Введение к работе
Актуальность темы.
В последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости лимфомами Основным методом лечения их является химиотерапия, направленная на ликвидацию опухолевого клона Несмотря на безусловный прогресс фармакологии и фармации в разработке новых поколений противоопухолевых препаратов, они по-прежнему отличаются высокой агрессивностью Механизмы их цитотоксического действия многообразны Один из них - избыточная продукция клетками, прежде всего нейтрофилами и макрофагами [Коган А X , Ершов В И 1995], свободных радикалов Радикалы в силу своей высокой реакционной способности, инициируют неферментативные реакции, приводя к изменению структуры практически всех элементов как опухолевых, так и нормальных клеток [Faber М 1997, Sangeetha Р 1990, Weijl N 1998, Womiak А 2005, Кауа Е, 2005] Имеются веские основания [Орел Н Ф 2004, Doroshow J 1996, Singal Р 1997] считать, что функциональные и структурные нарушения в клетках миокарда при терапии цитостатиками опосредуются свободными радикалами или последние потенцируют повреждение, вызываемое другими механизмами В этом процессе остается еще много неясных этапов В первую очередь это относится к повреждению миокарда (кардиотоксичность) на ранних сроках цитостатическои терапии, в связи с чем эта проблема является общетерапевтической Исследование особенностей развития кардиотоксичности, ее ранняя диагностика, связь с активацией свободнорадикальных процессов (СРП), определение возможности и методов коррекции имеют большую научную и практическую значимость
Повышенное внимание к изучению генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами у пациентов с лимфомами обусловлено как неоднозначностью сведений о роли СРП в канцерогенезе вообще [Самойленко О И 2001, Чивилева И Ю 1996, Chasseing N 1993, Trulson А 1995, Anmoto-Kobayashi S 2002], так и сложностью оценки их участия в патогенезе этой группы заболеваний С другой стороны, поскольку участие СРП в повреждении внутренних органов очевидно [Jackson А 2001, Кауа Е, 2005 Elise М
\\Jj 3
2005, Kenneth A 2004], в большинстве случаев развития лимфом имеются признаки изменений в различных физиологических системах организма В связи с этим представляется важным оценить динамику СРП при лимфомах, характер ответа опухолевых клеток на цитостатическую терапию, а также роль в возможном сопутствующем повреждении внутренних органов
Цель исследования: изучить динамику свободнорадикальных процессов в крови у больных лимфомами и их роль в реализации кардиотоксическо-го действия цитостатической терапии
Задачи исследования:
изучить состояние свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) у пациентов с неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина,
выявить особенности динамики свободнорадикальных липоперок-сидных процессов в условиях цитостатического лечения пациентов лимфомами,
изучить структурно-функциональные изменения в сердце, а также показателей гемодинамики у пациентов с лимфомами в условиях их лечения цитостатиками,
сопоставить динамику показателей СПОЛ и сердечной деятельности у больных лимфомами в условиях цитостатической терапии
Научная новизна исследования
Впервые выявлен факт повышения уровня свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов при одновременном снижении анти-перекисной активности (АПА) плазмы у больных неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и лимфомами Ходжкина (ЛХ) Показана обратная зависимость активности генерации АФК, малонового диальдегида (МДА) и АПА плазмы от распространенности лимфом, т е стадии заболевания Доказана статистически достоверная максимальная активация СПОЛ и одновременное снижение АПА плазмы крови у больных НХЛ и ЛХ непосредственно после начала введения цитостатиков Динамика и направленность изменения СРП и анти-
перекисной защиты зависит от стадии заболевания В процессе химиотерапии эта динамика имеет принципиальное сходство у больных НХЛ и ЛХ Выявлена зависимость возникновения и выраженности кардиотоксических эффектов, проявляющихся нарушениями ритма сердца и снижением сократимости миокарда, от интенсивности СРП Это указывает на патогенную роль активации СРП в повреждении кардиомиоцитов В экспериментах in vitro цитостатики прямо не влияли на интенсивность генерации АФК лейкоцитами, что свидетельствует об опосредованном участии их в инициации окси-дативного стресса в условиях in vivo Практическая значимость:
Использование показателей, характеризующих интенсивность СРП, может служить существенным критерием дополнительной оценки динамики заболевания и кардиотоксичности цитостатиков
При проведении химиотерапии необходимо применение антиокси-дантов, особенно перед началом введения цитостатиков или сразу после их применения, что совпадает с пиком активации СРП
Уровни СРП и АЛА плазмы могут служить критериями скрининга при применении новых кардиопротекторных средств в условиях проведения химиотерапии
Активация СРП при терапии цитостатиками является одной из причин развития полиорганной недостаточности у пациентов с лимфомами
Внедрение: Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники Госпитальной Терапии ММА им И М Сеченова, используются при обучении студентов на кафедре Госпитальной Терапии №1 и кафедре патофизиологии
Апробация работы: Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры госпитальной терапии № 1 ММА им И М Сеченова, основные положения доложены на научной конференции «Достижения отечественной кардиологии» (июнь 2005 г) Апробация диссертации состоялась 19 10 2006 на совместном заседании кафедр Госпи-
тальной Терапии № 1 лечебного факультета и патофизиологии ММА им ИМ Сеченова
Публикации: по результатам исследования опубликовано 5 научных работ в медицинских журналах и сборниках, из них 2 в центральной печати
Объем и структура работы: Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав результатов собственного исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 47 отечественных и 137 зарубежных источника литературы Работа иллюстрирована 58 таблицами и 28 рисунками
