Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об HCV-инфекции и ожирении . 10
1.1. Эпидемиология и патогенез HCV-инфекции. 10
1.2. Течение, исходы и диагностика HCV-инфекции . 14
1.3. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени . 24
1.4. Лечение HCV-инфекции. 28
Глава 2. Материалы и методы исследования. 44
Глава 3. Результаты исследования. 56
3.1. Результаты лечения, направленного на снижение массы тела у больных ХГС с ожирением. 56
3.2. Результаты противовирусного лечения больных ХГС с ожирением после снижения ИМТ до 25. 59
3.3. Результаты противовирусного лечения больных ХГС с ожирением после снижения ИМТ до уровня 25-30 . 65
3.4. Результаты противовирусного лечения больных ХГС с ожирением без снижения ИМТ ниже 30. 73
3.5. Результаты лечения ХГС у мужчин с изначально нормальным ИМТ. 80
3.6. Сравнительный статистический анализ между группами больных по результатам лечения ХГС . 88
Заключение 90
Выводы 95
Практические рекомендации 96
Список литературы
- Течение, исходы и диагностика HCV-инфекции
- Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени
- Результаты противовирусного лечения больных ХГС с ожирением после снижения ИМТ до уровня 25-30
- Сравнительный статистический анализ между группами больных по результатам лечения ХГС
Течение, исходы и диагностика HCV-инфекции
Результаты многих исследований свидетельствуют о широком спектре вариантов течения и исходов инфицирования HCV. Установлено, что при инфицировании минимальным количеством инфекционного материала возможна скрытая саморазрешающаяся инфекция без сероконверсии, то есть в отсутствие обнаруживаемых anti-HCV, но с развитием протективного Т-клеточного иммунного ответа. Частота такой скрытой саморазрешающейся инфекции неизвестна [24,53,153,171].
Течение HCV-инфекции характеризуется последовательной сменой фаз заболевания [56,76]. Закономерная стадьлность инфекционного процесса отражает взаимодействие репликативной активности вируса и сдерживающих ее защитных сил организма. В течении HCV-инфекции выделяют следующие фазы: острая фаза, которая ограничивается шестью месяцами; латентная фаза, отражающая длительное хроническое бессимптомное течение инфекции; фаза реактивации, характеризующаяся клинически манифестным проявлением заболевания [126].
Инфекционный процесс ГС часто не диагностируется из-за редкости желтушной формы острого вирусного гепатита. Возможен дебют с проявления внепеченочных поражений, которые трактуются ошибочно. Преобладающие по частоте клинически латентные и малосимптомные формы хронической HCV-инфекции выявляются случайно [17,35]. Субъективная симптоматика ОГС в виде общей слабости, повышенной утомляемости, снижения толерантности к физическим нагрузкам, ухудшения аппетита, различной степени выраженности желтухи, умеренной гепатомегалии наблюдается лишь у 10-20% больных [9,17,27,75]. Поэтому у больных ХГС часто в анамнезе нет указаний на перенесенный острый гепатит. Фульминантные формы ОГС наблюдаются крайне редко и, как правило, при наличии кофакторов или коинфекции другими гепатотропными вирусами. Острая HCV-инфекция может закончиться выздоровлением со стойким исчезновением РНК HCV и нормализацией уровня активности аминотрансфераз. Такой исход чаще регистрируется при желтушных формах болезни, но частота спонтанного выздоровления не превышает 10-20%. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости [13,30,56,73,187].
В 75-85% наступает хронизация HCV-инфекции [29]. Клиническая характеристика складывается из признаков поражения печени, соответствующих различным этапам прогрессирования заболевания (хронический гепатит, ЦП, ГЦК), и/или симптомов повреждения других органов и систем. Жалобы больных носят, как правило, неспецифический характер. Первой и нередко единственной жалобой является общая слабость, повышенная утомляемость. Умеренное увеличение печени при целенаправленном исследовании выявляется лишь у части больных. Желтуха наблюдается редко, как правило, уже на стадии ЦП и ГЦК. Повышение активности аминотрансфераз является наиболее частым и, нередко, единственным лабораторным признаком. Для ХГС характерен невысокий уровень активности АЛТ и ACT: у 1/3 - 1/2 оольных он не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. Примерно 1/3 больных при первом обследовании имеют нормальную активность АЛТ и ACT [35].
У 40 - 45% больных наряду с поражением печени выявляются внепеченочные проявления, нередко выходящие на первый план в клинической картине, и в ряде случаев, определяющие прогноз заболевания [27,56,113]. В настоящее время считается доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, в том числе криоглобулинемический гломерулонефрит, В-клеточная неходжкинская лимфома, синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, иммунная тромбоцитопения, красный плоский лишай, узелковый периартериит [157,176,186,213]. Нередко HCV-инфекция и признаки заболевания печени выявляются при случайном обследовании (диспансеризации или обращения по поводу других заболеваний) в отсутствие клинических проявлений HCV-инфекции. Заболевание часто распознается на стадии ЦП или ГЦК. По данным разных исследований, заболевание печени было диагностировано на стадии гепатита у 69%, цирроза печени - у 28% и цирроза печени с трансформацией в ГЦК — у 3% больных [43,65,139,187].
Заболевание может переходить в латентную фазу с длительным периодом бессимптомной персистенции вируса. Важг") отметить, что группа больных с латентной фазой ХГС составляет, по данным разных авторов, от 15 до 35% [26,59]. У большинства больных отсутствуют клинические и лабораторные изменения, но эти люди являются потенциальными источниками инфекции. В сыворотке и ткани печени обнаруживается РНК HCV в очень малых концентрациях, что соответствует низкой репликативнои активности вируса [144].
Через 10-20 и более лет латентная фаза может перейти в активную с прогрессирующим течением, приводящим нередко к развитию ЦП и ГЦК. Репликация HCV в этот период сопряжена с активизацией инфекционного процесса [30,59]. У больных появляются жалобы на быструю утомляемость, слабость, снижение работоспособности, расстройства сна. Характерны нарушения аппетита, чувство тяжести в правом подреберье, снижение веса. Нередко обострение ХГС начинается с повышения уровня активности печеночных ферментов, при отсутствии жалоб и клинических изменений [119].
Неблагоприятными исходами ХГС являются ЦП и ГЦК. Результаты первых проспективных исследований исходов посттрансфузионного гепатита ни А, ни В и позднее идентифицированного как ХГС, показали относительно быстрые темпы его прогрессирования с формированием ЦП у 8 — 50% больных (в среднем — у 25%) за 8-14 лет после инфицирования [44].
Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени
Индекс массы тела определялся как отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м). Нормальным считался ИМТ от 18,5 до 24,9, избыточный вес - 25-29,9. ИМТ 30,0-34,9 соответствовал ожирению I степени, 35,0-39,9 - II степени, а более 40 - ожирению III степени. Для подтверждения наличия избытка жировой ткани, помимо определения ИМТ, проводилась оценка объема висцерального жира по окружности талии. Измерительная лента располагалась на середине расстояния между гребнями подвздошных костей и краем реберных дуг. Измерение проводилось в конце выдоха при обычном дыхании. Об избытке висцерального жира свидетельствовала окружность талии более 102 см (доклад Всемирной Организации Здравоохранения по вопросам ожирения, Женева, 1997 г.). Лабораторные исследования выполнялись на базе З ЦВКГ имени А.А.Вишневского в клинической, биохимической, иммунологической лабораториях.
Общий анализ крови включал в себя определение уровня гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов, СОЭ.
Биохимическое исследование крови включало в себя определение уровня активности аминотрансфераз (АЛТ и ACT), содержание билирубина (прямого и непрямого), общего белка, альбумина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинина, глюкозы (на биохимическом анализаторе «Спектрум» фирмы «Эббот»), протромбиновый индекс (по Квику в модификации В.Н.Туголукова).
Для серологических и молекулярно-биологических исследований производился забор крови из локтевой вены объемом 15 мл в сухую стерильную пробирку. После отстаивания в течение 1 часа кровь центрифугировалась при оборотах 1500/1800 в течение 10 минут. Определение специфических маркеров вирусных гепатитов С и В (anti-HCV, anti-HCV IgM, HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HBc IgM, HBeAg, anti-HBe) производилось тест-системами для иммуноферментного анализа фирмы «Рош-Москва».
Определение РНК HCV в сыворотке к ови и генотипа вируса гепатита С, производилось в «Юнимед»-лаборатории, г. Москва. РНК вируса гепатита С в сыворотке крови исследовали методом ПНР с помощью двух наборов праймеров, специфичных к 5 -нетранслированному участку HCV генома, и гнездной амплификации. Результаты считались значимыми, если их получали не менее чем в двух отдельных экспериментах. Для установления генотипа HCV использовалась коммерческая тест-система InnoLiPA HCV («Innogenetics»), в основе которой лежит принцип обратной гибридизации с типоспецифичными зондами. УЗИ органов брюшной полости проводилось аппаратом Hitachi-EUB-450. При этом оценивались размеры и эхоструктура паренхимы печени, поджелудочной железы, селезенки, размеры и содержимое желчного пузыря, толщина и состояние его стенок, диаметр общего желчного протока, воротной и селезеночной вен.
Аспирационная пункционная биопсия печени проводилась слепым чрескожным методом по Менгини после изучения функции свертывающей системы крови и УЗИ органов брюшной полости. Пункция выполнялась натощак в положении больного "лежа на спине с запрокинутой за голову правой рукой" в IX межреберье между средней и передней подмышечными линиями. Полученный материал фиксировался не менее 2-х часов в 10 % нейтральном растворе формалина. Обезвоживание производили в растворе «Гистобест» (1 час в 70 % растворе и 4 раза по одному часу в 100 % растворе), после чего фрагменты ткани заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 4—5 мкм окрашивали гематоксилином, азуром II и эозином, хромотропом 2В - водным голубым.
Помимо качественной оценки состояния печени проводились гистоморфометрические исследования с подощью полуколичественной оценки. Для этого использовались ИГА и СФ по R.G.Knodell и СФ по системе METAVIR (таблицы 1 и 2).
Результаты противовирусного лечения больных ХГС с ожирением после снижения ИМТ до уровня 25-30
Больной Ю., 39 лет, вес — 72 кг, рост — 182 см (ИМТ— 21,7), окружность талии 84 см. Жалобы на снижение работоспособности. В сентябре 2004 г. при обследовании были выявлены антитела ь вирусу гепатита С, повышение уровня АЛТ до 135 МЕ/л, методом ПЦР обнаружена РНК HCV (генотип За) в сыворотке крови. Выполнена пункционная биопсия печени. Результаты гистологического исследования: Долъковая структура паренхимы печени сохранена. Большая часть портальных трактов расширена, умеренно и обильно инфильтрирована лимфогистиоцитарными элементами с примесью нейтрофильных лейкоцитов. В отдельных портальных трактах формируются лимфоидные фолликулы. Клеточный инфильтрат распространяется на окружающую паренхиму с развитием ступенчатых некрозов. В большей части портальных трактов обнаруживаются признаки фиброза, некоторые из них с начальными явлениями формирования тонких перипортальных септ. Воспалительные инфильтраты в значительном количестве обнаруживаются и на территории долек, в части из них выявляются и фокальные некрозы гепатоцитов. Гепатоциты в состоянии зернистой, гидропической и очаговой жировой дистрофии. Гиперплазия клеток зернистого ретикулоэндотелия.
Заключение: гистологическая картина слабовыраженного хронического гепатита. Индекс по Knodell: (2+1+3+2)=8, ИГА=6, оценка по шкале METAVIR: А-1 (PMN-1, LN-0), F-2.
Диагноз: Хронический гепатит С, репликативная фаза (генотип За), слабовыраженной активности (ИГА - 6 баллов) с признаками умеренного фиброза (СФ - 2 балла).
Проведен шестимесячный курс комбинированной противовирусной терапии (реаферон 3 млн. ME через день, веро-рибавирин 1000 мг/сутки ежедневно). Уже после первого месяца лечения цитолитический синдром регрессировал (АЛТ— 43 МЕ/л), а РНКHCVв сыворотке крови не определялась. Через 1,5 месяца появились эюалобы на кожные высыпания по всему телу и кожный зуд. Диагностирован распространенный аллергический дерматит. Были назначены кортикостероидные мази и антигистаминные препараты. Из-за их малой эффективности через 2 месяца противовирусного лечения был отменен веро-рибавирин. Продолжено лечение реафероном в прежней дозе. Отсутствие цитолиза и вируса гепатита С сохранялось до окончания лечения. Данные обследования в период лечения представлены в таблице 24.
Из незначительных побочных эффектов отмечался гриппоподобный синдром на протяжении первых двух недель терапии. Клинический пример.
Больной С, 32 года, вес — 74 кг, рост — 180 см (ИМТ— 22,8), окружность талии 86 см. Жалоб не предъявлял. В 2005 г. при скрининговом обследовании были выявлены антитела к вирусу гепатита С, цитолитический синдром (АЛТ-79 МЕ/л). При дополнительном обследовании в сыворотке крови методом ПЦР обнаружена РНК HCV (генотип За). Выполнена пункционная биопсия печени. Результаты гистологического исследования: Долъковая структура паренхимы печени сохранена. Большая часть портальных трактов в препарате расширена, умеренно и обильно инфильтрирована лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими клетками с формированием лимфоидных фолликулов, воспалительный инфильтрат на значительном протяжении периметра портальных полей распространяется на окружающую паренхиму с развитием ступенчатых некрозов. Воспалительные инфильтраты соседних портальных трактов в одном из участков сливаются, формируя мостовидный некроз. Большая часть портальных трактов с признаками фиброза, некоторые из них имеют звездчатую форму с тяжами тонких коллагеновых волокон, отходящих от них в радиальном направлении. На территории расширенных портальных полей среди коллагеновых волокон обнаруживаются одиночные гепатоциты и мелкие их группы. Зернистая и гидропическая дистрофия гепатоцитов, очаговая крупнокапельная жировая дистрофия.
Заключение: гистологическая картина умеренного хронического гепатита. Индекс по Knodell: (5+1+4+2)=12, ИГА=10, оценка по шкале METAVIR: А-2 (PMN-2, LN-O), F-2.
Диагноз: Хронический гепатит С, репликативная фаза (генотип За), умеренной активности (ИГА -10 баллов) с признаками умеренного фиброза (СФ - 2 балла).
Проведен шестимесячный курс комбинированной противовирусной терапии (реаферон 3 млн. ME через день, веро-рибавирин 1000 мг/сутки ежедневно). Уже после первого месяца лечения цитолитический синдром полностью регрессировал (АЛТ — 23 МЕ/л), а РНК HCV в сыворотке крови не определялась. Отсутствие цитолиза и виремии сохранялось до окончания лечения. Данные обследования в период лечения представлены в таблице 25.
Из побочных эффектов отмечались гриппоподобный синдром на протяжении первых 10 дней терапии и незначительная лейкопения с нейтропенией на протяжении всего периода лечения. Со второго месяца противовирусной терапии возник кожный зуд. После назначения антигистаминных препаратов зуд полностью купировался через 3 недели. Побочных реакций, требовавших корректировки противовирусного лечения не возникало.
Сравнительный статистический анализ между группами больных по результатам лечения ХГС
Эффективность противовирусной терапии у больных ХГС с ожирением значительно меньше, чем у больных с изначально нормальной массой тела. Вирусологический ответ на момент окончания лечения у них был достигнут лишь в 48,0% случаев против 79,2% контрольной группы. У пациентов с ХГС и ожирением, которым в результате лечения, направленного на снижение веса, удалось добиться уменьшения ИМТ до 25, частота исчезновения вируса гепатита С из сыворотки крови в результате противовирусной терапии практически соответствует этому показателю в группе больных с изначально нормальной массой тела. Предварительное снижение ИМТ до нормального уровня у больных ХГС с ожирением позволяет значительно повысить эффективность противовирусной терапии. Вирусологический ответ на момент окончания терапии в группе больных ХГС с ожирением, которым удалось уменьшить ИМТ до 25-30 составлял 63,6%. Достоверных различий между этой группой и группой контроля получено не было. Тем не менее, тенденция к повышению эффективности противовирусного лечения при снижении ИМТ прослеживается.
Среди больных ХГС с ожирением, достигших вирусологического ответа на момент окончания лечения, у 25% сохранялся цитолитический синдром, который вероятнее был связан с наличием стеатоза печени, а не вируса гепатита С.
При анализе динамики исчезновения РНК HCV из сыворотки крови и нормализации уровня активности АЛТ в ходе противовирусной терапии выявлено, что во всех группах число больных с биохимическим и вирусологическим ответом после 3-х и 6-ти месяцев терапии совпадало, что расценивалось как благоприятный прогностический признак в ожидании вирусологического ответа на момент окончания лечения.
Перед началом противовирусной терапии 48 больным выполнена пункционная биопсия печени. При сравнении индекса гистологической активности и степени фиброза у больрых разных групп не выявлено достоверных различий этих показателей от значений ИМТ.
Нами была исследована переносимость лекарственной терапии во всех группах. Серьезных побочных реакций, требовавших полной отмены противовирусной терапии ни в одной группе зарегистрировано не было. В группе больных с изначально нормальным ИМТ у одного пациента через 1,5 месяца лечения возник распространенный аллергический дерматит. К этому времени РНК HCV в сыворотке крови не определялась, цитолитический синдром регрессировал. Больному были назначены кортикостероидные мази и антигистаминные препараты. Из-за их мал ли эффективности через 2 месяца противовирусного лечения был отменен веро-рибавирин. Продолжено лечение реафероном в прежней дозе. Отсутствие цитолиза и вируса гепатита С сохранялось до окончания лечения.
Незначительные побочные эффекты, не требовавшие корректировки терапии, наблюдались у всех пациентов во всех группах. Самым частым являлся гриппоподобный синдром, проявлявшийся повышением температуры тела, ознобом, миалгией, головной болью. Лихорадка во всех группах отмечена в 100% случаев. При этом озноб и миалгия наблюдались у больных 1 а группы в 28,6% случаев, у больных 1в группы - в 27,3 и 36,4% соответственно, у больных 1с группы — в 20,0 и 12,0% соответственно и у больных 2 группы — в 25,0 и 20,8%. Длительность гриппоподобного синдрома в 1а группе составляла 9,4 ± 2,8 дней, в 1в группе - 8,1 ± 2,4 дней, в 1с группе - 6,2 ±2,1 дней, во 2 группе - 9,2 ± 2,0 дней.
Довольно часто также встречались изменения в составе крови, проявляющиеся анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Так, в 1а группе анемия и лейкопения встречались 42,9% случаев, тромбоцитопения - в 28,6%. В 1в группе анемия и лейкопения отмечены в 36,4% случаев, тромбоцитопения - в 27,3%. В 1с группе анемия, лейкопения и тромбоцитопения наблюдались в 32,0, 36,0 и 20,0% случаев соответственно. Во 2 группе анемия, лейкопения и тромбоцитопения были отмечены в 45,8, 37,5 и 25,0% случаев.
Во время противовирусной терапии іасть больных беспокоил кожный зуд. В 1а группе этот побочный эффект встречался в 14,3% случаев, во 2 группе - 16,6%, в 1в и 1с группах жалоб на зуд никто не предъявлял. При назначении антигистаминных препаратов зуд полностью купировался через 2-3 недели.
Тошнота, анорексия и снижение веса встречались во всех группах больных. В 1а группе тошнота и анорексия отмечались у 14,3% больных, снижение веса - у 42,9%. Вів группе - тошнота и анорексия наблюдались у 9,1% больных, снижение веса — у 45,5%. В 1с группе анорексия отмечалась у 12,0%) больных, тошнота - у 4,0%, а снижение веса - у 52,0%). Во 2 группе тошнота и анорексия встречались у 16,7% больных, снижение веса - у 45,8%.
Таким образом, сравнивая частоту побочных эффектов комбинированной противовирусной терапии можно сделать вывод, что переносимость лечения в исследуемых группах больных не зависит от ИМТ (р 0,05).
![Особенности течения острой внебольничной пневмонии у военнослужащих с дефицитом массы тела [Электронный ресурс]](/i/i/4228/192712.png "Особенности течения острой внебольничной пневмонии у военнослужащих с дефицитом массы тела [Электронный ресурс] Валиев Альфред Мансурович")
