Содержание к диссертации
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ ' 9
Глава 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15
1.1 Артериальная гипертензия - ведущий фактор цереброваскулярного
риска 15
Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы у больных с АГ, осложненной инсультом 18
Особенности суточного профиля АД у больных с АГ, осложненной инсультом 23
Особенности метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом 25
Роль молекулярно-генетических маркеров в оценке предрасположенности к развитию ОНМК у больных АГ 30
Роль структурного полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRj) в развитии ОНМК у больных АГ 31
Роль структурного полиморфизма генов липидного метаболизма
(АРО СШ, АРО Е) в развитии ОНМК у больных АГ 36
Роль структурного полиморфизма генов гемостаза - гена метилен-тетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) и гена фибриногена (Fb) в развитии ОНМК у больных АГ 39
Роль 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы (NOS3)
в развитии ОНМК у больных АГ 42
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43
Клиническая характеристика исследуемых групп больных 43
Методы исследования 45 2.2.1. Лабораторные методы исследования 45 2.2.2 Инструментальные методы исследования 45
2.2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 52
2.3. Методы статистического анализа 54
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 57
3.1. Особенности структурно-функционального состояния сердечно
сосудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у
больных с АГ, осложненной инсультом 57
3.1.1. Результаты исследования структурно-функционального состояния
сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, суточного про
филя АД у больных с АГ, осложненной инсультом 57
3.1.2'. Факторная структура синдрома АГ у больных с АГ, осложненной
инсультом 62
3.1.3. Проверочный анализ объективности существования установленных
различий синдрома АГ между двумя группами больных (с 0НМК и без
ОНМК) 70
3.21 Особенности структурно-функционального состояния сердечно
сосудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у
больных с АГ, осложненной инсультом в разные возрастные периоды 75
Результаты сравнительного анализа структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, суточного профиля АД имета-болического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом^в разные возрастные периоды 75
Факторная структура синдрома АГ у больных с АГ, осложненной инсультом в разные возрастные периоды 79' 3.3. Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы, СПАД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной ОНМК по геморрагическому и ишемическому типу 89 3.3.1. Результаты сравнительного анализа структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, СПАД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной ОНМК по геморрагическому и ишемическому типу 89
4 3.3.2. Факторная структура синдрома АГ у больных с АГ, осложненной
разными типами инсульта 91
3.4. Особенности структурно-функционального состояния сердечно
сосудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у
больных АГ, перенесших ишемический инсульт и имеющих различную
степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы 96
Результаты сравнительного анализа структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, суточного профиля АД у больных АГ, перенесших ишемический инсульт и имеющих различную степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы 97
Факторная структура синдрома АГ у больных АГ, перенесших ишемический инсульт и имеющих разную степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы 99
Особенности распределения молекулярно-генетических маркеров у больных с АГ, осложненной инсультом 103
Влияние полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRj), генов системы гемостаза (MTHFR, Fb) на гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом 109
Соотношение длительности заболевания АГ с показателями структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом 119 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 127 ВЫВОДЫ 142 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 144 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 145 ПРИЛОЖЕНИЕ 168
ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
А - пик А максимальная скорость позднего наполнения левого желудочка
АСЕ - ген ангиотензин-превращающего фермента
АРО СШ - ген аполипопротеина СШ
АРО Е — ген аполипопротеина Е
ATRi - ген рецептора 1 типа ангиотензина II
Dec - замедление кровотока раннего наполнения левого желудочка
Е - пик Е максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка
eNOS3 - эндотелиальная NO- синтаза
НЬ - гемоглобин
IVRT - время изоволюметрического расслабления миокарда левого
желудочка
MTHFR - ген фермента метилентетрагидрофолат редуктазы
T-REC - время рекальцификации
АГ - артериальная гипертензия
АГК - анализ главных компонент
АД - артериальное давление
АД пульс. - АД пульсовое
АД сред. - АД среднее
апо СШ - аполипопротеин СШ
апо Е - аполипопротеин Е
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
В АД - вариабельность артериального давления
ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения
ВУП АД - величина утреннего подъема артериального давления
ГБ - гипертоническая болезнь
ГИ - геморрагический инсульт
ГК - главные компоненты
ГМ ЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДАДд — ДАД среднедневное
ДАДн — ДАД средненочное
ДАДс - ДАД среднесуточное
ДЛП - дислипопротеинемия
ЗС ЛЖ - задняя стенка левого желудочка
ИБС - ишемическая болезнь сердца
РІВ АД — индекс времени артериального давления
ИИ - ишемический инсульт
ИМ - инфаркт миокарда
ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ИМТ — индекс массы тела
ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертензия
КА - коэффициент атерогенности
КДО - конечный диастолический объем
КДР - конечный диастолический размер
КСО - конечный систолический объем
КСР — конечный систолический размер
КТ - компьютерная томография
ЛПВП — липопротеиды высокой степени плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой степени плотности
ЛСК - линейная скорость кровотока
МАУ - микроальбуминурия
МАГ — магистральные артерии головы
МИ - мозговой инсульт
МЖП - межжелудочковая перегородка
ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка
МОК - минутный объем крови
7 MPT - магнитно-резонансная томография МТГФР - фермент метилентетрагидрофолат редуктаза ОВЖ - объем внеклеточной жидкости ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОТС - относительная толщина стенок миокарда пАГ - продолжительность АГ
пССАГ - продолжительность стабильно стойкой АГ ГЩР - полимеразная цепная реакция РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление САДц - САД среднедневное САДн - САД средненочное САДс - САД среднесуточное СИ - сердечный индекс СД - сахарный диабет СМА - средняя мозговая артерия СНС АД - степень ночного снижения АД СМАД - суточное мониторирование артериального давления СПАД - суточный профиль артериального давления СО - стандартное отклонение ССС - сердечно-сосудистая система ССО - сердечно-сосудистые осложнения
СУП АД - скорость утреннего подъема артериального давления СутИ АД - суточный индекс артериального давления ТГ - триглицериды
ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТКДГ - транскраниальная допплерография
ТКИМ ОСА — толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
8 УО - ударный объем
УПС - удельное периферическое сопротивление ФВ - фракция выброса ЦВБ - цереброваскулярная болезнь ХС - холестерин общий ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭХОКГ - эхокардиография
Введение к работе
Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации взрослого населения наиболее трудоспособного возраста в большинстве стран мира.
' Социальные затраты, связанные с расходами на лечение больных мозговым инсультом, один из основных источников истощения ресурсов здравоохранения.
По материалам ВОЗ (2005) в мире ежегодно переносят инсульт до 15 млн. человек. В 2005 году инсульт послужил причиной 5,7 млн. смертельных исходов во всем мире, и прогнозируется рост смертности от инсульта до 6,7 млн. в 2015 году, до 7,8 млн. в 2030 году в случае, если не будет предпринято никаких активных глобальных мер по борьбе с этой эпидемией (ВОЗ, 2006; Кулебрас А., 2007).
По данным Национального регистра инсультов (2003), в России ежегодно у 450 тыс. человек происходит инсульт, из них около 200 тыс. умирают. Причем примерно 35%) умирают в остром периоде заболевания, а еще 12-15% к концу первого года после инсульта. Доля ОНМК в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, а инвалидизация после перенесенного инсульта занимает первое место среди всех причин первичной, инвалидности. К труду возвращаются лишь 8 % больных, перенесших инсульт (Гусев Е.И., 2003, Чазов Е.И., 2003, Скворцова В. И., 2007).
Наиболее высокая заболеваемость инсультом по России зафиксирована в Северо-Западном регионе (7,43 на 1000 населения в год), причем инсульты здесь развиваются в более ранние возрастные периоды. В структуре факторов риска инсульта доминируют артериальная гипертензия - АГ (92,5%), заболева-
10 ния сердца (73,2%) и дислипопротеинемия (55,8%) (Гусев Е.И., Скворцова В.И.,
2003).
Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают закономерную связь повышения артериального давления (АД) с возникновением инсульта (Liu L. et al., 1998; PROGRESS, 2001).
В большинстве экономически развитых стран в течение последних 15-20 лет наблюдается значительное снижение заболеваемости инсультом и уменьшение (на 30-40%) смертности, которая в 2 - 2,5 раза ниже, чем в России. В первую очередь, это достигнуто благодаря улучшению профилактических мероприятий и лечению артериальной гипертензии (АГ), оптимизации диагностики и лечения цереброваскулярной патологии, а также формированию здорового образа жизни.
Принимая во внимание широкую распространенность АГ, которая приобрела характер пандемии, а также высокую частоту сосудистых катастроф была разработана федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации (2002-2008 гг.)», однаиз>задач которой - снижение смертности от инсульта. В связи с этим, очевидна необходимость продолжения комплексного изучения проблем АГ (генетических факторов, структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса и взаимосвязей между ними), что позволит определить новые критерии повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и оптимизировать профилактику ОЕПШС и добиться снижения инвалидизации и летальности от болезней системы кровообращения.
Цель исследования
Изучить на основании комплексной оценки состояния сердечнососудистой системы, метаболического статуса и полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), липидного метаболизма, системы гемостаза и эндотелиальной функции особенности артериальной гипер-
тензииу больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, и выявить факторы, способствующие развитию инсульта.
Задачи исследования
1. Оценить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, суточный профиль артериального давления и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом.
' 2. Выявить факторы риска, способствующие развитию острых цереброва-скулярных осложнений у больных АГ в зависимости от возраста, типа инсульта и степени поражения магистральных артерий головы.
Изучить структурный полиморфизм генов РААС (гена ангиотензин-превращающего фермента - АСЕ, гена рецептора ангиотензина II 1 типа -ATRi), генов липидного метаболизма (гена аполипопротеина СШ - АРО СШ, гена апопротеина Е - АРО Е), генов системы гемостаза (гена фермента мети-лентетрагидрофолат редуктазы - MTHFR, гена фибриногена - ЕЬ)*и гена эндо-телиальной NO-синтазы - NOS3 у больных с АГ, осложненной ОНМК.
Исследовать соотношение между структурным полиморфизмом изучаемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом.
Изучить риск развития инсульта и соотношение параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных с AF, осложненной инсультом, в зависимости от длительности и особенностей течения АГ.
Научная новизна
Впервые дана комплексная оценка структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС), метаболического статуса, суточного профиля АД (СПАД), а также структурного полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRi), генов липидного метаболизма (АРО Е, АРО СШ), генов системы гемо-
12 стаза (гена Fb, MTHFR) и гена эндотелиальной N0- синтазы (N0S3) у больных
с АГ, осложненной инсультом.
Исследованы соотношения между структурным полиморфизмом исследуемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом.
Оценена значимость факторов риска, способствующих развитию инсульта с учетом возраста манифестации острых цереброваскулярных осложнений, типа нарушения мозгового кровообращения, а также степени поражения магистральных артерий головы (МАГ) у больных, страдающих АГ.
Разработана модель вероятности развития инсульта- у больных, страдающих АГ, и выявлена взаимосвязь параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом, с длительностью и характером АГ.
Практическая значимость работы
Выявлены модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития цереброваскулярных катастроф у больных с АГ.
Результаты работы позволят выделять среди лиц, страдающих АГ, группы повышенного риска, требующие ранней профилактики инсульта с учетом не-модифицируемого генетического риска (структурного полиморфизма генов РААС и системы гемостаза) и проводить профилактику цереброваскулярных катастроф по индивидуальному плану с учетом спектра ведущих модифицируемых факторов риска. Медикаментозная коррекция АГ у пациентов этих групп должна проводиться с самых ранних проявлений АГ, а первичная профилактика развития АГ необходима уже в детском и подростковом возрасте.
13 Основные положения, выносимые на защиту
У больных с АГ, осложненной инсультом, артериальная гипертензия, являющаяся ведущим фактором риска цереброваскулярных катастроф, характеризуется особенностями суточного профиля АД — преимущественно диасто-лической гипертензией и повышенной вариабельностью артериального давления, а структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы отличается диастолической дисфункцией миокарда.
Развитию инсульта у больных, страдающих АГ, способствует комбинация факторов, структура которой отличается в зависимости от возраста манифестации цереброваскулярной катастрофы, типа ОНМК и степени поражения МАГ.
Структурный полиморфизм генов РААС и системы гемостаза, ассоциирующийся с величиной параметров, характеризующих степень цереброваску-лярного риска, является одним из факторов, способствующих развитию ОНМК у больных АГ.
Реализация и внедрение полученных результатов работы
Материалы работы используются в лекциях для врачей-кардиологов на кафедре военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии, в работе городской медико-генетической консультации при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПГПМА), в лабораториях молекулярной генетики Мариинской, 2-й и 46-й городских больниц.
Апробация и публикация материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
14 Основные положения диссертации докладывались на Российской научной
конференции, посвященной 175-летию со дня рождения СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), о молекулярно-генетических аспектах инсульта у больных АГ докладывалось на П-м Российском Международном конгрессе «Цереброва-скулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007).
Объем и структура работы
Работа изложена на 182 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 12 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственных результатов проведенных исследований и их обсуждения), а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 85 отечественных и 111 зарубежных источников.
![Клинико-функциональная оценка ремоделирования миокарда левого желудочка и электрофизиологического ремоделирования проводящей системы сердца у мужчин артериальной гипертензией I и II степени [Электронный ресурс]](/i/i/4446/184407.png "Клинико-функциональная оценка ремоделирования миокарда левого желудочка и электрофизиологического ремоделирования проводящей системы сердца у мужчин артериальной гипертензией I и II степени [Электронный ресурс] Афанасьева Ольга Павловна")
