Введение к работе
Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита, синовита и системным воспалительным поражением внутренних органов (Лила А.М., 2006; Calder P.C., 2008; Kahlenberg J.M. et al., 2011). Значительный прогресс в лечении РА был достигнут благодаря внедрению современных флоголитических препаратов. Однако их высокая эффективность нередко сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, в частности, гастротоксичности, острой почечной или печеночной недостаточности и др. (Лила А.М., 2006; Kahlenberg J.M. et al., 2011; Roux C.H. et al., 2006). В связи с этим актуальным представляется поиск новых высокоэффективных, малотоксичных при длительном применении и доступных для населения противовоспалительных препаратов.
Одним из основных патобиохимических процессов, выступающих в роли триггера в дебюте РА и отвечающих за поддержание патологического процесса, является образование свободных радикалов, запускающих воспалительные реакции в суставах и в целом организме при генерализации процесса (Canter P.H. et al., 2007; Harman D. 2006). Поэтому одним из перспективных источников новых антиревматоидных антифлогистиков являются препараты, обладающие антиоксидантными свойствами. В экспериментальных исследованиях на культурах клеток, на моделированном артрите или в клинике у пациентов с РА показана эффективность витаминов А, С, Е; селена, фуллерена С60 и др. (Rosenbaum C.C. et al., 2010; Canter P.H. et al., 2007). Однако, несмотря на значительно меньший риск развития побочных эффектов при применении антиоксидантов по сравнению с применением нестероидных противовоспалительных средств (Н11HC), они, как правило, уступают HMHC по силе противовоспалительного действия (Peretz A. et al., 1992; Canter P.H. et al., 2007; Edmonds S.E. et al., 1997). Кроме того, в систематическом обзоре 20 рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению влияния витаминов А, С, Е и селена на течение ревматоидного артрита и остеоартроза, только витамин Е был признан перспективным для дальнейших исследований с более активным применением плацебо-контроля (Canter P.H. et al., 2007)
Ранее нами было показано, что тиоктовая кислота, обладающая антиоксидантными свойствами, проявляет противовоспалительную активность, сопоставимую с эталонными НПВС, при пероральном и местном применении (Залялютдинова Л.Н. и др., 2004; Зверев Р.Р. и др., 2007). Она применяется в комплексной терапии патологий печени, диабетической полинейропатии и некоторых других заболеваний. В систематических обзорах Кокрейновской базы данных эффективность тиоктовой кислоты в лечении патологий не доказана и говорится о необходимости дальнейших исследований в этой области (Klugman A. Et al., 2008; Mirza N., 2009; Pfeffer G. Et al., 2012). При ревматоидном артрите действие тиоктовой кислоты не изучалось, что делает настоящее исследование актуальным.
Цель работы. Оценка влияния тиоктовой кислоты при пероральном и местном применении на течение адъювантного артрита (АА) крыс. Задачи исследования.
-
Изучить зависимость противовоспалительного действия тиоктовой кислоты от дозы на модели адъювантного артрита крыс.
-
Оценить влияние тиоктовой кислоты при пероральном и местном применении на выраженность адъювант-индуцированного отека и гипертермии лап крыс и на патоморфологические изменения в них.
-
Изучить влияние тиоктовой кислоты на состав периферической крови, сывороточную концентрацию С-реактивного белка, фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа, интерлейкина (Ил) -1 бета и Ил-6 при адъювантном артрите.
-
Оценить эффективность комбинированного перорального применения тиоктовой кислоты с диклофенаком натрия на модели адъювантного артрита крыс.
Научная новизна работы. В представленной работе впервые доказана противовоспалительная активность тиоктовой кислоты при АА. Выявлена способность тиоктовой кислоты при пероральном и местном применении в виде геля уменьшать объем суставов, их температуру и улучшать их патоморфологическую структуру при АА. Доказано, что курсовое пероральное применение тиоктовой кислоты приводит к уменьшению лейкоцитоза, СОЭ, концентрации С-реактивного белка и ключевых провоспалительных цитокинов, в частности, ФНО-альфа, Ил-1 бета и Ил-6 у крыс с АА. Впервые установлена возможность комбинированного перорального применения тиоктовой кислоты с диклофенаком натрия на модели АА.
Научно-практическая значимость и внедрение результатов работы. Полученные в ходе исследований результаты являются обоснованием целесообразности клинического изучения эффективности тиоктовой кислоты у пациентов с ревматоидным артритом, в том числе в комбинации с диклофенаком натрия. По результатам исследования подана заявка на изобретение «Композиция для наружного применения, обладающая противовоспалительной, анальгетической, антиревматоидной и антибактериальной активностью и способ ее получения» (регистрационный № 2011144062 от 31.10.2011 г. (Анисимов А.Н, и др., 2011). Результаты исследований используются в учебном процессе ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России.
Положения, выносимые на защиту.
-
-
Тиоктовая кислота при пероральном введении, в том числе в комбинации с диклофенаком натрия, уменьшает выраженность отека и гипертермии суставов, а также гематологических и морфологических проявлений АА.
-
При местном применении 1% гель тиоктовой кислоты обладает выраженной противовоспалительной активностью на модели АА.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 81-й Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной 150-летию В.М. Бехтерева (г. Казань, 2007 г.), Российской конференции, посвященной 75-летию И.А. Студенцовой «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ» (г. Казань, 2008 г.), конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2010 г.), международной конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (г. Казань, 2010 г.), ежегодной научно-практической конференции «Инновации РАН» (г. Казань, 2010 г.), II международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (г. Казань, 2011 г.), 2-й международной школе «Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах. Безопасность и наномедицина» (Московская область, 2011 г.), III Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (г. Казань, 2011 г.), V Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (г.Троицк, 2012 г.), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (г. Казань, 2012 г.).
Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе две в периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Общий объем публикаций составляет 2,7 условных печатных листов, в том числе авторский вклад - 1,3.
Личный вклад автора. Приведенные в работе данные получены лично автором или при личном участии автора во всех этапах работы: определение цели и задач, построение плана работы, выбор методов, постановка экспериментов, статистическая обработка полученных результатов, написание публикаций по теме исследования. Выводы и положения, выносимые на защиту, сформулированы лично автором.
Достоверность полученных данных. Достоверность полученных данных подкреплена проведением достаточного объема исследований с использованием оптимального числа животных и применением адекватных методик оценки эффективности и методов статистической обработки. Достоверность межгрупповых различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента, Т-критерия Уилкоксона и U-критерия Манна-Уитни. Критерием достоверности различий явилось значение Р<0,05.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения собственных результатов (3, 4 главы), обсуждения результатов (5 глава), выводов и приложения. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 43 рисунками. Список использованных источников и литературы включает 252 источника, в том числе 49 отечественных и 203 иностранных авторов.
Похожие диссертации на Изучение влияния тиоктовой кислоты на течение адъювантного артрита
-
