Введение к работе
Актуальность, Известно, что опухолевый рост сопровождается значительными изменениями в системе крови и нарушениями в иммунной системе онкологического больного. Одной из причин развивающейся при бластомоге-незе иммунодепрессии может быть активация неспецифических иммуносупрес-соров костномозгового происхождения [Subiza J.L. et al., 1989; Young M. R. et al., 1987; Кусмарцев C.A., 1990]. В норме физиологической функцией этих клеток (естественных супрессорных клеток - ЕСК) является негативная регуляция кроветворения, а также предотвращение активации иммунных процессов на территории костного мозга [Corvese J.S. et al., 1980; Moore S.C. et al., 1992; Slavin S. et al., 1979]. Активирование ЕСК в костном мозге с последующей их миграцией в селезёнку наблюдается при стимуляции гемопоэза, в частности, после облучения, введения циклофосфана, фенилгидразина, некоторых жирных кислот, а также при росте злокачественных опухолей [Deruysscher D., Sobis Н., Vandeputte М. et al., 1991; Sykes M., Sachs D.N., 1988; Brooks-Kaiser J.C., Borque L.A., Hoskin D.W., 1993; Кашлакова H.B., 1987; Кашлакова H.B., Лисуков И.А., Цырлова И.Г. и др., 1988; Кусмарцев С.А., Огреба В.И., 1989; Nicoletti G., Brambella P., De Govanni С. et al., 1985].
В эксперименте показано, что ЕСК оказывают свое антипролиферативное действие через секрецию супрессорных факторов (СФ). Так, при опухолевой прогрессии ЕСК, продуцирующие антипролиферативные медиаторы - трансформирующий фактор роста р (ТФР-Р) и оксид азота (ОА), обнаруживаются в селезенке, а также в самой опухоли [Young M.R. et al., 1992, 1994, 1996; Вельская Н.В. и др., 2000; Kusmartsev S.A. et al., 2000]. Они оказывают выраженное иммуносупрессорное действие: подавляют митоген- и антиген-индуцированную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, активность НК, ингиби-руют продукцию ФНО макрофагами и т. д. [Subiza J.L. et al., 1989; Young M.R. et al., 1991] В серии работ [Young M.R. et al., 1992, 1994] показано, что элиминация ЕСК приводит к появлению противоопухолевых Т-лимфоцитов, замедлению опухолевого роста и снижению метастазирования.
В комплексный механизм опухоль-опосредованных нарушений миелод-ного ростка вовлечены простагландины (ПГ), ТФР-Р, ОА и его индукторы (ИФ-у, ФНО-альфа), а также, возможно, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-12, протеазы и молекулы адгезии, принимающие активное участие в регуляции кроветворения [Alleva D.G. et al., 1995; Assoian R.K. et al., 1985; Hemler M.E., 1990; Maeda H. et al., 1996].
Факторы, опосредующие иммуносупрессорную активность, могут быть различными в зависимости от состояния клеток-продуцентов и от наличия ци-токинов, стимулирующих выработку этих факторов. Известно, что медиатором иммуносупрессорного действия ЕСК интактного костного мозга является ОА [Angulo I. et al., 2000]. Причем ИФ-у стимулирует продукцию ОА костномозговыми клетками, а добавление ГМ-КСФ значительно усиливает ее [Arai К. et al., 1990; Punjabi C.J. et al., 1994]. Дексаметазон, подавляя секрецию ИФ-у, блокирует активность ЕСК [Rodrigez R. et al, 1994]. В тоже время длительное воздей-
ствие ГМ-КСФ или ИЛ-3 на миелокариоциты вызывает интенсивную продукцию ими ТФР-Р [Moore S.C. et al., 1992]. Повышение иммуносупрессорной активности при росте некоторых опухолей связано с продукцией ГМ-КСФ опухолевыми клетками [Young M.R. et al., 1990] и реализуется через продукцию ТФР-Р [Young M.R.etal., 1992].
Особый интерес вызывает способность ЕСК подавлять in vitro пролиферацию опухолевых клеток [Seledtsov V.I. et al., 1995; Sugiura К. et al., 1990; Вельский Ю.П. и др., 1999]. То есть in vitro эти клетки осуществляют разнонаправленное действие - как проопухолевое (иммуносупрессорное), так и противоопухолевое. Более того, можно частично разделить субпопуляции противоопухолевых и иммуносупрессорных эффекторов [Seledtsov V.I. et al., 1997]. Однако механизмы, лежащие в основе индукции их противоопухолевого действия, а также супрессорные факторы, секретируемые при этом, изучены мало в отличии от иммуносупрессорного действия. Таким образом, существуют предпосылки для поиска возможностей раздельной регуляции противоопухолевого и иммуносупрессорного действия ЕСК. В связи с вышеизложенным представляется актуальным исследовать иммуносупрессорное и противоопухолевое действие клеток костного мозга, количественные изменения миелоидных и эрит-роидных прекурсоров, а также влияние опухолевых факторов на антипролифе-ративную и колониеобразующую активности костного мозга в различных моделях опухолевого роста.
Цель исследования. Целью настоящей работы является изучение механизмов влияния опухоли на иммуносупрессорную и противоопухолевую активности клеток костного мозга при экспериментальном опухолевом росте.
Задачи исследования.
-
Изучить влияние опухоли Эрлиха на иммуносупрессорную и противоопухолевую активности клеток костного мозга in vivo и in vitro.
-
Изучить влияние опухоли Эрлиха на колониеобразующую активность клеток костного мозга in vivo и in vitro.
-
Изучить влияние спонтанной Т-лимфомы на иммуносупрессорную и противоопухолевую активности клеток костного мозга in vivo и in vitro.
-
Изучить влияние спонтанной Т-лимфомы на колониеобразующую активность клеток костного мозга in vivo и in vitro.
-
Оценить влияние Т-лимфоцитов на иммуносупрессорную активность клеток интактного костного мозга.
-
Оценить влияние дексаметазона на противоопухолевую активность клеток костного мозга.
Научная новизна. Работа представляет собой фундаментальное исследование, раскрывающее некоторые механизмы влияния опухоли на иммуносу-прессорные и противоопухолевые свойства клеток костного мозга. В работе впервые дана комплексная оценка функционального состояния колониеобра-
зующей, иммуносупрессорной и противоопухолевой активностей костномозговых клеток в условиях роста аденокарциномы Эрлиха и Т-лимфомы. Впервые изучено влияние факторов, продуцируемых аденокарциномой Эрлиха и Т-лим-фомой, на колониеобразующую, иммуносупрессорную и противоопухолевую активности интактного костного мозга in vitro.
Выяснены некоторые механизмы повышения продукции оксида азота клетками костного мозга и селезенки в динамике развития карциномы Эрлиха. Так, в частности, получены результаты, свидетельствующие о том, что клетки опухоли Эрлиха секретируют растворимый фактор (факторы), индуцирующий продукцию оксида азота клетками костного мозга и самими опухолевыми клетками. Кроме того, выявлено, что рост опухоли сопровождается повышением секреции ИФ-у Т-лимфоцитами. Это объясняет наблюдаемое при росте данной опухоли повышение продукции клетками костного мозга оксида азота и опосредованной им иммуносупрессорной активности.
Установлено различие механизмов иммуносупрессорного и противоопухолевого действия ЕСК при опухолевом росте. Показана возможность дифференциально воздействовать на иммуносупрессорное и противоопухолевое действия естественных супрессорных клеток с помощью ИФ-у и дексаметазона. Продемонстрировано, что Т-клеточные факторы, в частности, интерферон-гамма, способны in vitro как увеличивать, так и снижать иммуносупрессорную активность неприлипающик клеток костного мозга. Дексаметазон in vitro усиливает противоопухолевую активность неприлипающих клеток костного мозга, а также угнетает иммуносупрессорную активность костномозговых клеток.
Практическая значимость. Полученные данные расширяют представления о клеточных механизмах нарушения иммунорегуляторных свойств кроветворных клеток в процессе опухолевого роста. Они могут явиться основой для разработки новых методов коррекции нарушений гемопоэза и противоопухолевой резистентности, имеющих место при злокачественных заболеваниях, а также патогенетически обоснованных методов противоопухолевой терапии с использованием препаратов, модулирующих функции естественных супрессорных клеток.
![Эндокринно-метаболические механизмы влияния тиреоидной патологии на течение артериальной гипертонии [Электронный ресурс]](/i/i/4385/184935.png "Эндокринно-метаболические механизмы влияния тиреоидной патологии на течение артериальной гипертонии [Электронный ресурс] Петренко Оксана Вениаминовна")
![Механизмы влияния гипотензивной терапии на адаптационные реакции матери и плода при гипертонической болезни у беременных [Электронный ресурс]](/i/i/4391/187110.png "Механизмы влияния гипотензивной терапии на адаптационные реакции матери и плода при гипертонической болезни у беременных [Электронный ресурс] Беляева Наталья Александровна")
