Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема ХСН, механизмов ее развития, прогрессирования и лечения остается одной из наиболее актуальных клинических задач в современной медицинской практике (М.А. Гуревич, 2008), а инфаркт миокарда представляет главную причину развития ХСН во многих случаях. В Белгородской области частота острого инфаркта миокарда с 2005 по 2010 гг. составила 93,0 – 118,3 больных, при этом с повторным инфарктом миокарда – 8,7 – 18,0 пациентов на 100 тыс. населения. В связи с совершенствованием методов терапии острого инфаркта миокарда значительно снизилась смертность в течение первого года после ИМ. Более успешное лечение пациентов в острой стадии, создание региональных сосудистых и кардиохирургических центров в РФ, в том числе в Белгородской области, привело к увеличению числа больных, выживших после обширных и повторных ИМ, повлекших за собой выраженное ремоделирование и значительные нарушения функции ЛЖ. В связи с этим возросло количество пациентов с признаками хронической недостаточности кровообращения (С.С. Якушин, 2011).
Сердечная недостаточность у больных постинфарктным кардиосклерозом прямо связана с течением ИБС, нарушением метаболизма миокарда, внутрисердечными и периферическими гемодинамическими расстройствами, а также, что крайне важно, ремоделированием миокарда, активацией нейрогуморальных систем и нейроэндокринными нарушениями. Работами последних лет установлена важная роль гиперактивации САС в развитии ХСН и ее связи с активностью других нейрогормональных систем (А.А. Скворцов, 2008; Р.Р. Нигматуллина, 2009). Норадреналин совместно с другими локальными нейрогормонами активирует факторы роста и увеличивает синтез цитокинов (J. Bernal, 2006; A.K. Chan, 2007). Однако на сегодняшний день патогенетические механизмы развития ХСН на фоне ишемического ремоделирования в зависимости от тяжести СН остаются не до конца выясненными и требуют дальнейшего изучения.
Формирование дисфункции ЛЖ с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН происходит не только с усилением САС и РААС, но и с участием иммунной активации и системного воспаления (Ж.Д. Кабалава, 2010). Провоспалительные цитокины ФНО- и ИЛ-1, ИЛ-6 являются важными компонентами этого процесса (Ю.А. Васюк, 2006; Д.А. Яхонтов, 2010; А. Abbate, 2011). Также цитокины рассматриваются как стимуляторы секреции натрийуретических пептидов, в том числе и МНУП (В.Ю. Мареев, 2008; С.Н. Борисов, 2011). Таким образом, проблема значимости цитокинов и натрийуретических пептидов у пациентов с ишемической болезнью сердца при длительной медикаментозной терапии и кардиохирургическом лечении требует дальнейшего решения.
Во время хирургической реваскуляризации на миокард действует ряд повреждающих факторов: механических, физических, биохимических, реперфузионных, ишемических (И.Г. Гордеев, 2008; Л.А. Бокерия, 2012). Одним из самых грозных осложнений хирургического лечения ИБС остается интраоперационный инфаркт миокарда. Количество работ по оценке ферментативных маркеров деструкции миокарда, а также по проблеме способов реваскуляризации и их влияния на гемодинамические изменения, диссинхронию невелико, что и определяет актуальность работы (П.А. Федотов, 2010; С.А. Акинина, 2012).
Одним из наиболее ранних проявлений сердечной недостаточности при ремоделировании ЛЖ можно считать наличие диастолической дисфункции, так как нарушение активной релаксации опережает развитие систолических нарушений (Г.П. Арутюнов, 2009; М.Г. Глезер, 2009). В литературе представлены ограниченные и противоречивые данные о динамике диастолических нарушений, синхронности миокарда, изменений параметров систолической функции после коронарной реваскуляризации, а также их связи с состоянием нейрогормональных и цитокиновых механизмов.
Улучшение выживаемости больных на фоне приема бета-адреноблокаторов доказано в нескольких многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (О.А. Кисляк, 2010; Ю.В. Беленков, 2011). Положительное влияние БАБ на функцию миокарда обусловлено отрицательным хроно- и инотропным эффектами и, как следствие, уменьшением энергетических потребностей миокарда (Е.В. Привалова, 2009; А.Н. Закирова, 2010). Но не решен вопрос о целесообразности их применения при диастолической и систолической дисфункциях у больных с различными функциональными классами ХСН (В.И. Маколкин, 2008; Г.П. Арутюнов, 2009), о связи ремоделирования миокарда и состояния нейрогуморальных систем, активация которых усугубляет клинические проявления ХСН (В.Ю. Мареев, 2013).
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. Номер государственной регистрации 01201066484.
Цель исследования: оптимизация патогенетически обоснованного подхода к диагностике, профилактике и лечению хронической сердечной недостаточности с учетом особенностей структурно-функциональных, нейрогуморальных, цитокиновых и воспалительных механизмов у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом на фоне длительной дифференцированной терапии и коронарного шунтирования.
Задачи исследования.
-
Изучить особенности структурно-функциональных параметров у больных хронической сердечной недостаточностью с различными типами ремоделирования миокарда левого желудочка сердца в постинфарктном периоде в сопоставлении с активностью нейрогуморальных систем (РААС, САС, МНУП и цитокинового воспаления).
-
Определить особенности изменения нейрогуморального статуса (норадреналина, альдостерона) и содержания N-терминального промозгового натрийуретического пептида в процессе формирования и развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом при медикаментозной терапии и реваскуляризации.
-
Оценить взаимосвязь цитокинового статуса и воспаления в развитии хронической сердечной недостаточности (по содержанию ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ) у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом в зависимости от медикаментозного лечения и реваскуляризации.
-
Выявить диагностическое и прогностическое значение содержания N-проМНУП в плазме периферической венозной крови и его связь с гемодинамическими и воспалительно-деструктивными процессами в миокарде у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом, подвергнутых реваскуляризации.
-
Установить значение влияния маммарокоронарного и аортокоронарного шунтирования на диссинхронию миокарда левого желудочка, состояние гемодинамики, определить особенности течения восстановительных реакций миокарда в остром послеоперационном периоде.
-
Разработать критерии выбора длительной этиопатогенетической терапии хронической сердечной недостаточности (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину II и бета-адреноблокаторами) с учетом нейрогуморального статуса, цитокинов и структурно-функциональных особенностей миокарда левого желудочка сердца у больных ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом.
-
Сравнить влияние эффективности длительного медикаментозного лечения и коронарного шунтирования на течение и прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
Научная новизна. Впервые проведен анализ ишемического ремоделирования миокарда у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом в течение первого года после ОИМ в зависимости от варианта дисфункции и тяжести хронической сердечной недостаточности. Определены механизмы формирования диастолической дисфункции миокарда у данных больных в зависимости от типа гипертрофии миокарда левого желудочка сердца.
Впервые установлена связь провоспалительных цитокинов с наличием и характером гипертрофии миокарда, дисфункцией миокарда левого желудочка сердца и тяжестью течения стенокардии напряжения у пациентов с ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом.
Осуществлено сочетанное исследование особенностей структурно-функциональных, нейрогуморальных и воспалительных механизмов патогенеза у больных ХСН на фоне ИБС, постинфарктного кардиосклероза, что позволяет определить отличающиеся принципы прогрессирования хронической сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца.
Изучен характер повышения сердечных энзимов, взаимосвязь и взаимозависимость этих показателей с активацией цитокиновых, воспалительных реакций (ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-10, СРБ), уровнем N-терминального промозгового натрийуретического пептида. Определен способ диагностики кардиомиоцитарного ишемического и посттравматического послеоперационного тканевого повреждения миокарда у больных, перенесших аорто- и маммарокоронарное шунтирование.
Впервые определено значение элевации N-проМНУП в восстановительных механизмах раннего послеоперационного периода после реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтирования. На фоне положительной гемодинамики у больных ИБС в зависимости от количества наложенных шунтов и фракции выброса выяснено, что система НУП участвует в механизмах адекватного восстановительного ответа, благодаря цитопротективному эффекту.
Установлен способ диагностики послеоперационного тканевого и миокардиального повреждения, его интенсивности и проанализировано течение восстановительных реакций после хирургической реваскуляризации миокарда.
Впервые подробно проанализировано значение диссинхронии сердца для возникновения ХСН и определен способ ее уменьшения в раннем периоде наблюдения после реваскуляризации миокарда.
Выяснено влияние на патогенетические кардиальные механизмы (гипертрофию ЛЖ, нарушение систолической и диастолической функций, ремоделирование миокарда ЛЖ сердца, изменение норадреналина, альдостерона и провоспалительных цитокинов) методов реваскуляризации миокарда, а так же длительной медикаментозной терапии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл), блокаторов альдостероновых рецепторов (спиронолактон), равно как сочетанного применения ИАПФ и БАБ (периндоприл и бисопролол) в течение 4 лет.
Найдено влияние медикаментозной терапии и коронарного шунтирования на течение ХСН, а также отдаленный прогноз больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом. Установлено, что длительное применение -адреноблокаторов уменьшает смертность на 35,9%, реваскуляризация методом аорто- и маммарокоронарного шунтирования уменьшает функциональный класс ХСН, улучшает течение и прогноз ИБС.
Впервые выявлены кластеры прогностических предикторов эффективности реваскуляризации миокарда и течения ИБС (содержание в плазме крови СОЭ, АСТ, СРБ, ИЛ-6, N-проМНУП) свидетельствующих о вероятности развития или отсутствия возвратной стенокардии с использованием разработанной экспертной системы.
Практическая значимость. Обоснована необходимость конкретных медикаментозных воздействий на тип ремоделирования миокарда, активность нейрогуморальной системы и механизмы воспаления, а также на систолическую и диастолическую дисфункции левого желудочка сердца у больных ХСН с целью улучшения течения ХСН за счет использования методов медикаментозной терапии у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом, в том числе после реваскуляризации миокарда.
Результаты оценки показателей нейрогуморальных систем: уровня норадреналина, альдостерона, МНУП, про- противовоспалительных цитокинов и СРБ, а также типов ремоделирования миокарда - позволяют уточнить диагностику типов и стадий ХСН.
Подтверждена необходимость разработать концепцию активного лечебного восстановления кардиальных и сосудистых возможностей при хронической сердечной недостаточности, что позволяет уменьшить класс ХСН на основе дифференцированного применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов РААС.
Определение течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС, постинфарктным кардиосклерозом на основе исследования гемодинамических показателей, систолической и диастолической функции (ФВ, трансмитрального кровотока), а также прогностических кластеров позволяет индивидуализировать методы повышения эффективности лечения у пациентов после реваскуляризации миокарда.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Ремоделирование миокарда левого желудочка в постинфарктном периоде характеризуется начальным увеличением преимущественно систолического объема с последующим присоединением увеличения диастолического объема левого желудочка, формированием концентрической и эксцентрической гипертрофии по дилатационному типу, что составляет основу для развития клинических особенностей возникновения хронической сердечной недостаточности.
-
Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет увеличения образования альдостерона осуществляется на ранних этапах развития постинфарктного кардиосклероза, что отражает наличие фиброзирования миокарда, в то время как активация симпатоадреналовой системы происходит со II функционального класса хронической сердечной недостаточности. Рост уровня мозгового натрийуретического пептида сопряжено с появлением систолической дисфункции миокарда.
-
Хроническая сердечная недостаточность характеризуется повышением содержания провоспалительных цитокинов и СРБ, что сочетается с характером дисфункции миокарда, прогностическая значимость которых для определения хронической сердечной недостаточности наиболее высока для СРБ, ФНО- и ИЛ-1, а для формирования гипертрофии миокарда - ФНО- и ИЛ-6.
-
Одним из предикторов ухудшения гемодинамики при постинфарктном кардиосклерозе является наличие диссинхронии миокарда, диагностическим ЭКГ-признаком которой является расширение комплекса QRS 120 мс. Эхокардиографическими критериями определены появление пресистолической митральной регургитации, межжелудочковой механической задержки, задержки активации боковой стенки и задержки предизгнания из аорты.
-
Положительное влияние реваскуляризации миокарда на структурно-функциональные свойства левого желудочка реализуется за счет регрессии патологического ремоделирования миокарда, что приводит к повышению сократительной способности миокарда и снижению частоты диссинхронии. Восстановление коронарного кровотока методом коронарного шунтирования сопровождается улучшением функционально-морфологических показателей левого желудочка. Изменение гемодинамических свойств миокарда после реваскуляризации свидетельствует об усилении процессов восстановления миокарда и подтверждается увеличением содержания N-проМНУП.
-
Разработаны методики экспертной системы, новые схемы дискриминантного анализа, вносящие вклад в распространение представления о раннем прогнозировании рестенозов шунтированных артерий после реваскуляризации миокарда с появлением возвратной стенокардии у пациентов с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом, влияющие на структурно-функциональные, гемодинамические характеристики миокарда и, как следствие, на течение хронической сердечной недостаточности.
-
Длительная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (периндоприлом) или блокатором ангиотензина II (лозартаном калия) и бета-адреноблокаторами, особенно карведилолом и бисопрололом, сопровождается положительным влиянием на уровень артериального давления, лёгочную гипертензию, ремоделирование миокарда левого желудочка и состояние нейро-гормональных механизмов, что является благоприятным фактором лечения больных ИБС, особенно пациентов с хирургической реваскуляризацией миокарда спустя 4 года после коронарного шунтирования.
Апробация материалов исследования. Апробация диссертации состоялась 28 июня 2012 г. на межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней факультета последипломного образования, внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии, клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.
Публикации. Материалы, основные теоретические, практические положения и выводы диссертационной работы представлены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней ФПО ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»; на Российском национальном конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (г. Москва, 2006, 2007, 2009, 2011, 2012); Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология» (г. Москва, 2007, 2012); Международной заочной электронной научно-практической конференции «Патофизиология, клиника и терапия боли» (г. Курск, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (г. Москва, 2008); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008, 2010, 2012, 2013); V национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2010); Международной научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (г. Белгород, 2011); IV Всероссийской конференции «Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (г. Москва, 2011), Международной научной конференции «Перспективы развития вузовской науки» (г. Сочи, 2012), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (г. Белгород, 2013).
По данным исследования диссертации опубликованы 1 монография «Хроническая сердечная недостаточность», 4 методические пособия для врачей с грифом УМО, 39 печатных работ, из них 22 статьи в журналах, определенных ВАК Минобрнауки РФ, 30 тезисов (20 из них – в международных сборниках). По результатам работы получены 2 патента на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», главы «Результаты проведенного исследования и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Указатель литературы включает 322 источника, из них 124 – работы отечественных авторов и 198 – зарубежных. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 12 рисунками.
Личный вклад диссертанта. Автором лично осуществлен подбор больных в соответствии с дизайном обследования, проанализированы клинические и инструментальные исследования и подобраны схемы терапии. Все методы отвечают требованиям метрологического обеспечения. На каждом этапе исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировки выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим. Лично сформированы компьютерные базы первичных материалов; проведена статистическая обработка данных, их анализ и обобщение; самостоятельно написаны и оформлены все разделы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации; подготовлены научные публикации, сообщения и доклады на научных конференциях, симпозиумах, съездах и конгрессах (международной заочной электронной научно-практической конференции «Патофизиология, клиника и терапия боли» (г. Курск, 2007); международной научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (г. Белгород, 2011); международной научной конференции «Перспективы развития вузовской науки» (г. Сочи, 2012); международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (г. Белгород, 2013).
Диссертантом не были использованы идеи и разработки, принадлежащие соавторам, вместе с которыми опубликованы научные статьи. А содержание статей, их идеи и концепции полностью соответствуют результатам и содержанию настоящей диссертации. Материалы, научные положения и выводы кандидатской диссертации не использованы при выполнении докторской диссертации. В актах внедрения результатов работы в практику лечебных учреждений приводятся данные, полученные непосредственно автором.
Внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры внутренних болезней ФПО ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, кафедры терапии ИПМО, кафедры пропедевтики внутренних болезней и клинических информационных технологий ФГАОУ ВПО «Белгородский Государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедры терапии и нефрологии «Харьковская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Украины, кафедры общей практики - семейной медицины «Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина» Министерства образования и науки Украины, а так же в практическую деятельность БМУ «Курская областная клиническая больница», ОБУЗ «Курская городская больница им. Н.С. Короткова», ОБУЗ «Курская городская больница №2», ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», МБУЗ «Городская больница №2» г. Белгорода, МБУЗ «Городская поликлиника № 8» г. Белгорода. Издано 4 методических пособий для врачей с грифом УМО «Ишемическая болезнь сердца: клинические аспекты, возможности раннего выявления и лечения», «Тактика ведения и ранняя реабилитация больных после аортокоронарного шунтирования в практике врача-кардиолога», «Современные направления в диагностике атеросклеротического поражения коронарных сосудов», «Клиническая фармакология и фармакотерапия гипертонического криза».
