Введение к работе
Актуальность темы
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - первичное генетическое заболевание сердца, характеризующееся развитием гипертрофии миокарда левого и/или правого желудочков. Общепризнанно, что ГКМП является наиболее распространенным вариантом кардиомиопатий, встречающийся с частотой 200 на 100 000 населения [Maron B.J., 2003].
Эпидемиология ГКМП в нашей стране практически не изучена. Результаты крупных обсервационных исследований указывают на то, что в настоящее время на территории Российской Федерации может находиться до 280 тысяч больных ГКМП, из которых около 3 тысяч ежегодно гибнет от внезапной сердечной смерти (ВСС), а около 50 тысяч - находится в риске её развития [Беленков Ю.Н., 2011]. Являясь лидирующей причиной ВСС у профессиональных спортсменов, ГКМП также вносит существенный вклад в формирование структуры ранней сердечно-сосудистой инвалидизации, а именно, в развитие у лиц молодого возраста хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий (ФП) и её тромбоэмболических осложнений [Efthimiadis G.K., 2011].
В настоящее время доказано, что средняя продолжительность жизни больных ГКМП существенно не отличается от таковой общей популяции. Тем не менее, существует достаточно немногочисленная группа пациентов ГКМП, которые имеют высокий риск развития фатальных осложнений этого заболевания – некурабельной ХСН, мозгового инсульта и ВСС [Michels M., 2009].
Поиск методов, позволяющих определить риск развития неблагоприятных клинических исходов у больных ГКМП, является крайне актуальной проблемой в современной кардиологии. Одним из способов, позволяющим предвидеть развитие фатальных осложнений, является выделение клинических вариантов течения заболевания [Soor G.S., 2009]. В настоящее время можно найти ограниченное количество работ, посвященных исследованию морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы, наблюдаемых при каждом варианте течения ГКМП. Тем не менее, изучение этих показателей имеет огромное значение для современного клинициста, поскольку дает возможность правильно расставить приоритеты в лечении больного ГКМП, а, следовательно, модифицировать прогноз заболевания.
С другой стороны, генетическая природа ГКМП диктует использование принципиально другого подхода, а именно изучение влияния мутаций генов белков саркомера на прогноз заболевания. Однако разработка данного научного направления привела к неоднозначным результатам [Wordsworth S., 2010]. В настоящее время широко обсуждается роль полиморфизмов генов-модификаторов в развитии и определении тяжести течения сердечно-сосудистых заболеваний [Morimoto S., 2008]. Наиболее большой доказательной базой в установлении предрасположенности к развитию неблагоприятных клинических исходов характерных для ГКМП обладают полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы свертывания крови [Keren A., 2008].
Таким образом, изучение клинических и генетических факторов, влияющих на течение и прогноз ГКМП, имеет первостепенное значение в создании оптимальных протоколов ведения больных этим заболеванием, что определяет актуальность настоящей диссертационной работы.
Цель исследования
Изучить морфофункциональные особенности поражения сердечно-сосудистой системы и полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.
Задачи исследования
-
Исследовать показатели клинического статуса у пациентов ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.
-
Изучить морфофункциональные параметры сердца у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.
-
Провести анализ частот генотипов и аллелей у больных ГКМП и в контрольной группе по полиморфизмам следующих генов-модификаторов:
Ангиотензин-превращающего фермента (ACE, I/D; rs 4646994);
Рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1, 1166A/C; rs 5186);
Альдостеронсинтазы (CYP11B2, -344 T/C, rs1799998);
II фактора свертывания крови (F2, 20210 G/A; rs 1799963);
V фактора свертывания крови (F5, 1691 G/A; rs 6025);
VII фактора свертывания крови (F7, 10976 G/A; rs 6046).
-
Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови с клиническими вариантами течения заболевания.
-
Изучить влияние полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы у больных ГКМП.
-
Провести поиск клинических и генетических факторов риска развития тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение уровня риска внезапной смерти, морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови у больных ГКМП с различными вариантами течения заболевания. Полиморфизмы генов свертывающей системы крови у больных ГКМП были исследованы впервые. Использованный в диссертационной работе подход является фундаментальным, поскольку позволяет изучить течение заболевания как на уровне анализа нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы, так и на генетическом уровне, определяющем развитие этих нарушений.
Научно-практическая значимость
Для каждого варианта течения ГКМП установлен характерный уровень риска внезапной смерти, а также спектр клинических и морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы, что имеет важное фундаментальное и прикладное значение для современной кардиологии. Показано влияние генетического полиморфизма на развитие заболевания и его течение, а также на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы. Выделены клинические и генетические факторы риска тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП.
Положения, выносимые на защиту
-
Для каждого клинического варианта течения характерны различный риск внезапной смерти и частота развития основных синдромов заболевания.
-
При развитии клинических вариантов течения наблюдается характерная морфофункциональная трансформация сердечно-сосудистой системы.
-
Развитие ГКМП ассоциируется с I/D полиморфизмом гена АПФ и 1166A/C полиморфизмом гена рецептора ангиотензина II первого типа.
-
В развитии вариантов течения заболевания принимают участие полиморфизмы: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 1166 А/С гена рецепторов ангиотензина II первого типа, -344 Т/С гена альдостеронсинтазы и 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови.
-
Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы оказывают влияние на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы.
-
Риск развития тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП определяется рядом клинических и генетических факторов.
Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования и разработанные на их основе практические рекомендации нашли применение в работе отделения кардиологии и поликлинической службы клиники госпитальной терапии имени А.А. Остроумова, а также при обучении студентов Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.
Апробация состоялась 27 января 2011 г. на совместном научном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова и лаборатории генных и клеточных технологий факультета фундаментальной медицины Московского Государственного Университета имени И.М. Ломоносова.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Материалы диссертации доложены на научных конференциях «III Национального Конгресса Терапевтов» в 2008 (устный доклад), на конгрессе Европейского Общества по Сердечной Недостаточности в 2010 г. (постерный доклад) и на конгрессе Европейского Общества по Кардиологии в 2010 г. (постерный доклад).
Объем и структура работы: состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка публикаций и списка литературы, включающего 6 отечественных и 115 иностранных источника. Диссертация изложена на 120 страницах машинописи, иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками.
