Содержание к диссертации
ОГЛАЕ1ЛЕН[ИЕ.......;..............:......:. .............................,............2
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ .............4
ВВЕДЕНИЕ..................... ..................................................:....6
ГЛАВА 1.ОБ30Р ЛИТЕРАТУРЫ.................. ..........14
Особенности полиморфизма генов ренин-ангиотензинрвой системы при хронической сердечной недостаточности................;.;..'..'. 16
Особенности полиморфизма генов липидного обмена при
хсн.".,'.'..'.'.. /., f.. j..'.. Г..;".: Л .'.V",.. т-> '' - - --. .V-1 і."? г - г'-'- -"- - г." ":"т :':V- -26
1.3. Особенности липидного обмена при ХСН............................38
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......:;.........;.....46
Клиническая характеристика больных. ...46
Методы исследования. ..............;...............:................... 48
2.3- Обработка фактического материала...........;................!..........57
ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ
СИТЕМЫ.. ,......,..:...................:.58
3.1. Роль Щ полиморфизма гена ангиотензин-превращающегр фермен
та в формировании хронической сердечной недостаточности у больных
ибс. ..;..... ...................................^
Роль М235Т полиморфизма гена ангиотензиногена в формировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС...........66
Роль А1166С полиморфизма генов рецепторов 1 типа ангиотензина Ив формировании хронической сердечной недостаточности у больных
йбс;./..;У.^.Ї..\.^..^
глава 4. полиморфизм генов липидного обмена... . 78
4.1. Роль C3238G (SstI) полиморфизма генов аполипрпротеина СІП в
формировании хронической сердечной недостаточности у больных
ИБС........ ....................r..........v...../.^...;.....^..........r:...U;78
4.2. Роль е2/еЗ/е4 полиморфизма гена аполипрпротеина Ев формиррва-
. НИИ хронической сердечной недостаточности у больных ИБС,........85
4.3. Особенности липидного обмена у больных ИБС, осложненной хро
нической сердечной недостаточностью. ... .94
ГЛАВА 5. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ И ПРО СПЕКТИВНЬІЙ АНАЛИЗ
ДИФФЕРЕНЦИРРВ АННОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНрСТИ В РЕАЛЬНОЙ ПРАКТИКЕ. 100
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 114
ВЫВОДЫ 122
ОТЕЧЕСТВЕННАЯ ЛИТЕРАТУРА 124
ИНОСТРАННАЯ ЛИТЕРАТУРА 113
4 ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину II
Аро СІП - аполипопротеин СШ
Аро Е - аполипопротеин Е
Аро В - аполипопротеин В
АТГ - ангиотензиноген
АТР1 - рецепторы 1 типа ангиотензина II
АТФ - аденозинтрифосфат
БАБ - бета-адреноблокаторы
ГБ — гипертоническая болезнь
ДКМП - дилатационная кардиомиопатия
ДНК — дизоксирибонуклеиновая кислота
ЖК - жирные кислоты
иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИКМП - идиопатическая кардиомиопатия
ИМ - инфаркт миокарда
КДР - конечный диастолический размер
КИМ - комплекс интима-медиа
КСО — конечный систолический объем
ЛЖ — левый желудочек
ЛП (а) - липопротеид (а)
ЛПЛ - липопротеидлипаза
ОХС- общий холестерин
ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз
5 ПОЛ - перекисное окисление липидов ПЦР - полимеразная цепная реакция РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система РАС - ренин-ангиотензиновая система РПС - ревматические пороки сердца СН - сердечная недостаточность ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс
ХС J111H11 — холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХМ - хиломикроны'
ХСН - хроническая сердечная недостаточность NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация Эхо-КГ - эхокардиография ЭКГ - электрокардиограмма
Введение к работе
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - клинический синдром, который приводит к высокой смертности среди кардиологических больных. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечнососудистых заболеваний, число больных с ХСН неуклонно возрастает (Преображенский. Д.В. с соавт., 2004; Беленков Ю.Н. с соавт., 2006; Breithardt G., 2002; Cleland J.G. et al., 2003). Пятнадцать лет прошло с тех пор, как L.
Bonneaux и соавт. (1994) обосновали концепцию надвигающейся эпидемии
і* ' " , ' '' ..-> > . .
ХСН. К сожалению, подтвердился их самый пессимистичный прогноз. Улучшение отдаленных результатов медикаментозного и хирургического лечения сердечно-сосудистых заболеваний способствует увеличению доли пациентов с симптомами сердечной недостаточности (Перепеч Н.Б., 2001; Green СР. et al., 2000).
Около 22 млн человек во всем мире страдает ХСН. В странах Европы проживает 6,5 млн пациентов, имеющих сердечную недостаточность, ежегодная заболеваемость составляет 580 тыс случаев и ежегодная смертность - 300 тыс случаев (Heart Rhythm Society., 2006). В США общее число больных ХСН - 5 млн (2,3% населения старше 20 лет) при ежегодном появлении 550 тыс новых случаев заболевания, ежегодной смертности более 57 тыс человек (Heart Disease and Stroke Statistics - 2006 Update., 2006;Thorn T. et al., 2006). В России в 2002 году было зарегистрировано 8,1 млн больных с ХСН, из которых 3,4 млн имели клинически манифестированное заболевание (Агеев Ф.Т. и соавт., 2004).
По данным исследования ЭПОХА-ХСН распространенность в популяции Европейской части России ХСН III—IV функциональных классов (ФК) составляет 2,3%, а число лиц с ХСН I—II ФК достигает 9,4%, что значительно превышает аналогичные зарубежные показатели (Беленков Ю.Н., 2004; Фомин И.В. с соавт., 2006). В целом по стране общее число
7
больных, имеющих дисфункцию левого желудочка, приближается к 12% (16
млн человек).
Частота ХСН коррелирует с распространенностью сердечнососудистых заболеваний. Только за период 2000-2004 п\ выявление сердечной недостаточности при первичном обращении увеличилось на 25,3% (Общая заболеваемость взрослого населения (18 лет и старше) по классам болезней за 2000-2004 гг. Официальный сайт Министерства здравоохранения и социального развития РФ., Беленков Ю.Н., 2004).
Распространенность ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает. Отчасти это связано с увеличением продолжительности жизни населения развитых стран мира. По самым пессимистичным прогнозам в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН повыситься на 40-60% (Преображенский Д.В. с соавт., 2004). Сердечная недостаточность в развитых странах ассоциируется с тяжелым прогнозом: риск смерти в течение года колеблется от 5-10% при 1-Й фК до 30-40% при тяжелом течении (Massie В.М., Shah N.B., 1997; Lonn Е., McKelvie R., 2000). Анализ ряда исследований показывает, что частота внезапной смерти при клинически манифестированной ХСН достигает 50% (Buxton А.Е. et al., 2000; Dargie Н. et al., 2001). По данным разных авторов, ежегодная смертность больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. колеблется' от .1,3 до 17,5% (Преображенский Д.В. с сравт., 2001).
Ремоделирование сердечно-сосудистой системы, и в частности патологическое ремоделирование миокарда, лежит в основе эволюции сердечной недостаточности,, а его значимость составляет; предмет исследований по проблеме хронической сердечной недостаточности (Осипова О.А. с соавт., 2004)
Этиология ХСН существенно изменилась за последние десятилетия. По сводным данным многоцентровых рандомизированных исследований, ИБС является основной причиной ХСН у 68% больных (Симбирцев А.С., 2002). Частота развития в западно-европейской популяции ХСН на фоне ИБС - 39%
у мужчин и 59% у женщин. В Российской федерации анализ этиологических причин развития ХСН выявил отличительную особенность. Ведущим фактором является артериальная гипертензия (Богданова М.С, Макарова Н.Г., 2008). По результатам эпидемиологических и когортных исследований последних лет, повышенное АД ассоциируется с XGH более чем в 80% (Беленков Ю.Н. с соавт., 2003; Агеев Ф.Т. с соавт., 2004). Другими важными предвестниками сердечной недостаточности являются кардиомиопатии и клапанные пороки.
Ремоделирование миокарда обусловлено механическими,
нейрогуморальными, генетическими факторами и рассматривается как следствие инфаркта миокарда, кардиомиопатии, артериальной типертензии и пороков сердца (Мареев В.Ю. с соавт., 2007; Sutton M.G.S.J., Sharpe N., 2000) Современная нейрогуморальная модель доказала, что развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам в независимости от этиологии повреждения (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН., 2007).
Наиболее приемлемой в объяснении патогенеза ХСН и, соответственно, выборе эффективной тактики лечения представляется миркардиальная теория, центральное место в которой занимает дисфункция кардиомиоцитов, происходящая под воздействием локальных (тканевых) нейрогррмональных систем. Начиная с этапа снижения насосной функции ЛЖ, «власть переходит в руки» циркулирующих нейрогормонов, причем, чем выше их уровень, тем выше риск летального исхода (Беленков Ю.Н., 2003; Мареев В.Ю., 2003).
. В дополнение к нейрогуморальнрй концепции в настоящее время получила распространение теория цитокиновой активации, согласно которой системное воспаление является важным патогенетическим фактором, участвующим в развитии и прогрессировании ХСН (Арутюнов Г.П. с соавт., 2002). Повышение локального синтеза гормонов приводит к активации пррвоспалительных цитокинов и протоонкогенов главными кандидатами на
9 роль которых считаются ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 (Васюк Ю.А. с соавт., 2006; Francis G.S., 2001).
Для понимания механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности научные исследования последних лет сосредотачиваются на оценке вклада генетических факторов в развитие недостаточности кровообращения. Это является перспективным подходом в связи с тем, что выявляется генетический риск и происходит прогнозирование осложнений заболевания до появления их клинических проявлений (Bristow M.R., 1998; Hamon М., et al., 2003). Комбинация результатов генетического тестирования с традиционными факторами риска позволяет значительно повысить прогностическую значимость оценки коронарного риска (Назаренко Г.И. с соавт., 2008).
Накоплены данные, касающиеся изучения полиморфных локусов кандидатных генов. Идентифицирован полиморфизм десятков генов претендующих на роль генетических маркеров заболевания (Моисеев B.C., 2000; Беркович О.А., 2002; Козулин ' В.Ю., 2004). Структурные полиморфизмы генов, оперирующие в метаболизме липидов, системе РААС. К настоящему времени описаны их связи с риском развития ИБС, ИМ, АГ и ХСН.
Ключевая роль в развитии ХСН у больных АГ и ИБС принадлежит РАС, что объясняет интерес к изучению генетических детерминант ее дисфункции. Анализ литературы показывает, что количество исследований, посвященных роли полиморфизма генов АПФ, АТГ и АТР1 в развитии ХСН, достаточно велико, но их противоречивые данные не позволяют на сегодняшний день сделать окончательныйвы'вод об ассоциации с СН.
На сегодняшний день не вызывает сомнения, что метаболические изменения имеют наследственную природу и они являются чаще следствием мутации генов, кодирующих ключевые ферменты.
В то время когда гемодинамические параметры сердечной недостаточности изучены достаточно подробно, метаболические изменения,
10 u которые неизменно сопровождают ХСН практически, не исследовались. Встречаются лишь единичные работы, освещающие изменения липидного спектра крови при прогрессировании ХСН (Штонда М.В., Пристром М.С., 2004). И полученные скудные данные носят противоречивый характер, что требует проведение новых проспективных исследований.
Нарушения обмена липидов относятся к общеизвестным факторам риска атеросклероза и его клинических проявлений (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Беленков Ю.Н., 2004). В последние годы большое внимание уделяется структурным изменениям аполипопротеинов Е и СШ (аро Е и аро СШ) в формировании атерогенной направленности показателей липидного спектра. Многие авторы пришли к выводу, что структурные полиморфизмы генов аполипопротеинов СШ и Е имеют тесную связь с нарушения метаболизма липидов (Газизова Р.Г., 2007; Chhabra S. et al., 2002; Bhavani et al., 2005).
Исходя из приведенных выше фактов, целью настоящего исследования является определение структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена в качестве генетических детерминант развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, а также на основании ретроспективного и проспективного наблюдения оценка дифференцированной терапии заболевания.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:
Изучить распределение генотипов и аллелей генов ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина II) у пациентов ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.
Проанализировать частоту встречаемости генотипов и аллелей генов липидного обмена (аполипопротеина Е и аполипопротеина СІП) у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.
Определить характер изменений липидного спектра крови у пациентов хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести.
Уточнить роль структурных полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена в ранней диагностике и прогнозировании течения хронической сердечной недостаточности.
Оценить медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике стационарного и амбулаторного этапа наблюдения.
Научная новизна и практическая ценность исследования.
Впервые в выборке жителей г.Ростова-на-Дону определен структурный полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и липидного обмена.
Уточнены данные о характере распределения генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов 1 типа ангиотензина II у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.
Выделены структурные полиморфизмы генов аполипопротеина Е и аполипопротеина СІП у пациентов хронической сердечной недостаточностью различной степени тяжести.
Определена последовательность изменений липидного спектра крови в процессе развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности.
На основании ретроспективного и проспективного наблюдения получены реальные данные по лечению хронической сердечной недостаточности в г.Ростове-на-Дону на стационарном и амбулаторном этапах.
Практическое значение данной работы заключается в разработке и внедрении в практику новых высокоинформативных методов ранней диагностики и прогнозирования характера течения ХСН у больных ИБС, что позволит
выявить генетические детерминанты при ХСН у больных ИБС,
проводить адекватную терапию на стадии потенциально обратимых патологических изменений,
оценить роль генетических маркеров в качестве критериев тяжести течения ХСН.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы не являются значимыми в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.
Распределение генотипов и аллелей генов аполипопротеина Е и аполипопротеина СШ не могут рассматриваться в качестве генетических маркеров тяжести течения хронической сердечной недостаточности.
Характер изменений липидного спектра зависит от исходной выраженности клинических симптомов декомпенсации.
Ретроспективный и проспективный анализ дифференцированной терапии сердечной недостаточности в г.Ростове-на-Дону позволил обратить внимание на недостаточный объем лечебных мероприятий у больных с декомпенсацией на стационарном и амбулаторном этапах.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на:
60-й итоговой научной конференции студентов. Молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов-на-Дону, 2006;
II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2007;
III Всероссийской научно-практической конференции «Практические аспекты артериальной гипертонии», Казань, 2007;
61-й итоговой научной конференции студентов. Молодых ученых и специалистов Ростовского государственного медицинского университета, Ростов-на-Дону, 2007;
III Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008;
III Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва, 2008.
13 Внедрение результатов работы. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рецензируемых ВАК. Результаты работы внедрены в кардиологических отделениях клиники Ростовского государственного медицинского университета, Дорожной клинической больницы СКЖД. Включены в материалы лекций и практических занятий кафедры внутренних болезней №2 Ростовского государственного медицинского университета.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, иллюстрирована 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 52 название работ отечественных и 163 зарубежных авторов.
