лекарственной чувствительностью МБТ [Иванова Л.А., 2003; Хоменко А.Г., 1996]. По данным А.Г. Хоменко и И.А. Васильевой (1996) через 2 месяца лечения негативация мокроты происходит у 85% больных лекарственно-чувствительным и только у 59% пациентов с резистентным туберкулёзом.
По данным Х.Х. Жамборова и соавт. (2000) при первичной МЛУ закрытие каверн удаётся достигнуть в 48,8% случаев, при этом на сроках до шести месяцев лечения - только 10,3%.
В работе Г.Л. Гуревича и соавт. (2000) показано, что через 12 месяцев лечения остаются бациллярными 41,3% больных полирезистентным туберкулёзом.
По материалам ряда авторов, эффективность терапии больных ЛУ туберкулезом определялась количеством препаратов, к которым сохранена чувствительность. При ЛУ МБТ к одному и более ПТП, кроме сочетания изониазида и рифампицина, абациллирование мокроты наступило у 68,5% больных после 3 мес. химиотерапии и у 94,4% - после 6 мес. лечения [Прохоров Е.П., 2003; Васильева И.А., 2003]. При ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину прекращение бактериовьтделения с мокротой в соответствующие сроки отмечено у 11,7% и 50,7% больных.
М.Л. Ходашова и соавт. (2004) при изучении частоты летальных исходов больных МЛУ ТБ установили, что через 5 лет умерло 87,7% пациентов с сохранённой чувствительностью только к одному-двум ПТП, 29,4% и 12% - с чувствительностью к трём и четырём противотуберкулёзным препаратам соответственно.
Как уже выше указывалось, с клинических позиций наиболее оправдана классификация Мишина В.Ю., в которой больные выделяющих МВТ с полирезистентностью к противотуберкулезным препаратам делятся на две группы: 1 группа - больные с лекарственной устойчивостью к сочетанию основных препаратов, 2-я группа - больные с лекарственной устойчивостью к сочетанию основных и резервных ПТП. Вместе с тем, особенности течения и эффективность лечения ЛУ туберкулеза при таком разделении больных до сих пор остается не изученным, что явилось основанием для проведения настоящего исследования [Мишин В.Ю., 2002].
Динамика показателей генерации оксида азота в лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезомлегких в процессе лечения
Гранулоциты и мононуклеарные фагоциты имеют 3 специализированные ферментативные системы наработки АФК: НАДФН-оксидазу, индуцибельную NO-синтазу и пероксидазы (миелопероксидаза (МЛО) в нейтрофилах и эозино-фильная пероксидаза (ЭПО) в эозинофилах) [Vazquezorres A. et al., 2000]. В организме человека только для гранулоцитов характерно одновременное наличие двух ферментативных систем синтеза АФК (НАДФН-оксидазы и МПО/ЭПИ); моноциты имеют невысокое содержание МПО, от которой они избавляются в процессе трансформации в макрофаги, т.е. в отличие от гранулоцитов цитотоксическое действие макрофагов человека на 90% определяется продукцией лишь двух молекул: 0"2 и NO , которые могут трансформироваться в токсичные радикалы ОН и ONOO-, учитывая, что фагоцитоз МБТ сопровождается включением механизмов, препятствующих слиянию фагосом с лизосомами [Меньшикова Е.Б. и соавт., 2002; Chan J., Kaufmann S.H.E., 1994].
Последние годы среди АФК все большее значение в развитии различных патологий придается - оксиду азота.
NO является свободным радикалом и синтезируется из L-аргинина с участием NO-синтаз (NOS), которые по генетическим характеристикам делятся на 3 вида: I - нейрональная (nNOS); II - индуцибельная (iNOS); III - эндотели-альная (eNOS) [Каминская Г.О., 2004]. В клетках эндотелия и в нейронах присутствуют в качестве постоянного компонента конституциональные NO - син-тазы (cNOS) - nNOS и eNOS. Под влиянием cNOS в этих клетках происходит непрерывный, регулируемый, но малоинтенсивный синтез N0 Помимо эндотелия и нейронов, cNOS обнаружены в тромбоцитах, клетках коркового и мозгового вещества надпочечников, клетках эндокарда, кардиомиоцитах, эпителии трахеи и бронхов и некоторых других [Гуревич К.Г., Шимановский Н.А., 2000; Зотова И.В. и соавт., 2002; MacMicking J.D. et al., 1997]. При воздействии медиаторов воспаления, эндогенных и экзогенных прооксидантов, а также бактериальных эндотоксинов экспрессируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS) под влиянием которой синтезируются большие количества NO , которые на два порядка могут превышать физиологические его концентрации [Иванова О.В. и соавт., 1997; Ванин А.Ф., 1998; Weinberg J.B., 1998]. iNOS экспрессируется в макрофагах, нейтрофилах, клетках эндотелия, гладкомышечных клетках, тромбоцитах и др. [Викторов И.В., 2004; Невзорова В.А., и соавт., 2001; Paska С. et al., 2002]. В настоящее время известно более 20 видов клеток, экпрессирующих iNOS, но основным источником ее являются макрофаги [Манухина Е.Б., 2000; Green SJ. et al., 1991]. Ряд цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста), а также ПГЕг, глюкокортикоиды и ретиноиды подавляют экспрессию iNOS и индуцибельный синтез NO". Кроме того, по данным ряда исследователей избыток самого NO ингибирует индукцию транскрипции iNOS с ДНК. Это позволяет им предположить наличие в норме обратной связи в регуляции новообразования NO по конечному продукту [Журавлева И.А. и соавт., 1997; MacMicking J.D. et al., 1997].
NO является низкомолекулярным соединением с высокой липофильно-стью и легко преодолевает тканевые барьеры [Аленова А.Х., 2002; Баласанянц Г.С., 2000]. NO" способна входить в реакцию с кислородом, кислородными радикалами (супероксиданионом) и соединениями металлов с переменной валентностью. Конечными стабильными продуктами реакции NO с кислородом являются нитриты и нитраты. Реакция NO с супероксиданионом приводит к образованию активного радикала - пероксинитрита (ONOO-) [Pacelli R. et al., 1995; Braga P.C. et al, 2004]. NO с большой скоростью связывается с гемовыми белками и участвует в образовании моно- и динитрозильных железо-серных комплексов [Nathan С, 1992]. Период жизни самого радикала NO оказывается очень коротким (1-10 сек.), а благодаря наличию этих трех видов реакций образующиеся промежуточные соединения выполняют роль его депо [Осипов А.Н. И соавт., 2000; Shiloh M.U., Nathan C.F., 2000]. В биологических системах NO в значительной мере присутствует в виде промежуточных соединений. Одним из таких форм в межклеточном пространстве являются S-нитрозотиолы. Внутриклеточной формой стабильного существования NO являются динитрозильные комплексы железа с тиолами. Они обнаружены, в частности, в эндотелии [Осипов А.Н. и соавт., 2000].
NO регулирует многие физиологические функции и патологические процессы. На сегодня NO является самым мощным из известных эндогенных вазо-дилятаторов и выступает как антагонист адренергической системы [Ремизова М.И., 2000]. Синтезированный в эндотелии NO диффундирует в гладкомышеч-ные клетки. Связываясь с железом гемовой группы растворимой гуанилатцикла-зы, NO активирует ее. В результате этого происходит накопления цГМФ и сни-жение Са в гладкомышечных клетках и, как итог, их расслабление [Невзорова В.А. и соавт., 2001; Combes X. et al., 1997].
С участием eNOS в эндотелии сосудов непрерывно генерируется необходимый уровень NO , для поддержания нормального тонуса сосудов. NO также выступает в роли фактора адаптации к гипоксии, оказывая вазодилятаторное действие и тем улучшая тканевую перфузию, а также препятствует тромбообра-зованию, противодействуя агрегации и адгезии тромбоцитов и адгезии нейтро-филов к стенкам сосудов. Действие NO на тромбоциты также опосредовано активацией гуанилатциклазы, следствием которой становится накопление цГМФ и далее предотвращается активация фосфолипазы А2, не образуется тромбоксан А2, предотвращается накопление ионов кальция и активация тромбоцитов [Северина И.С., 1998; Пятакова Н.В. и соавт., 2002].
