Содержание к диссертации
страницы
Список сокращений 4
Введение 5-8
Глава I. Обзор литературы 8-40
Роль хронического воспаления в процессах атерогенеза 8-13
Биологические эффекты секФЛА2(11А), ее роль в атерогенезе 8-20 1.2.1 Семейство фосфолипаз, механизм действия и способы регуляции секреции фермента 8-16
Биологические эффекты секФЛА2(ПА) и ее метаболитов 16-17
Взаимодействие секФЛА2(ИА) с липопротеидами 17-18
Роль секФЛА2(ПА) в развитии и прогрессировании атеросклероза 9-20
Липид - ассоциированная ФЛА2 20
1.3 Роль статинов в лечение дислипопротеинемий у больных ИБС 20-39
Общие сведения о механизме действия статинов, их влиянии на процессы атерогенеза 20-23
Место аторвастатина среди других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы
1.3.3. Статины как противовоспалительные средства 34-39
1.4. Заключение 39-40
Глава П. Материалы и методы исследования 41-51
Клиническая характеристика больных 41 -46
Клинико-инструментальные методы исследования 46-47 2.3 Биохимические методы исследования 47-50 2.4. Методы статистического анализа 50-51 Глава Ш. Собственные результаты 51-81 3.1 Первичный скрининг и оценка диетотерапии у больных ИБС 52-55
3.2 Влияние терапии аторвастатином на липидный спектр у больных ИБС с
дислипидемией 56-63
Влияние терапии аторвастатином на показатели липидного спектра плазмы крови у больных ИБС с изолированной гиперхолестеринемией 59-60
Влияние терапии аторвастатином на показатели липидного спектра в плазме крови у больных ИБС со смешанной гиперлипидемией 60-63
3.3 Влияние терапии аторвастатином на концентрацию СРБ у больных ИБС с
дислипидемией 63-66
3.4 Влияние терапии аторвастатином на концентрацию и каталитическую
активность секФЛА2(ПА) у больных ИБС с дислипидемией 66-70
Влияние терапии аторвастатином на липидный состав частицы ЛНП у больных ИБС с дислипидемией 71-74
Влияние терапии аторвастатином на процесс модификации ЛНП под действием секФЛА2(ИА) у больных ИБС с дислипидемией 75-76
3.7 Влияние терапии аторвастатином на клинико-биохимические показатели у
больных ИБС с дислипидемией 77-81
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 82-102
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 105-129
Список сокращений
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АКШ - аорто-коронарное шунтирование
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АпоВ-100 - аполипопротеин В-100
АпоЕ общий - аполипопротеин Е общий
ACT - аспартатаминотрансфераза
СРБ - С-реактивный белок
ВЭМ - велоэргометрическая проба
ГМГ-КоА редуктаза — З-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзим А редуктаза
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
КФК - креатинфосфокиназа
ЛВП - липопротеиды высокой плотности
ЛНП - липопротеиды низкой плотности
ЛФХ - лизофосфатидилхолин, лизолецитин
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз
САА - сывороточный амилоид А
СекФЛА2(ИА) - секреторная фосфолипаза А2 группы ПА
СХС - свободный холестерин
ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика
ТГ - триглицериды
ФК - функциональный класс
ХС - холестерин
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭХС — эфиры холестерина
Введение к работе
Несмотря на успехи в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смерти в большинстве стран мира [23,24,30,40]. В настоящее время в патогенезе ИБС, наряду с дислипидемией, большое значение придается процессам хронического субклинического воспаления сосудистой стенки [11,13,22,76,166]. Одним из значимых медиаторов воспалительного процесса, принимающих участие в атерогенезе, наряду с наиболее изученным маркером воспаления, таким как С-реактивный белок (СРБ), является секФЛА2 группы ПА (секФЛА(ПА)) [42,67,68,75,77,97,100,118]. В недавно законченном проспективном популяционном исследовании EPIC-Norfolk показано, что увеличение уровня секФЛА2(ПА) в плазме крови здоровых людей ассоциировано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [118]. В исследованиях других авторов было показано, что у больных с документированной ИБС уровень секФЛА2(ИА) в плазме крови значимо выше, чем у здоровых лиц [100,97,99].
СекФЛА2(ПА) является гидролитическим ферментом, участвующим в образовании таких липидных медиаторов воспаления, как лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов. В последнее время повышенный интерес вызывает способность секФЛА2(ИА) модифицировать липопротеиды плазмы крови. Под действием секФЛА2(ПА) в липопротеидах низкой плотности (ЛНП) происходит образование и накопление лизолецитина. Показано, что ЛНП, накопившие лизолецитин, становятся атерогенными и захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов [64,72,85,145]. В результате образуются пенистые клетки, являющиеся ключевым фактором в возникновении и прогрессировании атеросклеротического процесса.
Одно из современных направлений в медикаментозном лечении ИБС направлено на торможение атеросклеротического процесса. Основными препаратами, используемыми для достижения этой цели, являются статины.
Статины снижают в плазме крови уровень атерогенных ЛНП, способствуют стабилизации, и по некоторым данным регрессии атеросклеротической бляшки [113,136,184,193]. Считается, что это происходит не только за счет снижения количества липидов в плазме крови, но и за счет плейотропных эффектов статинов к которым, безусловно, относится их противовоспалительное действие [137,155,160,164,182]. Однако эти, не липидные механизмы действия статинов, в настоящее время изучены недостаточно.
Исходя из выше изложенного, представляется актуальным изучение влияния терапии аторвастатином на процессы сосудистого воспаления и модификации ЛНП, обусловленные влиянием медиатора воспаления секФЛА2(ПА).
Цель исследования
Изучить влияние терапии аторвастатином на концентрацию и каталитическую активность секФЛА(ИА), липидный состав и степень подверженности ЛНП модификации под действием секФЛА2(ПА) у больных ИБС с дислипидемией.
Задачи исследования
Изучить влияние терапии аторвастатином на концентрацию и каталитическую активность секФЛА2(ПА) в плазме крови больных ИБС с дислипидемией.
Оценить эффект терапии аторвастатином на клинико-функциональный статус, показатели липидного спектра у больных ИБС в сопоставлении с концентрацией и каталитической активностью секФЛА2(ПА).
Определить возможную взаимосвязь между концентрациями СРБ и секФЛА2(ПА) исходно и после терапии аторвастатином у больных ИБС с дислипидемией.
Сравнить липидный состав частицы ЛНП до и после терапии аторвастатином у больных ИБС с дислипидемией.
5. Оценить степень подверженности ЛНП модификации под действием
секФЛА2(ПА) при терапии аторвастатином.
Научная новизна
В этой работе, впервые в нашей стране, продемонстрировано влияние терапии аторвастатином на концентрацию и каталитическую активность секФЛА2(ПА), оценено влияние гиполипидемической терапии на липидный состав и модификацию ЛНП под действием секФЛА2(ПА) у больных ИБС с дислипидемией. Показано, снижение концентрации и каталитической активности секФЛА2(ПА) на фоне гиполипидемической терапии у больных, имеющих изначально высокий, более 5 мкг/л, уровень фермента. Впервые определена положительная корреляционная зависимость между степенью снижения концентраций секФЛА2(ПА) и СРБ при терапии аторвастатином. Выявлено также, что терапия аторвастатином в дозе 20 мг в течение 12 недель в значительной степени препятствует образованию атерогенных ЛНП под действием секФЛА2(ПА) и приводит к накоплению в частице ЛНП эфиров холестерина (ЭХС) и уменьшению содержания свободного холестерина (СХС) при сохраняемом количестве общего холестерина (ОХС).
Практическая значимость
Полученная достоверная положительная взаимосвязь между снижением концентраций секФЛА2(ПА) и СРБ, при терапии аторвастатином, позволяет нам рекомендовать определение концентрации и каталитической активности секФЛА2(ПА), наряду с измерением уровня СРБ, для сравнительной оценки противовоспалительной активности статинов. Результаты исследования также позволяют предложить метод определения степени модификации липидов, описанный в данной работе, для оценки влияния других гиполипидемических препаратов на процессы образования атерогенных форм липопротеидов низкой плотности.
