Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Основы патогенеза PC. Механизмы образования, методы прижизненной визуализации очагов демиелинизации и их роль в развитии клинической картины. Применение и роль традиционной МРТ в изучении и диагностике рассеянного склероза 10
1.2. Диффузное поражение белого вещества головного мозга при рассеянном склерозе. Современные методы оценки характера и степени нейродегенеративных изменений 14
1.3. Атрофические изменения головного мозга при рассеянном склерозе - механизмы развития и роль в формировании клинической картины заболевания 18
1.4. Структурные и функциональные изменения в сером веществе головного мозга при рассеянном склерозе, современные методы изучения 21
1.5. Изучение метаболических процессов в головном мозге при рассеянном склерозе. Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в изучении патогенеза заболевания 25
1.6. Варианты течения рассеянного склероза (клинические и инструментальные характеристики). Изучение механизмов прогрессирующего поражения ЦНС 35
1.7. Резюме 40
Глава 2. Общая характеристика материала и методика исследования
2.1. Характеристика групп пациентов 43
2.2. Программа обследования 44
2.3. Статистический анализ 52
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп пациентов 54
3.2. Изменения СМГ головного мозга в группе больных PC и их связь с длительностью заболевания 55
3.3. Изменения СМГ головного мозга и их связь с длительностью заболевания в группах больных с различными типами течения PC 58
3.4. Изменения СМГ в группе больных PC и взаимосвязь выявленных изменений с очаговой неврологической симптоматикой 70
3.5. Изменения СМГ головного мозга при РР и ПР типах течения PC и их взаимосвязь с очаговой неврологической симптоматикой 75
3.6. Заключение 94
Выводы 98
Рекомендации для внедрения в практику 100
Список литературы 101
- Основы патогенеза PC. Механизмы образования, методы прижизненной визуализации очагов демиелинизации и их роль в развитии клинической картины. Применение и роль традиционной МРТ в изучении и диагностике рассеянного склероза
- Варианты течения рассеянного склероза (клинические и инструментальные характеристики). Изучение механизмов прогрессирующего поражения ЦНС
- Изменения СМГ головного мозга и их связь с длительностью заболевания в группах больных с различными типами течения PC
- Изменения СМГ головного мозга при РР и ПР типах течения PC и их взаимосвязь с очаговой неврологической симптоматикой
Введение к работе
з
Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизирующее заболевание нервной системы человека, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС), неуклонно прогрессирующими рассеянными (множественными) неврологическими симптомами и быстрым наступлением инвалидизации. Одной из актуальных проблем является определение механизмов развития неврологических симптомов при этом заболевании. Очаги демиелинизации в ЦНС, выявляемые с помощью традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ) - наиболее широко распространенного метода изучения рассеянного склероза (Young I.R. et al., 1981; Brainin M. et al., 1987; van Buchem M.A. et al., 2000) не всегда и не в полной мере коррелируют с клиническими данными. Диссоциация между неврологическими симптомами и данными МРТ, получившая название «клинико-МРТ парадокс» (Filippi М. et al., 2000), связана с тем, что МРТ позволяет оценивать лишь структурные изменения в ЦНС, в то время как возможности оценки ультраструктурных изменений и функционального состояния серого вещества головного мозга, в том числе его коры, с помощью данного метода весьма ограничены. В связи с этим, в последние годы для изучения патогенеза рассеянного склероза стали применяться методики прижизненной визуализации гистохимических и метаболических процессов в ЦНС, в том числе позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). В ряде ПЭТ-исследований с применением 18-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) было показано снижение глобальной и регионарной скорости метаболизма глюкозы (СМГ) в головном мозге при рассеянном склерозе и проведены сопоставления выявленных изменений с нарушениями в психической сфере. (Paulesu Е. et al, 1996; Roelcke U. et al., 1997; Bakshi R. et al., 1998; Blinkenberg M. et al., 1999).
Изучение роли метаболических нарушений в ЦНС при рассеянном склерозе в формировании клинической картины заболевания с применением ПЭТ может внести существенный вклад в представление о патогенезе заболевания и способствовать разработке новых подходов к его лечению, что делает актуальным настоящее исследование.
Цель исследования: выявление изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом и определение роли этих изменений в формировании и развитии клинической картины заболевания.
В задачи работы входило:
Выполнить клиническое неврологическое обследование в группе больных рассеянным склерозом и провести балльную оценку выраженности неврологических нарушений по шкале функциональных систем (FS) и расширенной шкале инвалидизации (EDSS) Куртцке (Kurtzke J.F. 1983).
Исследовать скорость метаболизма глюкозы в головном мозге в группе больных рассеянным склерозом на позитронно-эмиссионном томографе и сравнить полученные результаты с результатами в контрольной группе (здоровые добровольцы).
Сопоставить изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге с длительностью и тяжестью заболевания, а также степенью выраженности неврологических симптомов.
4. Сравнить вышеуказанные параметры у больных с различными типами
течения рассеянного склероза (ремиттирующим и прогрессирующими).
Научная новизна работы. Впервые у больных с различными типами течения рассеянного склероза проведен анализ регионарных изменений скоро-сти метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга и сопоставление выявленных изменений с неврологической картиной заболевания.
Показано, что степень координаторных нарушений коррелирует со снижением СМГ в сером веществе обоих полушарий мозжечка, что подтверждает непосредственное вовлечение серого вещества мозжечка в патологический процесс при рассеянном склерозе.
При прогрессирующих формах рассеянного склероза продемонстрировано существенно более распространенное и выраженное вовлечение в патологический процесс серого вещества головного мозга, появление наряду с регионарным снижением скорости метаболизма глюкозы зон повышения метаболизма, что позволяет говорить о функциональной реорганизации коры и подкоркового серого вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся по мере прогрессирования заболевания.
5 Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты
диссертации вносят вклад в изучение патогенеза рассеянного склероза,
подтверждая и дополняя полученные ранее данные о том, что поражение
головного мозга при рассеянном склерозе носит диффузный характер с
вовлечением не только проводниковых систем, но и серого вещества головного
мозга, в том числе и его коры. Полученные результаты частично позволяют
объяснить существующий «клинико-МРТ парадокс» и дают возможность
внести коррективы в представление о механизмах развития неврологической
симптоматики при PC. Определение характера, степени и распространенности
изменений скорости метаболизма глюкозы в головном мозге у больных
рассеянным склерозом может быть использовано в определении прогноза
течения заболевания и тактики лечения.
Основные положення, выносимые на защиту
У больных рассеянным склерозом имеет место регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга (преимущественно в лобной и теменной доле левого полушария), которое более выражено при большей длительности и тяжести заболевания.
У больных рассеянным склерозом имеется взаимосвязь между тяжестью координаторных нарушений и снижением скорости метаболизма глюкозы в сером веществе обоих полушарий мозжечка, а также повышением скорости метаболизма глюкозы в латеральной части левой прецентральной извилины.
3. При прогрессирующих типах рассеянного склероза по сравнению с
ремиттирующим типом течения заболевания имеют место значительно более
распространенные регионарные изменения метаболизма глюкозы. Кроме того,
наряду с регионарным снижением метаболизма, определяются зоны
относительного повышения скорости метаболизма глюкозы.
4. При прогрессирующих типах рассеянного склероза степень выраженности
очаговых неврологических (пирамидных, мозжечковых и чувствительных)
нарушений взаимосвязана с регионарным повышением скорости метаболизма
глюкозы в подкорковых ядрах, таламусе и ряде областей коры головного мозга,
что свидетельствует о функциональной реорганизации коры и подкоркового
серого вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся по мере
прогрессирования заболевания.
Личное участие автора в исследовании. Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов, выполнено клиническое неврологическое обследование больных и оценка их неврологического статуса с использованием шкал FS и EDSS, интерпретация результатов ПЭТ и анализ взаимосвязи клинических и ПЭТ-данных.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX, X, XI и XII Всероссийских конференциях «Нейроиммуно-логия» (Санкт-Петербург, 2000, 2001, 2002, 2003 гг.), на конференциях Европейского Комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS) в 1999 - 2003 гг. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.
Внедрение результатов. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс факультета постдипломного образования кафедры невропатологии и нейрохирургии ГОУ СПб ГМУ им. академика И.П. Павлова и в лечебно-диагностическую работу клиники Института мозга человека РАН.
Структура работы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 24 рисунка. Работа состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ^отечественных и 15 зарубежных источников.
Основы патогенеза PC. Механизмы образования, методы прижизненной визуализации очагов демиелинизации и их роль в развитии клинической картины. Применение и роль традиционной МРТ в изучении и диагностике рассеянного склероза
Рассеянный склероз (PC) - хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание нервной системы, характеризующееся рассеянной неврологической симптоматикой, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и быстро приводящее к инвалидизации (Гусев Е.И. и др. 1997). Этиология и патогенез PC до сих пор остаются не достаточно изученными. Вероятнее всего, это тяжелое неврологическое заболевание имеет мультифакторное происхождение. Ряд исследователей считает, что оно развивается у лиц с генетической предрасположенностью после вирусного воздействия в сочетании с определенными факторами внешней среды (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. 2003). В настоящее время является общепризнанным, что в основе патогенеза PC лежат аутоиммунные и другие иммунопатологические процессы. Развитие заболевания начинается с сенсибилизации Т-лимфоцитов периферической крови к миелину ЦНС, последующего нарушения целостности гематоэнцефалического барьера и проникновения аутоагрессивных Т-лимфоцитов в ЦНС, что запускает процессы демиелинизации. Однако, весь последующий каскад иммунопатологических реакций до настоящего времени окончательно не изучен. Остаются не известными факторы, вызывающие ремиссию (иногда стойкую и длительную) и неуклонное прогрессирование заболевания.
Если ранее считалось, что в основе развития клинической картины заболевания лежит образование очагов демиелинизации, то в настоящее время известно, что помимо этого в белом веществе головного мозга наблюдаются и другие патологические изменения, называемые диффузным нейродегенеративным процессом. Кроме того, в патологический процесс вовлекается и серое вещество головного мозга. Широко обсуждается выявляемые у больных PC атрофические изменения супра- и инфратенториальных структур. Выше перечисленные изменения головного мозга и их роль в формировании клинической картины заболевания, благодаря развитию и совершенствованию параклинических методов исследования в настоящее время широко изучаются. Рассмотрим состояние этой проблемы на сегодняшний день.
До настоящего времени наиболее широко распространенным параклиническим методом изучения и диагностики PC является магнитно-резонансная томография. Его использование стало возможным с начала 80-х годов 20-го века (Young I.R. et al., 1981). С этого момента диагностика рассеянного склероза перешла на качественно новый уровень. Именно МРТ позволяет прижизненно установить многоочаговость поражения центральной нервной системы (Brainin М. et al., 1987; Castelijns J.A. et al., 1999; van Buchem M.A. et al., 2000), диссеминацию очагов демиелинизации во времени и пространстве. Морфологически они представляют собой четко отграниченные розовые или серые бляшки, имеющие признаки демиелинизации, воспаления и глиоза. Выраженность перечисленных патоморфологических изменений зависит от давности их образования (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. 2003). Традиционная МРТ при PC чаще всего проводится в ТІ и Т2 режимах, которые позволяют усилить контрастность изображения. Очаги демиелинизации за счет увеличенного содержания воды имеют сигнал пониженной интенсивности на ТІ- и повышенной - на Т2-взвешенных изображениях. На Т2-взвешенных изображениях они видны особенно четко и лишь 20% очагов, выявленных в Т2-режиме, удается обнаружить на ТІ-взвешенном изображении (Холин А.В. 1999). В связи с этим с диагностической целью при PC чаще используется Т2-режим МРТ. Очаги демиелинизации имеют округлую или овальную форму, их размер варьирует от нескольких миллиметров до одного и более сантиметра в диаметре (Newcombe J. et al., 1991). По данным МРТ типичной локализацией очагов демиелинизации в головном мозге при PC являются: перивентрикулярные отделы, чаще в углу между хвостатым и мозолистым телом, нижняя часть мозолистого тела, зоны, прилегающие к верхнелатеральному углу боковых желудочков, семиовальные центры, а также ствол головного мозга и мозжечок (Kesselring J. 1997; Сальников М.В. и др. 1998). Около 10-20% гиперинтенсивных очагов, выявленных в Т2- режиме, видны на ТІ-взвешенных изображениях, как зоны с низким сигналом интенсивности. В острой фазе заболевания эти очаги могут быть обусловлены воспалительным отеком при наличии или отсутствии деструктивных изменений. Они могут исчезать в ремиссии. Хронические гипоинтенсивные очаги, известные под названием "black holes" - черные дыры, отражают тяжелые, необратимые деструктивные изменения (Fazekas F. et al., 1999). При исследованиях биопсии было выяснено, что в гипоинтенсивных очагах наблюдается два основных патологических процесса: аксональная редукция PI экстрацеллюлярный отек, приводящий к значительному расширению экстрацеллюлярного пространства (Bruck W. et al., 1997). На аутопсии такие очаги соответствуют аксональной гибели или деструкции матрикса (van Walderveen М.А. et al., 1998). Выше указанные данные позволяют высказать предположение, что наличие «черных дыр» может являться маркером тяжести тканевой деструкции при PC (Fazekas F. et al., 1999).
Помимо выявления множественного очагового поражения при рассеянном склерозе, традиционная МРТ также позволяет обнаружить и другие структурные изменения головного мозга у больных PC. Между очагами демиелинизации в Т2-режиме могут быть выявлены незначительные изменения белого вещества, получившие название «грязное белое вещество» и отражающие диффузный компонент нейропатологического процесса. Такие изменения встречаются чаще в глубоких и перивентрикулярных зонах белого вещества, и иногда возникают сложности в дифференциации их от нормально представленного белого вещества. Кроме этого МРТ позволяет оценить и такие изменения головного мозга, характерные для PC, как атрофия мозговой паренхимы, о чем будет подробнее сказано ниже.
Существенный вклад в изучение процессов демиелинизации внесло применение при проведении МРТ контрастных веществ. Введение препаратов гадолиния способствует выявлению мелких очагов, не визуализирующихся при бесконтрастной МРТ (Miller D.H. et al., 1991; Тринитатский Ю.В. 2001), кроме того, применение контраста позволяет определить стадии патологического процесса, начиная с повреждения гематоэнцефалического барьера, дифференцировать очаги активного воспаления, затухающего обострения и хронические неактивные очаги (Miller D.H. et al., 1998; Li D.K. et al., 2000).
В 1988 году были разработаны критерии достоверности диагностики рассеянного склероза по данным МРТ, которые долгое время являлись общепринятыми. К ним относятся критерии Фазекас (Fazekas F. et al., 1988) и критерии Пати (Paty D.W., 1988). Однако, результаты МРТ, взятые изолированно, без учета клинической картины заболевания не являются абсолютным критерием в постановке диагноза PC. В 2001 году международная экспертная группа рекомендовала диагностические критерии с учетом клинической картины заболевания, лабораторных данных и особой роли МРТ (McDonald etal., 2001).
Несмотря на высокую значимость МРТ в изучении и диагностике PC, общепризнанным является, что изменения головного и спинного мозга у больных PC, обнаруженные посредством традиционной МРТ, не позволяют полностью объяснить механизм развития клинических проявлений заболевания. Диссоциация между клинической картиной заболевания и данными МРТ получила название «клинико - МРТ парадокс» (Filippi М. et al., 1999). При сопоставлении отдельных клинических проявлений PC по шкале функциональных систем (FS) (Kurtzke J.F. 1983.) PI шкале инвалидизации по Куртцке (EDSS) (Kurtzke J.F. 1983) с данными МРТ получены лишь умеренные корреляции (Filippi М., et al., 1995; Гусев Е.И. и др. 1997; Kappos L. et al. 1999). Имеющий место «клинико-МРТ парадокс», вероятно, можно объяснить, в том числе тем, что традиционная МРТ не позволяет выявить тонкие изменения в так называемом, нормально представленном белом веществе (Filippi М. et al., 1999; Evangelou М.М. et al., 2000), и патологические изменения серого вещества (Filippi М. et al., 2001).
Тем не менее, роль МРТ в изучении этиологии и патогенеза PC, а также его диагностике, в настоящее время трудно переоценить.
Варианты течения рассеянного склероза (клинические и инструментальные характеристики). Изучение механизмов прогрессирующего поражения ЦНС
Варианты течения PC очень разнообразны. Классическим является волнообразное развитие PC с периодами улучшения и ухудшения. Такой вариант течения заболевания встречается в 50% - 90% случаев. Ремитпфующим (РР) называется тип течения PC, при котором в анамнезе больных существуют достоверные данные об обострениях и ремиссиях без признаков хронического прогрессирования.
РР тип в большинстве случаев после определенного периода времени сменяется вторично прогрессирующим (ВП), когда наступает стадия хронического прогрессирования с периодами стабилизации с отчетливой остаточной симптоматикой.
В 10-15% случаев PC с самого начала не имеет обострений и ремиссий, а неуклонно прогрессирует. В этих случаях течение заболевания определяется как первично прогрессирующее (ПП). (Гусев Е.И. и др. 1997).
Последние годы выделяют еще один тип течения PC - прогрессирующий ремиттирующий. В данном случае заболевание прогрессирует с самого начала, но его течение характеризуется периодами обострения и ремиссии (Andersson P.V. et al., 1999).
Течение PC очень индивидуально. Трудно предсказать длительность ремиссий и частоту обострений, степень восстановления функций и скорость прогрессирования необратимых нарушений. Большое значение для длительного прогноза имеют первые 5 лет течения PC: если в это время бьши частые обострения или уже отмечен переход к вторичному прогрессированию, то прогноз для течения заболевания - неблагоприятный (Гусев Е.И. и др. 1997). Особо выделяют (Гусев Е.И. и др. 2001):
- «клинически мягкий» PC - при длительности заболевания 10 и более лет без стойкой ішважщизации,
- «злокачественный» PC (болезнь Марбурга), характеризующийся быстрым развитием выраженных нарушений (иногда до смертельного исхода) при массивном поражении ствола головного мозга.
У больных PC отмечена определенная закономерность между вариантами клинического течения и характером изменений картины МРТ (Жулев Н.М. и ДР., 1998):
- при дебюте PC, как правило, имеется хотя бы 1 крупный очаг (1,5-2см) с нечеткими контурами. Средние размеры очагов составляют 0,5-0,8см. Отчетливо прослеживаются тенденция к слиянию. Бляшки имеют правильную округлую или овальную форму с ориентацией параллельно субэпендимальньтм венам. Динамический МРТ-контроль обнаруживает обратимый характер острой демиелинизации;
- при РР течении (до 1 года) отмечается большое количество очагов и наличие одного крупного очага;
- при РР течении (более 5 лет) отмечается большое количество очагов среднего размера, увеличивающихся в размере или вновь появляющиеся при каждом обострении заболевания;
- при ПП течении отмечается небольшое количество очагов, преимущественно субэпендимальной локализации в области рогов желудочков.
Поражение мозолистого тела не носит обязательного характера;
- при ВП течении: первоначально, как и при ПП течении, а в дальнейшем развитие хронических перивентрикулярных сливных очагов.
Традиционно РР тип течения заболевания рассматривался, как благоприятный, так как при нем наблюдается минимальная инвалидизация. По этой причине в период ремиссий пациенты часто оставались без соответствующей терапии. Однако, в настоящее время доказано, что в течение этой фазы заболевания постепенно развиваются и накапливаются необратимые изменения ткани головного мозга, до определенного момента остающиеся бессимптомными, но в итоге в большинстве случаев, приводящие к развитию вторично прогрессирующего течения заболевания. К ним относятся следующие процессы:
1) Примерно у 50% больных при МРТ с контрастированием выявляются гадолиний-накапливающие (активные) очаги. Последние имеют место в 10 раз чаще, чем клинические обострения. Каждый новый активный очаг разрешается через 4-6 недель, оставляя резидуальный очаг на Т2-взвешенном изображении (van Walderveen М.А.А. at al., 1997). Таким образом, объем очагов на Т2-взвешенном изображении у больных РР типом течения PC нарастает в среднем примерно на 10% в год. Клинические исследования показали, что большинство активных очагов в этой группе больных остаются асимптомными (Richard A. at al., 2001). Это позволило сделать вывод о том, что у пациентов с РР типом течения PC развивается активный патологический процесс, но клинически проявляющийся лишь при непосредственном повреждении объединенных проводящих путей центральной нервной системы, таких как зрительный нерв или спинной мозг.
2) При аутопсии выявлено повреждение аксонов в активных очагах. Аксональное прерывание соответствует участкам активного воспаления, независимо от длительности заболевания. Кумуляция этих необратимых изменений в тканях головного мозга, возможно, приводит к развитюо вторично прогрессирующего типа PC (Ferguson В. et al., 1997). Кроме того, результаты исследований на животных (Yin X. et al., 1998; Griffiths I. et al., 1998) позволяют предположить иную, не воспалительную, причину аксональной гибели у больных PC. Возможно, миелин выполняет трофическую функцию по отношению к аксонам центральной нервной системы, и его повреждение приводит к развитию аксональной гибели.
3) По данным МРС и MTR и DWI в нормально представленном (на традиционной МРТ) белом веществе развиваются прогрессирующие патологические изменения (Dousset V. et al., 1992; Gass A. et al., 1994; Fillipi M. et al., 1995). МРС демонстрирует нейрональную патологию: наблюдается снижение индекса NAA/Cr в очагах и нормально представленном белом веществе, что также может являться свидетельством аксональной патологии уже на ранних стадиях заболевания.
4) На МРТ выявляется прогрессирующее уменьшение объема мозговой ткани - атрофия мозговой паренхимы (Simon Н. et al., 1999). Важно, что этот процесс наблюдается у многих пациентов даже без клинических обострений заболевания и без ухудшения по шкале EDSS, отражая подспудно развивающийся субклинический нейропатологический процесс.
Все выше сказанное позволяет предположить, что даже при "благоприятном" РР течении PC развивается целый ряд непрерывных нейропатологических процессов, приводящих к необратимым изменениям головного мозга. Периодические обострения являются свидетельством текущих патологических процессов, но, возможно, не в полной мере отражают истинную тяжесть заболевания, так как до определенного момента наблюдается адекватная адаптация с сохранением неврологических функций (Крыжановский Г.Н. 2000). Этот период может длиться несколько лет. В то время как пациенты часто чувствуют себя хорошо, и степень их инвалидизации почти не нарастает, происходит постепенное накопление аксональной и нейрональной патологии (Гусев Е.И. и др. 1997; Miki Y. et al., 1999; Yulin G. et al., 2000; Tourbah A. et al, 2001). Эта стадия заболевания длится до определенного порога, после чего наступает срыв компенсаторных механизмов, и развивается вторично прогрессирующий тип заболевания (Richard A. etal, 2001). Пациенты с ВП типом течения имеют большую длительность заболевания и большую степень инвалидизации. По данным Tourbah А. и др. при ВП PC показатели MTR и DWI, а также МРС (NAA/Cr коэффициент) достоверно снижены. (Tourbah A. et al., 2001).
Существует гипотеза, что развитие вторично прогрессирующего типа течения наступает с момента срыва адаптационных механизмов. В патогенезе развития заболевания воспалительные процессы доминируют лишь на ранних стадиях. В дальнейшем, вероятнее всего, ведущую роль играет прогрессирующая аксональная патология. Эта концепция имеет большое значение в развитии и применении инструментальных диагностических методик на разных стадиях заболевания, а также определяет характер и продолжительность нейропротективной терапии.
Остается открытым вопрос о том, что определяет порог компенсации, после которого идет неуклонное прогрессирование инвалидизации. Определение общего объема очагов не дает возможности определить прогноз заболевания (Yukio М. et al, 1999). Как уже было сказано выше, при изучении взаимосвязи церебральной атрофии и степени инвалидизации, включая деменцию и когнитивные нарушения, получены зачастую противоречивые результаты (Maurelli М. et al., 1992; LossefFN.A. et al., 1996; Yulin G. et al., 2000). При сопоставлении степени инвалидизации и результатов традиционной MPT, MTR и DWI наличие строгих взаимосвязей также остается спорным (Filippi М. et al, 2002).
Изменения СМГ головного мозга и их связь с длительностью заболевания в группах больных с различными типами течения PC
При корреляционном анализе регионарных изменениий СМГ и длительности заболевания у больных с различными типами течения заболевания получены следующие результаты:
- при большей длительности заболевания отмечается значимое снижение
СМГ в следующих зонах:
1. РР тип - LFMM (ПБ 9), LFSM (ПБ 9), LINS.
2. ПР типы - LFII (ПБ 45,47), LFIS (ПБ 44,45), LFMI (ПБ 46), LFMM (ПБ 9), LFMS (ПБ 6,8), LFSM (ПБ 9), LFSS (ПБ 8), LPI (ПБ 40), LPS (ПБ 7); RFMI (ПБ 46), RFMM (ПБ 9), RFMS (ПБ 6,8), RFSI (ПБ 10), RFSM (ПБ 9), RFSS (ПБ 8).
- при большей длительности заболевания отмечается значимое повышение СМГ в следующих зонах:
1. РР тип - не выявлено.
2. ПР типы - LGH (ПБ 35,36), RNL (чечевицеобразное ядро).
Выше перечисленные результаты представлены так же в табл. 8 и на рис. 5,6,7.
В настоящем исследовании использовалась относительная (выраженная в процентах от среднего значения активности, накопленной во всем мозге) оценка скорости метаболизма глюкозы. В ранее проводимых ПЭТ-исследованиях с использованием абсолютных оценок доказано глобальное снижение СМГ головного мозга у больных PC (Roelcke U. et al., 1997; Bakshi R. et al., 1998; Blinkenberg M. et al., 1999). Таким образом, выявленные нами изменения наблюдаются на фоне общего снижения СМГ головного мозга и носят относительный характер. Особенно этот факт стоит учитывать, говоря о повышении СМГ.
У больных PC по сравнению с группой контроля имеет место регионарное снижение скорости метаболизма глюкозы в лобных долях головного мозга, которое более выражено у больных с большей длительностью и тяжестью заболевания. Согласно цитоархитектонической карте головного мозга, они соответствуют следующим полям Бродмана (ПБ): ПБ 47,45; ПБ 44,45; ПБ 9; ПБ б - слева, ПБ 47,45 - справа. При сопоставлении результатов корреляционного анализа изменений СМГ и длительности заболевания в группах больных с различными типами течения PC при прогрессирующих типах нами выявлено значительно более распространенное снижение СМГ лобной коры. Эти изменения при прогрессирующих типах наблюдаются не только в левом (в отличие от больных с ремиттирующим типом течения), но и в правом полушарии. Кроме того, снижение СМГ выявлены и в двух областях теменной доли слева (ПБ 7, 40).
По литературным данным в проводимых ранее ПЭТ-исследованиях больных PC также отмечено снижение СМГ билатерально в лобной коре, однако авторами не проводился корреляционный анализ этих изменений с длительностью и тяжестью заболевания. Исследователями выявлено снижение СМГ не только билатерально в лобной коре (преимущественно верхнемедиальных и дорзолатеральных отделах), но и в височной и ассоциативной затылочной коре, а также в таламусе, гиппокампе, базальных ядрах (Blinkenberg М. et al., 1996; Paulesu Е. et al., 1996; Roelcke U. et al., 1997; Bakshi R. et al., 1998). В нашем исследовании значимое снижение метаболизма, по сравнению с группой контроля, а также по мере нарастания длительности заболевания за пределами лобных долей наблюдалось только в ПБ 7 и 40 левого полушария. Такое отличие от литературных данных может быть вызвано двумя причинами:
1. Различным по степени инвалидизации и количеству больных составом групп обследованных больных.
2. Применением различных методологических подходов в оценке результатов ПЭТ. Как уже было сказано выше, в нашем исследовании, в отличие от подавляющего количества проводимых ранее, использовались относительные, а не абсолютные оценки, которые в однородных группах испытуемых оказываются менее изменчивыми, чем абсолютные значения (Bartlet E.J. at al., 1988; Tyler J.L. et al., 1988; Grady C.L. et al., 1989; Wang GJ. et al., 1994).
Рассмотрим возможные причины локального снижения СМГ в коре головного мозга:
1. За счет расположенных в сером веществе или на границе серого и белого вещества очагов демиелинизации. В многочисленных исследованиях при аутопсии отмечено, что около 32% очагов располагаются в этих зонах. Они плохо выявляются на МРТ в связи с небольшим размером и отсутствием оптимального контрастирования серого и белого вещества. Тем не менее, у 2/3 больных обнаруживаются очаги демиелинизации в коре головного мозга уже на ранних стадиях заболевания (Fazekas F. et al., 1999). Однако, в литературе не описана преимущественная локализация очагов демиелинизации в тех или иных отделах коры, в том числе - лобных долях. Таким образом, данная причина возможна, но вряд ли является основной. 2. Наиболее вероятным представляется, что снижение СМГ коры головного мозга при PC является результатом деафферентации коры приводящей к снижению ее функциональной активности. К деафферентации могут приводить следующие патологические изменения, развивающиеся при PC:
Исходя из предположения о том, что первичной в патогенезе развития PC является демиелинизация, снижение функциональной активности коры при PC, может быть результатом разобщения коры и субкортикальных структур в результате демиелинизации, развивающейся в подлежащем белом веществе. Так Blinkenberg М. и соавт. было выявлено абсолютное глобальное и регионарное снижение СМГ в дорзолатеральной префронтальной и орбитофронтальной коре при наличии на МРТ симметричного преобладания очагов во фронтальных отделах головного мозга по сравнению с остальными областями полушарий. Это позволило авторам высказать предположение о регионарном поражении поверхности коры головного мозга в проекции наибольшего объема очагов, расположенных в белом веществе головного мозга (Blinkenberg М. et al., 1996; Blinkenberg М. et al., 1999; Blinkenberg M. et al., 2000). Однако, обнаруженная авторами корреляция между глобальным снижением СМГ и общим объемом очагов отсутствовала в исследованиях других авторов (Paulesu Е. et al., 1996). Таким образом, вопрос о взаимозависимости между глобальным и локальным снижением СМГ с объемом МРТ-очагов в подлежащем белом веществе является спорным, и демиелинизация, развивающаяся в очагах PC является не единственной причиной деафферентации коры головного мозга.
Более вероятным, на наш взгляд, представляется, что деафферентация развивается в результате общего нейродегенеративного атрофического процесса мозговой ткани, последние годы широко обсуждаемого в литературе: - В многочисленных MPT исследованиях в последние годы доказано наличие атрофии мозговой паренхимы, прогрессирующей по мере развития заболевания, которая, по-видимому, является результатом гибели миелина и аксонов и является одним из маркеров тяжести заболевания (Losseff N.A. et al., 1996; Miki Y. et al., 1999; Ge Y. et al., 2000).
- При МРС-исследованиях головного мозга больных PC получены данные за достоверное снижение содержания N-ацетил-аспартата (NAA) в ткани мозга в целом, что также является маркером неиродегенеративных изменений (Grady C.L. et al., 1989). Важно, что атрофические изменения головного мозга развиваются у многих пациентов, по мере нарастания длительности заболевания даже при отсутствии клинических обострений заболевания и ухудшения по шкале EDSS, отражая подспудно развивающийся субклинический нейропатологический процесс (Roelcke U. et al., 1997).
- В опубликованных ПЭТ-исследованиях показано снижение уровня церебрального кровотока и утилизации кислорода при PC, как в белом веществе обоих полушарий головного мозга, так и в кортикальном сером веществе, причем, более выраженное их снижение отмечалось у пациентов с церебральной атрофией (подтвержденной данными МРТ) и снижением IQ (Brooks D.J. et al., 1984; Sun X. et al., 1998). Кроме того, практически все исследователи отмечают у больных PC глобальное снижение метаболизма глюкозы в головном мозге.
Описанные нейродегенеративные процессы, одним из которых, помимо демиелинизации, возможно, является валлеровская дегенерация, могут приводить к разобщению коры и подкоркового вещества, вызывая ее деафферентацию. Деафферентация приводит к снижению функциональной активности коры головного мозга (которое при проведении ПЭТ проявляется снижением СМГ). Это предположение подтверждается и результатами изучения вызванных потенциалов у больных PC. Litvan I. и соавт. высказывают мнение о возможной дезинтеграции неирональных процессов между оценкой стимулирующего воздействия и активацией моторных программ (Litvan I. et al., 1988).
Рассмотрим возможный механизм развития регионарного снижения СМГ именно в лобных долях головного мозга, усугубляющегося, по нашим данным, при большей длительности и тяжести заболевания.
Изменения СМГ головного мозга при РР и ПР типах течения PC и их взаимосвязь с очаговой неврологической симптоматикой
Взаимосвязь между регионарными изменениями СМГ и степенью выраженности пирамидных нарушений (FS1) в группах больных с различными типами PC (значимые корреляции, р 0,005).
1. Ремиттируюший тип: значимых корреляций не выявлено.
2. Прогрессирующий тип:
- отрицательные корреляции: RTI (ПБ 20, 37).
- положительные корреляции: в области гиппокампа билатерально (LCA, RCA); подкорковых ядер: хвостатого ядра билатерально (LNC, RNC), чечевицеобразного ядра слева (LNL); таламуса билатерально (LTH, RTH).
Как уже было указано выше, нижняя височная извилина (ПБ 20, 37) в доминантном полушарии считается третичной ассоциативной областью, являясь материальным субстратом наиболее сложных форм человеческого восприятия и познания (Дуус П. 1997) и выполняя интегративные функции. Эта зона не имеет прямого отношения к организации движения. Однако возможно, что ограничение двигательной активности больных (значительно более выраженные у больных с прогрессирующими типами течения заболевания) приводит к сокращению объема поступающей тактильной, кинестетической и вестибулярной информации, вызывая снижение функциональной активности высших ассоциативных областей, интегрирующих эту информацию. Рассмотрим возможные причины относительного регионарного повышения СМГ, развивающиеся у больных по мере нарастания пирамидных нарушений в группе больных с прогрессирующими формами течения заболевания. Организация процессов движения с точки зрения существующих проводящих путей головного мозга и по данным нейрофизиологических исследований выглядит следующим образом:
- Кортикальная организация:
При принятии решения о времени выполнения и характере нового движения активируется дорзальный префронтальный кортекс (ПБ 9/46) (Frith CD. et al., 1991; Jahanshahi I.H. et al., 1995). Эта зона получает богатую афферентную импульсацию от париетальной коры (Cavada С. et al., 1989; Frackowiak R., et al., 1997) и, активизируясь, оказывает влияние на выполнение движений через связи с ПБ 6.
При подготовке к движению (Stephan К.М. et al., 1995) и выборе движения в большинстве исследований выявлена активация передних отделов ПБ 6 (Passingham R.E. 1993), а также активация передних отделов поясной извилины (ПБ 32) (Jueptner М. et al., 1996). Непосредственно в момент выполнения движений происходит активация ПБ 4 и задней части ПБ 6 (см. рис.13).
- Кортико - субкортикальная организация
Существуют две крупные субкортикальные структуры, с которыми связаны указанные выше зоны коры, определяющие планирование и непосредственное выполнение движений. К этим структурам относятся:
1. Мозжечок.
2. Базальные ганглии.
Мозжечок через проводящие пути и ядра моста получает импульсы от моторных зон (ПБ 6,4) - фронтопонтоцеребеллярный путь, соматосенсорных зон (ПБ 3,2,1) и теменных ПБ 5 и 7 (Glickstein М. et al., 1985), а также от верхней височной борозды (Schmahmann J.D. et al., 1991).
К базальным ядрам (в первую очередь скорлупе) подходят проводящие пути от дорзального и вентрального префронтального кортекса и от всей поверхности височных извилин. Затем, проходя через другие базальные ганглии, проводящие пути идут к таламусу и возвращаются к фронтальной коре (Alexander G.E. et al., 1990). (Результатом поражения хвостатого тела часто является низкая инициатива, снижение мотивации и бедность выполняемых движений (Cummings J.L. 1993; Bhatia К.Р. et al., 1994.)
В свою очередь, мозжечок также отправляют импульсы к вентральным ядрам таламуса (Matelli М. et al., 1994; Matelli M. et al., 1996), откуда они транзитом передаются к каудальным отделам ПБ 9 (Sasaki К. et al., 1979) (см. рис. 14).
Прогрессирующее поражение пирамидной системы, приводящее к нарушению акта движения больного, вероятно, может вызывать активизацию выше указанных функционально связанных систем в связи с необходимостью обеспечения адекватной организации движения. Эти изменения являются проявлением одного из важнейших свойств живых систем - пластичности, которая представляет собой способность систем изменять свою структурно-функциональную организацию для обеспечения адекватной реакции организма на действие экзогенных и эндогенных факторов. Особое значение пластичность имеет для функционирования нервной системы. (Крыжановский Г.Н. 2000).Таким образом, выявленное нами относительное повышение СМГ в области базальных ядер и таламуса, развивающееся по мере нарастания степени пирамидных нарушений, вероятнее всего носит компенсаторный характер.
Результаты нашего исследования перекликаются с данными Raineteau О. и соавт., которые, используя фМРТ, занимались изучением функциональных кортикальных изменений при PC-поражении спинного мозга {Raineteau О. et al., 2001). Они показали пластичные изменения на уровне нескольких кортикальных и субкортикальных областей, отвечающих за планирование и выполнение движений. Авторы предполагают, что изменения, происходящие в спинном мозге в ходе развития PC, могут приводить к компенсаторному развитию функциональной реорганизации коры. Эта реорганизация, по ігх мнению, была достигнута за счет активизации предсуществующих проводящих путей. Взаимосвязь между локальными изменениями СМГ и степенью выраженности мозжечковых нарушений CFS2) в группах больных с различными типами PC (значимые корреляции, р 0,005).
1. Ремиттирующий тип.
- отрицательные корреляции: в области мозжечка, билатерально.
- положительных корреляций не обнаружено.
2. Прогрессирующий тип.
- отрицательные корреляции: в области мозжечка, билатерально; LMSMT (метаталамус и коленчатые тела).
- положительные корреляции: LFA (ПБ 4), LGA (ПБ 39), LGSM (ПБ 40), ЬТМ(ПБ21,35,36).
Из приведенных выше данных видно, что в отдельно взятых группах с РР и ПР типами течения, как и в группе обследованных больных в целом, отмечается снижение СМГ в области серого вещества мозжечка. Эти результаты уже обсуждались выше.
Причины снижения СМГ в области метаталамуса и коленчатых тел рассматривать не целесообразно, так как из-за небольших размеров этих структур, имеющих различное функциональное значение, на ПЭТ изображении дифференцировать их не представляется возможным.
При прогрессирующих типах течения выше указанные изменения СМГ сопровождаются относительным повышением СМГ в области ПБ 4 (как и во всей группе больных), а также ПБ 39, 40 и ПБ 21, 35 и 36.
Наиболее значимый коэффициент корреляции между повышением СМГ и степенью мозжечковых нарушений, как и для всей группы больных, отмечен для ПБ 4 — первичной соматомоторной зоны. Этот вопрос уже обсуждался ранее.
Рассмотрим возможные причины повышения СМГ в области ПБ 40 и 39 при нарастании мозжечковых нарушений. Как уже было указано выше, в доминантном полушарии эти зоны считаются третичной ассоциативной областью, в которой интегрируется на высшем уровне тактильная, кинестетическая, вестибулярная, зрительная и слуховая информация, уже обработанная во вторичных ассоциативных областях (Дуус П. 1997).
Возможно, что изменение характера и объема вестибулярной информации, развивающееся в результате нарушения координации и статики, требует дополнительного напряжения ПБ 40 и 39, что находит свое отражение в относительном регионарном повышении СМГ в этих зонах.
Причины относительного повышения СМГ в области средней височной извилины при развитии мозжечковых нарушений объяснить представляется сложным в связи с тем, что функции этих областей коры в настоящее время изучены не достаточно, однако, вероятнее всего эти процессы также носят компенсаторный характер.
