Введение к работе
Актуальность темы. В офтальмопатологии глаукома занимает особое место в связи с широким распространением в мире, постоянным ростом заболеваемости и как лидирующая причина необратимой слепоты и инвалидности по зрению [Нестеров А.П., 2004; Caprioli J.A. et al., 2009].
Несмотря на огромные успехи, достигнутые медицинской наукой в разработке разных аспектов глаукомы, сохраняется много неясного в главных проблемах болезни: ранней диагностики, механизмах патогенеза глаукоматозного процесса, эффективности терапии. Это связано с полиморфизмом клинической симптоматики, многофакторностью патогенеза, латентным течением ранних стадий заболевания. По актуальности обозначенных проблем наибольший вес занимает первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), около 50% случаев которой остаются недиагностированными [Астахов Ю.С., 2006; Волков В.В., 2008; Wong, T. et al., 2007; Caprioli, J. A. et al., 2009]. В этой связи возрастает значимость ранней диагностики болезни, новых подходов к ее выявлению, скрининговых обследований населения, составляющего группы риска развития глаукомы.
Наименее изученной проблемой глаукомы является выявление иммунных процессов в патогенезе ПОУГ. Исследования различных авторов показали влияние клеточных и гуморальных факторов иммунитета в развитии механизмов деструкции, дегенерации и атрофии при глаукоме [Стукалов С.Е., Захарова И.А., 1989; Должич Г.И., Бирюкова Н.В., 2008; Еричев В.П. с соавт., 2009; Страхов В.В., Алексеев В.В., 2009; Rnkk S. et al., 2007; et al., 2007; Kutchey J. et al., 2010]. Однако эти работы немногочисленны, результаты их противоречивы и отражают отдельные факты иммунных нарушений. Комплексных исследований, затрагивающих патогенез болезни с позиций клинической иммунологии, нет. Расширенное изучение параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета (спектр цитокинов, иммуноглобулины, матриксные металлопротеиназы) у пациентов ПОУГ позволит расширить понимание механизмов иммунопатогенеза заболевания и разработать критерии ранней диагностики болезни.
Цель работы – на основе комплексной оценки иммунных механизмов патогенеза разработать дополнительные критерии тяжести первичной открытоугольной глаукомы и ранней диагностики этого заболевания у пациентов групп риска.
Задачи исследования:
-
Установить изменение системного и локального цитокинового статуса (IL-6, IL-17, IFN-, TGF-1, TGF-3) в зависимости от тяжести глаукомного процесса.
-
Оценить степень информативности системных и локальных уровней матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) и ее комплекса с тканевым ингибитором (MMP-9/TIMP-1) у пациентов первичной открытоугольной глаукомой.
-
Определить и оценить степень изменения некоторых показателей адаптивного гуморального иммунитета (системной продукции IgM, G, A и локальной продукции sIgA) у пациентов ПОУГ.
-
Провести сравнительный анализ цитокинового статуса, иммуноглобулинов основных классов, матриксной металлопротеиназы-9 и ее комплекса с тканевым ингибитором I типа у пациентов, составляющих группу риска по развитию первичной открытоугольной глаукомы (миопия, гипертоническая болезнь II-III ст., сахарный диабет II типа).
Научная новизна. На основании комплекса иммунологических данных (система цитокинов, маркеры синтеза и деградации компонентов межклеточного матрикса, иммуноглобулины), исследованных в сыворотке крови, слезной жидкости и влаге передней камеры глаза, установлено участие иммунных воспалительных реакций в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы.
Повышенные уровни матриксной металлопротеиназы-9 и дефицит TGF-1 в слезной жидкости пациентов с первичной открытоугольной глаукомой сопряжены с тяжестью заболевания.
Выявлен дисбаланс продукции матриксной металлопротеиназы–9 (MMP-9) и ее комплекса с тканевым ингибитором (MMP-9/TIMP-1), особенно на локальном уровне, является ведущим фактором в ранних механизмах ремоделирования межклеточного матрикса с деструктивным потенциалом в структурах органа зрения.
Определены информативные ранние иммунологические критерии риска развития глаукомы у пациентов группы риска развития первичной открытоугольной глаукомы (миопия любой степени, гипертоническая болезнь II-III ст., сахарный диабет II типа).
Практическая значимость работы. Дополнительным критерием тяжести глаукоматозного процесса является повышение уровней ММР-9 и дефицит TGF-1 в слезной жидкости пациентов первичной открытоугольной глаукомой. Для ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы разработаны критерии, основанные на определении повышенных локальных уровней IL-17 и ММР-9 у пациентов, составляющих группу риска развития глаукомы (миопия разной степени, гипертоническая болезнь II-III ст., сахарный диабет II типа). Определена диагностическая значимость повышенных уровней секреторного sIgA у пациентов ПОУГ как критерия развития первичной открытоугольной глаукомы.
Материалы диссертации легли в основу:
1. Методических рекомендаций «Иммунологические методы диагностики первичной открытоугольной глаукомы», утвержденные Департаментом здравоохранения Приморского края и ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, внедренных в практику работы офтальмологической службы края и учебный процесс кафедр офтальмологии и патологической физиологии.
2. Заявки на изобретение «Способ прогнозирования заболевания первичной открытоугольной глаукомой» (№2012109270 от 12.03.2012).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Дисбаланс в системной и локальной продукции цитокинов, матриксной протеазы-9 и ее комплекса с тканевым ингибитором являются важными звеньями развития хронического иммунного воспаления при первичной открытоугольной глаукоме.
-
Чрезмерное повышение секреции провоспалительных цитокинов IL-6, IL-17, IFN- на фоне активации гуморального звена иммунитета формируют деструктивный потенциал иммунного воспаления в органе зрения.
-
Иммунные нарушения у пациентов с миопией, гипертонической болезнью и сахарным диабетом II типа позволяют отнести их к группе риска возникновения первичной открытоугольной глаукомы. Наличие этих сопутствующих хронических заболеваний усугубляет прогрессирование и тяжесть глаукоматозного процесса.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены и обсуждены на: VI Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2009), XI и XII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Владивосток, 2010, 2011), заседании Всероссийской школы иммунологов (Санкт-Петербург, 2010), 14-ом Международном конгрессе по иммунологии (Япония, Кобэ, 2010), Краевом обществе офтальмологов, приуроченном к Всемирному дню борьбы с глаукомой (Владивосток, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, включенных в «перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук», утвержденный ВАК.
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии планирования исследования, формирования групп пациентов, включенных в исследование, сборе материала, проведении аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, интерпретации, анализе и статистической обработке полученных результатов исследования.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 135 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения и выводов. Список литературы содержит 257 источников, в том числе 128 отечественных и 129 иностранных авторов. Текст иллюстрирован 20 рисунками и 18 таблицами.
