Введение к работе
Актуальность проблемы. В 2003 г. впервые были опубликованы данные, убедительно демонстрирующие гендерные различия в исходах при кардиоваскулярной патологии. В течение последних 20 лет уровень сердечно-сосудистой заболеваемости у мужчин снижается, при этом устойчиво повышается среди женщин. В США от ИБС умирает ежегодно более 500 тыс. женщин. Несмотря на снижение сердечно-сосудистой смертности, абсолютное число женщин, умирающих каждый год от ИБС продолжает повышаться (Peterson S, 2003). По данным Kaiser Permanente Study улучшение выживаемости при сердечно-сосудистой патологии в большей степени выражено у мужчин (Heart and Stroke Statistics, 2009).
Заболеваемость ХСН неуклонно повышается вследствие постарения общей популяции. Данные различных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск развития ХСН для женщин в течение жизни равен 20% (Fox K, 1996, American Heart Association, 2003). Заболеваемость ХСН растет с возрастом: этот показатель у мужчин 70-79 лет в Европе составляет 13/1000, у женщин - 9/1000 (Lloyd-Jones D, 2001). В возрасте 80 – 89 лет заболеваемость ХСН увеличивается до 65,2/1000 у мужчин и 45,6/1000 у женщин (Heart and Stroke Statistics, 2009).
ХСН является наиболее частым диагнозом при выписке из стационаров у пациентов старше 65 лет, этот синдром также является наиболее частой причиной повторных госпитализаций (American Heart Аssociation Review, 2003). Количество госпитализаций в США с диагнозом ХСН в период с 1979 по 1999 гг. возросло на 155%, смертность от ХСН в эти же сроки выросла на 145% (Heart and Stroke Statistics, 2009). При этом по поводу ХСН ежегодно совершается 3390000 визитов к врачу, а общая стоимость лечения составляет 37,2 млн долларов (Heart and Stroke Statistics, 2009).
Согласно результатам отечественного исследования ЭПОХА-ХСН, диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть 9,5 млн человек. При этом ХСН наиболее тяжелой степени, то есть III-IV ФК страдает 2,1% населения (2,7 млн человек). Проблема ХСН в России имеет четкую гендерную составляющую – 72,5% всех пациентов с выставленным диагнозом ХСН составляют женщины, средний возраст которых – 69,6 лет (Фомин И.В., 2008).
Гендерные различия в этиологии ХСН ведут к клиническим особенностям течения ХСН у женщин, что необходимо учитывать в разработке индивидуальных лечебно-профилактических стратегий.
К сожалению, в большинстве клинических исследований хронической сердечной недостаточности женщины составляли незначительную часть выборки – от 15 до 32% (Heart and Stroke Statistics, 2009).
Таким образом, результаты, полученные в большинстве клинических исследований можно распространить на женщин лишь только после анализа в подгруппах, который имеет большое количество недостатков и ограничений.
Накоплено большое количество экспериментальных и клинических подтверждений гендерных различий в адаптации сердечно-сосудистой системы к стрессу и повреждению. По результатам многочисленных работ показано, что гендерные различия в наибольшей степени проявляются в типе дисфункции левого желудочка. У женщин гораздо чаще, чем у мужчин развивается диастолическая дисфункция, а фракция выброса левого желудочка остается неизменной (Krumholz H, 1999).
Кроме того, необходимо также учитывать и более пожилой возраст женщин с манифестированной ХСН. Как известно, с увеличением возраста растет процент пациентов с сохранной систолической функцией левого желудочка (Fischer M, 2002, Redfield M., 2003). Таким образом, превалирование диастолической дисфункции левого желудочка у женщин связано как с особенностью реакции женского сердца на повреждающие факторы, так и с гендерными особенностями распространения ХСН в зависимости от возраста.
Значимые половые различия выявлены также и в отношении фармакотерапии ХСН. Отмечается различие в эффективности как некоторых групп в целом (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), так и значимые внутригрупповые различия (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция) (Davis M, 1998, Shekelle P, 2003, Leibson C., 2006). В 2009 г в рекомендации Американской ассоциации сердца/Американского кардиологического колледжа у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ и признаками ХСН был включен антагонист кальция амлодипин (AHA/ACC Heart Failure Guidelines, 2009).
Есть данные о том, что различия в клинических исходах при сердечно-сосудистых событиях у женщин обусловлены генетическим полиморфизмом в отношении гена эстрогеновых рецепторов ESR1, содержания эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона.
Таким образом, изучение данных факторов в качестве возможных предикторов клинического исхода при фармакотерапии женщин с ХСН представляется весьма актуальной задачей.
Цель исследования
Выявление этиологических, клинических и генетических предикторов прогноза и эффективности фармакотерапии у женщин с хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования
-
Провести клинико-статистический анализ особенностей ХСН у женщин
-
Определить структурно-функциональное состояние левого желудочка и клинико-гемодинамические особенности течения ХСН у женщин.
-
Оценить влияние различных классов лекарственных средств (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) на клиническую симптоматику ХСН у женщин.
-
Определить факторы, влияющие на различия в клинических исходах у женщин, страдающих хронической сердечной недостаточностью.
-
Определить особенности течения и фармакотерапии ХСН у женщин на фоне длительного злоупотребления алкоголем
-
Определить взаимосвязь между генетическим полиморфизмом генов эстрогеновых рецепторов ESR1 и ESR2 и клиническими исходами ХСН у женщин.
-
Провести комплексный анализ предикторов прогноза у женщин с ХСН
Научная новизна.
При клинико-статистическом анализе показано наличие гендерных различий в этиологических причинах, особенностях клинического течения, длительности и прогнозе ХСН.
Выявлен факт сохранности систолической функции левого желудочка у большинства женщин с ХСН, определены клинико-демографические предикторы сниженной систолической функции ЛЖ при ХСН у женщин. Получены данные о высокой значимости эксцентрической гипертрофии левого желудочка без дилатации его полости при ХСН у женщин.
Впервые проведено сравнительное исследование различных классов лекарственных препаратов у пациенток с ХСН и неизменной фракцией выброса левого желудочка.
У различных категорий больных женского пола охарактеризованы особенности ХСН, изучены подходы к медикаментозному лечению, в эффективности которых имеются противоречия (добавление амлодипина к стандартному лечению у женщин в постменопаузе; применение бета-адреноблокаторов карведилола, бисопролола или небиволола при систолической хронической сердечной недостаточности, рамиприла или эналаприла у женщин в постменопаузе с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, карведилола или периндоприла у женщин с алкоголизмом).
Показано, что при лечении ХСН у женщин на фоне злоупотребления алкоголем ведущее место отводится необходимости коррекции синдрома патологического влечения, продемонстрированы преимущества альфа- и бета-адреноблокатора карведилола над ингибитором АПФ периндоприлом.
Отмечен факт наличия дополнительных клинических преимуществ антагониста кальция амлодипина у женщин с неишемическим генезом ХСН и сохраненным эстрогеновым статусом. Получены данные о тесной связи между уровнем эстрадиола и динамикой изменения качества жизни на фоне терапии амлодипином.
Продемонстрирована ассоциация высоких уровней мозгового натрийуретического пептида с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом у женщин с ХСН.
Выявлены данные об особенностях дифференцированного назначения бета-адреноблокаторов у женщин с ХСН, исходя из исходных клинико-демографических особенностей. Отмечена неодинаковая эффективность различных ингибиторов АПФ у женщин.
Определена взаимосвязь между генетическим полиморфизмом ESR1 PvuII и риском прогрессирования ХСН у женщин. Наличие генотипа tt повышает вероятность неблагоприятного клинического исхода у женщин с ХСН и не имеет клинического значения у мужчин.
Практическая значимость результатов работы.
Полученные данные позволяют выделить среди женщин с ХСН группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Так, оценка уровня МНП позволяет определить тяжесть ХСН, риск развития неблагоприятного клинического исхода, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами. Исследование генетического полиморфизма гена ESR1 позволяет определить вероятность развития осложнений ХСН или ее прогрессирования.
Дифференцированный выбор бета-адреноблокатора позволяет оптимизировать терапию, уменьшить частоту осложнений и улучшить течение ХСН у женщин.
Определение эстрогенового статуса дает возможность более дифференцированного использования антагониста кальция амлодипина, что позволяет уменьшить выраженность симптоматики ХСН и улучшить качество жизни при неишемическом генезе ХСН у женщин.
У пациенток с ХСН на фоне злоупотребления алкоголем применение альфа/бета-блокатора карведилола позволяет значимо улучшить клиническое течение заболевания, уменьшить риск прогрессирования ХСН и улучшить клинические исходы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Имеются существенные различия в этиологии и клинических исходах ХСН у мужчин и женщин. Для женщин наиболее значимой причиной формирования ХСН является артериальная гипертония, медиана выживаемости у женщин после выставления диагноза ХСН больше, чем у мужчин.
-
Определение полиморфизма генов эстрогеновых рецепторов, а также исходного уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) и уровней женских половых гормонов может использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин с ХСН, а также оценки эффективности терапии.
-
На течение и прогноз ХСН у женщин оказывает влияние ранняя терапия амлодипином, бета-адреноблокаторами. Наблюдаются значимые различия влияния ингибиторов АПФ на клиническое течение ХСН у женщин.
-
Антигипертензивная терапия антагонистом кальциевых каналов амлодипином ведет к улучшению течения ХСН и благоприятному изменению качества жизни у женщин с неишемической природой данного заболевания. Определение эстрогенового статуса позволяет более дифференцированно использовать данное лекарственное средство.
-
Формирование алкогольной кардиомиопатии у женщин сопряжено с более тяжелой клинической картиной, быстрым прогрессированием заболевания и неблагоприятным прогнозом. Использование в комплексной схеме терапии альфа-бета-адреноблокатора карведилола позволяет улучшить клиническую картину ХСН у женщин с алкогольной кардиомиопатией.
-
Наибольшее улучшение качества жизни у женщин с ХСН отмечается на фоне применения антагонистов кальциевых каналов и бета-адреноблокаторов. Применение ингибиторов АПФ влияет на данный показатель в меньшей степени.
Внедрение. Материалы диссертации используются с 2005 года в лечении больных ХСН в терапевтических и кардиологическом отделениях ГКБ №68 г. Москвы, Научно-практическом центре наркологии Департамента здравоохранения г. Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи ФПДО, Клинической функциональной диагностики ФПДО, внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ», лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава» и ГКБ №68 г. Москвы 27 марта 2009 г. Материалы диссертации были доложены в рамках Ежегодных конференций Общества специалистов по сердечной недостаточности (13-14 декабря 2001, Москва; 5-7 декабря 2007 г, Москва), XI специализированной выставки «Аптека-2004» (26-30 октября, Москва), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психоактивным веществам» (13-16 марта 2006 г, Москва), Конгрессе по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (9-12 июня 2007 г, Гамбург, Германия), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (10-12 октября 2006 г, Москва).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликованы 41 печатная работа, в том числе 26 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.), утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главах книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 309 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 379 источников, из них 55 отечественных и 324 зарубежных источника, и приложений. Работа иллюстрирована 80 таблицами и 59 рисунками.
