Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Синдром артериальной гипергензии
встречается более чем у 20 % населения в развитых странах [А.В. Сумароков, B.C. Моисеев, 2001] и при длительном течении становится причиной поражения внутренних органов: сердца, почек и головного мозга. Специфическими изменениями со стороны сердца при АГ являются гипертрофия левого желудочка, которая формируются у 25 - 30 % больных, а также диастолическая дисфункция ЛЖ [И.Е. Чазова и соавт., 2002]. Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространённых факторов риска в развитии сердечной недостаточности [МА. Гуревич, 2000].
В гипертрофированном миокарде наблюдается ряд ультраструкгурных изменений, свидетельствующих об активизации пластических процессов в кардиомиоцитах: утолщение миофибрилл, пропорциональное нарастание объёмов миофибриллярного и митохондриального аппаратов, нарастание объемов саркоплазматической сети и увеличение объёмного отношения этого параметра и миофибрилл [М.Д. Шмерлинг, 1996]. Однако в процессе развития гипертрофии нарастание количества митохондрий отстаёт от увеличения мышечной массы сердца, а от последнего отстаёт интенсивность кровоснабжения, что, в конечном счёте приводит к развитию «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца» [B.C. Пауков и соавт., 1983; ВА. Фролов, 1996].
В большинстве работ, посвященных морфо-функциональным изменениям серца в динамике артериальной гипергензии, акцент делается на ЛЖ. Однако в ряде исследований установлена ведущая роль правого желудочка в регуляции деятельности сердца при гемодинамической перегрузке [ВА. Фролов и соавт., 1995; ВА Фролов и соавт., 1996; Ecarnot-Laubriet et al., 2002]. Так, в эксперименте было показано, что при перегрузке левого желудочка правый вовлекается в процесс немедленно и в дальнейшем определяет динамику функции сердца [В А Фролов и соавт., 1995].
В последние годы появляется всё больше работ, посвященных проблеме апоптоза кардиомиоцигов при патологии сердечно-сосудистой системы. Считается, что апоптоз представляет собой универсальный механизм ремоделирования миокарда и прогрессирования сердечной недостаточности [А.И. Марков и соавт., 2003]. При АГ установлена прямая зависимость интенсивности апоптоза сердечных миоцитов от активности АПФ, [Javier Mez et al., 1997]. Усиление апоптоза на фоне АГ также подгвержадается в клиническом исследовании [Arantxa Gonzalez et al., 2002].
В настоящее время для лечения АГ применяются многочисленные лекарственные препараты различного механизма действия: а-адреноблокаторы, р-адреноблокаторы,
2 диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция. Одним из главных свойств того или иного препарата, наряду с гипотензивным эффектом, является способность воздействовать на миокард, а именно, вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ [R.B. Devereux, P.M. OMn et al.,1999]. С другой стороны, для дальнейшего течения заболевания имеет значение не только изменение мышечной массы сердца, но в большей степени состояние его сократительной функции, а также структуры и ультрасгрукгуры кардиомиоцигов.
Антагонисты кальция, на сегодняшний день весьма широко применяемые в клинической практике для лечения АГ, обладают способностью стимулировать обратное развитие гипертрофии ЛЖ и улучшать коронарный резерв [М. Vogt et al., 1995; F.N. Leen, 1998; D. Susie et al., 1999], а, кроме того, улучшать показатели диасголической функции ЛЖ [V. Palmieri et al., 2002]. Вместе с тем, в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о снижении контрактильной способности миокарда ЛЖ и усугублении сердечной недостаточности под влиянием этой группы препаратов [J.E. Buring et al., 1995, A. Nonaka et al., 1997; S. Katz, 1997; G. Yu et al., 2001]. Кроме того, в литературе практически отсутствуют работы, касающиеся изучения характера влияния блокаторов медленных кальциевых каналов на структуру и функцию ПЖ сердца.
Интенсивность апоптоза кардиомиоцигов, имеющего безусловное значение в динамике структурных изменений сердца при АГ, меняется при введении антагонистов кальция. Однако единого мнения среди исследователей относительно того, усиливается или угнетается этого процесс под воздействием блокаторов кальциевых каналов, нет.
Таким образом, исследование воздействия антагонистов кальция на структуру и функциональное состояние сердца в начальную фазу АГ представляется весьма актуальным, поскольку даёт возможность оценить применение данной группы лекарственных средств с позиции современного представления о патогенезе «гипертонического сердца».
ЦЕПЬ РАБОТЫ: изучить функциональные и структурные особенности миокарда при применении антагониста кальция в период становления артериальной гипертензии.
Изучить динамику артериального давления и функциональных особенностей сердца в период становления артериальной гипертензии (АГ).
Изучить структурные особенности миокарда в период становления артериальной гипертензии.
Уточнить патогенетические механизмы формирования «гипертонического сердца» в стадию становления артериальной гипертензии.
Исследовать интенсивность апоптоза кардиомиоцитов и оценить его роль в регуляции морфологического состояния миокарда в стадию становления компенсации «гипертонического сердца».
Исследовать влияние антагониста кальция на показатели контрактильной активности миокарда.
Исследовать структурные особенности миокарда при блокаде медленных кальциевых каналов.
Впервые установлено, что гипертрофия миокарда при АГ начинает формироваться в правом (ПЖ) раньше, чем в левом (ЛЖ). При этом потенциальная работоспособность миокарда увеличивается в ПЖ уже в самом начале гипертонического процесса и также раньше, чем в ЛЖ.
Впервые показано, что апоптоз кардиомиоцитов резко усиливается в обоих желудочках сердца на ранних стадиях АГ и затем его интенсивность прогрессивно увеличивается параллельно с нарастанием мышечной массы сердца
Установлено, что явное ухудшение диастолической функции левого и правого желудочков сердца возникает лишь к концу стадии становления компенсации АГ.
Впервые достоверно доказано, что под воздействием верапамила происходит снижение потенциальной работоспособности миокарда как левого, так и правого желудочков сердца в начальные сроки АГ.
Регрессия гипертрофии миокарда ЛЖ и ПЖ, развивающаяся под влиянием верапамила, сопровождается снижением интенсивности апоптоза.
Впервые установлено отсутствие заметных изменений параметров диастолической функции как ЛЖ, так и ПЖ при введении верапамила в начальные стадии формирования «гипертонического сердца».
Анализ полученных данных расширяет существующие представления о начальных механизмах формирования «гипертонического сердца», позволяет определить роль апоптоза в этом процессе, а также дать оценку влияния антагониста кальция на функциональные и структурные характеристики миокарда в период становления компенсаторной гипертрофии. Результаты работы показывают, что гипертрофия миокарда начинает формироваться уже в самом начале гипертонического процесса, причем в ПЖ раньше, чем в ЛЖ, а это в совокупности с более ранним повышением потенциальной работоспособности ПЖ свидетельствует о его приоритетной роли в процессе адаптации сердца в целом к АГ.
Введение антагониста кальция, наряду с выраженным гипотензивным эффектом в исследованный период АГ, приводит к значительному снижению контракгильной активности ЛЖ и уменьшению потенциальной работоспособности как ЛЖ, так и ПЖ.
Антагонист кальция способен уже на начальных стадиях гипергензивного процесса стимулировать регрессию гипертрофии обоих желудочков сердца, угнегая при этом апоптоз.
Полученные данные являются основой для усовершенствования существующих и разработки новых подходов к лечению АГ антагонистами кальция с учётом их воздействия на миокард на ранних стадиях гипертонического процесса.
Компенсаторная гипертрофия миокарда начинает формироваться на ранних стадиях гипертонического процесса, причем в ПЖ раньше, чем в ЛЖ, а наличие достоверной положительной корреляционной связи между степенью гипертрофии и индексом апоптоза указывает на то, что апоптоз является фактором, лимитирующим развитие гипертрофии.
Введение антагониста кальция в начальную фазу формирования компенсаторной гипертрофии, наряду с выраженным гипотензивным эффектом, вызывает регрессию гипертрофии миокарда и приводит к снижению потенциальной работоспособности обоих желудочков сердца.
Ухудшение диасголической функции развивается лишь на заключительном этапе стадии становления компенсации АГ, причём антагонист кальция верапамил не оказывает существенного воздействия на этот показатель.
По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 1 в рецензируемой печати и 1 в материалах международного конгресса.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр патологической физиологии и патологической анатомии РУЦН 6 апреля 2005 года. Основные результаты работы доложены и апробированы на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии», 22 - 24 апреля , 2003 г., Москва; Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина», 22-24 апреля 2004, г. Москва; 69 конгрессе Японского общества по циркуляции, Иокогама, 2005.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 2-х глав, в которых описаны результаты собственного исследования, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 64 таблицы и 34 рисунка, библиография состоит из 216 источников: 92 отечественных и 124 зарубежных.
![Механизмы влияния гипотензивной терапии на адаптационные реакции матери и плода при гипертонической болезни у беременных [Электронный ресурс]](/i/i/4391/187110.png "Механизмы влияния гипотензивной терапии на адаптационные реакции матери и плода при гипертонической болезни у беременных [Электронный ресурс] Беляева Наталья Александровна")
![Эндокринно-метаболические механизмы влияния тиреоидной патологии на течение артериальной гипертонии [Электронный ресурс]](/i/i/4385/184935.png "Эндокринно-метаболические механизмы влияния тиреоидной патологии на течение артериальной гипертонии [Электронный ресурс] Петренко Оксана Вениаминовна")