Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15-34
Роль фармакотерапии в реабилитации больных поясничным остеохондрозом после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков 15
Глава 2. Материалы и методы исследования 35-50
2.1. Организация исследования 37
2.1.1. Критерии отбора больных 37
2.1.2. Распределение больных по изучаемым группам 37-42
2.2. Методы исследования 42
2.2.1. Методы квантифицированной оценки вертеброневрологической симптоматики 43-44
2.2.2. Методы квантифицированной оценки дорсалгии 44-45
2.2.3. Методы квантифицированной оценки аффективных расстройств, функциональных ограничений в связи с дорсалгией и качества жизни 45-47
2.2.4. Оценка влияния изучаемых лекарственных средств на интенсивность липидной пероксидации it vitro 47-48
2.2.5. Оценка маркеров оксидативного стресса и показателей антиоксидантной защиты 48-49
2.2.6. Статистическая обработка полученных данных 49-50
Глава 3. Результаты собственных исследований 51-80
3.1. Обоснование целесообразности применения производных 3-окипиридина и янтарной кислоты в комплексном лечении поясничного остеохондроза 51-61
3.1.1. Влияние невропатической боли на снижение качества жизни и развитие оксидативного стресса при поясничном остеохондрозе 51-57
3.1.2. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на интенсивность липидной пероксидации in vitro 57-61
3.2. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику клинического состояния больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков .61-76
3.2.1. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику дорсалгии и уровень маркеров оксидативного стресса после микродискэктомии 61-64
3.2.2. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику проявлений радикулярной компрессии 64-68
3.2.3. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику функциональных ограничений, аффективных расстройств и качества жизни после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков 69-76
3.3. Анализ эффективности прямых затрат по использованию производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом 76-80
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 81-94
Выводы 95-96
Практические рекомендации 97
Список литературы 98
- Методы квантифицированной оценки аффективных расстройств, функциональных ограничений в связи с дорсалгией и качества жизни
- Влияние невропатической боли на снижение качества жизни и развитие оксидативного стресса при поясничном остеохондрозе
- Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику дорсалгии и уровень маркеров оксидативного стресса после микродискэктомии
- Анализ эффективности прямых затрат по использованию производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Дегенеративно-дистрофические поражения межпозвонковых дисков относятся к числу проблем высокой медико-социальной значимости. Прежде всего, это касается поясничного остеохондроза (ПО; М51.1 по МКБ-10), сопровождающегося хронической болью в нижней части спины. ПО-ассоциированная дорсалгия занимает вторую позицию в структуре причин обращения за медицинской помощью и уступает по частоте распространения лишь респираторным инфекциям (Левин О.С., 2004; Никифоров А.С., Гусев Е.И., 2008; Feuerstein M., 2006; Diaz-Ledezma C. et al., 2009). Боль в спине занимает третью позицию в структуре причин госпитализации трудоспособных лиц (Качков И.А. и соавт., 1997; Почуфарова Е.В., 2004; Попелянский Я.Ю., 2005; Левин О.С., 2004; Vereiagina К. et al., 2007; Zhang Y.G. et al., 2009). Известно, что около 80% взрослых людей характеризуются развитием преходящей дорсалгии (Насонова В.А, 2004; Левин О.С., 2004; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009). В подавляющем большинстве случаев эти проявления ПО удается преодолеть с помощью общеизвестных схем комплексного консервативного лечения, основанных, в первую очередь, на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Leqramd E., Hopp E. et al., 2008).
Подобные схемы комплексного лечения эффективны у 80-90% пациентов, страдающих ПО (Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Leqramd E., Hopp E. et al., 2008). У 5-10% больных общераспространенные схемы консервативной терапии не оказывают значимого клинического эффекта (Подчуфарова Е.В., 2004; Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Gatchel R.J., Gardea M.A., 1999; Gatchel R.J., Mayer T.G., 2008).
Как правило, у таких пациентов наряду с болью в спине сохраняются выраженные нарушения чувствительности, двигательные и рефлекторные расстройства в зоне иннервации пораженных корешков, а также формируются очаги остеомиофиброза. В такой ситуации оптимальной тактикой считается удаление грыж межпозвонковых дисков с использованием современных микрохирургических подходов (микродискэктомия) (Katayama Y., Matsuyama Y. et al., 2006; Yeung A.T., Yeung C.A., 2007; Armin S.S., Holly L.T., Khoo L.T., 2008; Celik H., Derincek A., 2008; Ruetten S., Komp M., 2009; Zanq G.L., Ge B.F. et al., 2009).
Вместе с тем, хирургическое лечение ПО зачастую оказывается недостаточно эффективным в связи с развитием невропатического поражения корешков в течение длительного периода предшествующей радикулярной компрессии (Сорвилина И.В., 2009; Verdu B., I. et al., 2008). Кроме того, послеоперационный воспалительный процесс выступает в качестве самостоятельного источника боли в спине и значительно пролонгирует реабилитацию пациентов (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). Важно добавить, что ассоциированные с дорсалгией эмоционально-волевые нарушения также характеризуются низким темпом редукции после хирургического устранения компрессии корешков (Марков М.С., Ширяев О.Ю., Махортов И.С., 2008). Это иллюстрирует целесообразность послеоперационного использования лекарственных средств (ЛС), предназначенных для патогенетической коррекции невропатического процесса и одновременно обладающих анксиолитическим и тимоаналептическим действием. К числу таких ЛС относятся отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол), которые продемонстрировали высокую эффективность в лечении диабетических невропатий и связанных с ними аффективных нарушений (Волчегорский И.А. и соавт., 2004; 2005). Универсальным механизмом антиневропатического эффекта производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты считается их антиоксидантное действие (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Волчегорский И.А. и соавт, 2004; Чащина Е.Н., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007). Вместе с тем известно, что митохондриальное окисление янтарной кислоты является источником прооксидантов способных потенцировать нейротрофические эффекты эндогенного инсулина (Storozheva Z.I. et al., 2008). В настоящее время остается неясной роль этого механизма в реализации антиневропатического действия сукцинатсодержащих ЛС – реамберина и мексидола. Этот аспект фармакодинамики производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты заслуживает целенаправленного изучения.
Показано, что применение мексидола, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, способствует ускоренному регрессу неврологической симптоматики после спинального вмешательства (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). К сожалению, влияние эмоксипина и реамберина на течение послеоперационного периода микродискэктомии остается не изученным. Не исследованной также остается связь между характером антиневропатических эффектов эмоксипина, реамберина, мексидола и направленностью влияния этих ЛС на проявления оксидативного стресса (ОС).
В связи с этим, весьма актуальным представляется сравнительный анализ влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику вертеброневрологической симптоматики, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни (КЖ) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО в сопоставлении с влиянием этих ЛС на выраженность ОС.
Цель исследования
Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), реамберина (N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония, натрия сукцината) и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность оксидативного стресса.
Задачи исследования
1.Изучить влияние курсового четырнадцатидневного внутривенного капельного введения эмоксипина (разовая доза 150 мг), реамберина (разовая доза 400 мл) и мексидола (разовая доза 300 мг) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом на динамику проявлений корешковой компрессии и дорсалгии в течение 14 недель после спинального вмешательства.
2.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику функциональных ограничений, проявлений психологической дезадаптации, депрессии и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.
3.Провести фармакоэкономический анализ результативности применения эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом по показателю «затраты-эффективность».
4.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику содержания продуктов липидной пероксидации и окислительной модификации белков в сыворотке крови больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков. Сопоставить полученные данные с влиянием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на оксидативный стресс in vitro.
5.Оценить зависимость особенностей клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии от их химической структуры и способности влиять на оксидативный стресс.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты – 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида (эмоксипина), N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония, натрия сукцинат (реамберина) и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность оксидативного стресса. Показано, что двухнедельное применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом способствуют регрессу проявлений дорсалгии, вертеброневрологической симптоматики, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и улучшению качества жизни в течение 14 недель после спинального вмешательства.
Впервые показано, что сукцинатсодержащие лекарственные средства (реамберин и мексидол), обладающие прооксидантным действием в миллимолярном диапазоне концентраций in vitro, оказывают преимущественное позитивное влияние на послеоперационный регресс невропатической боли и функциональных ограничений. Производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол), оказывающие антиоксидантное действие в концентрациях 10-4 М in vitro, преимущественно ускоряют регресс корешковой компрессии, сопутствующих аффективных нарушений и оксидативного стресса.
Впервые продемонстрировано, что мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, превосходит изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) по клинической эффективности и фармакоэкономическим показателям «затраты-эффективность» в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом.
Практическая значимость
Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения отечественных лекарственных средств – производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных поясничным остеохондрозом после микрохирургического удаления грыж межпозвонковых дисков. Двухнедельное применение эмоксипина, реамберина и мексидола после удаления грыж межпозвонковых дисков ускоряет регресс проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессии, что увеличивает эффективность послеоперационной реабилитации пациентов. Предпочтительным для этой цели является мексидол, превосходящий эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэкономической эффективности.
Положения, выносимые на защиту:
1.Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков оказывает позитивное влияние на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни.
2.Особенности клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии существенно зависят от химической структуры этих лекарственных средств и их способности влиять на оксидативный стресс.
3.Мексидол превосходит эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэкономической эффективности применения у больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах научной сессии, посвященной 65-летию Челябинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009) и телеконференции на базе Сибирского Государственного Медицинского Университета по медицине, экологии и биологии «Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии» (Томск, 2010).
Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей нейрохирургов, анестезиологов-реаниматологов ГМЛПУЗ ЧОКБ и клинических фармакологов МУЗ Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1 г. Челябинска, ГМЛПУЗ ЧОКБ и Клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике НУЗ Дорожной клинической больницы на станции Челябинск ОАО «РЖД», в неврологической службе поликлиники МУЗ ГКБ№4 и ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4-е из которых представлены на страницах периодических изданий, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Методы квантифицированной оценки аффективных расстройств, функциональных ограничений в связи с дорсалгией и качества жизни
Длительная радикулярная компрессия неизбежно вызывает нарушение структурно-функциональных характеристик корешков и спинномозговых нервов, что приводит к развитию невропатической боли, вклад которой в ПО-ассоциированную дорсалгию нарастает по мере увеличения длительности заболевания [Maag R., Baron R., 2006; Schmidt CO., Schweikert B. et al., 2009; Freynhagen R., Baron R., 2009].
Невропатическая боль при ПО развивается по нескольким одновременно реализующимся механизмам. В первую очередь, она связана с пролонгированной чрезмерной стимуляцией ноцицепторов, что приводит к периферической и центральной сенсибилизации элементов системы болевой чувствительности. В результате снижается порог восприятия боли, что клинически проявляется развитием гиперестезии [Данилов А.Б., 2003; Maag R., Baron R., 2006; Freynhagen R., Baron R., 2009].
При далеко зашедшем невропатическом процессе наблюдается дегенерация немиелинизированных волокон С-типа, ответственных за проведение импульсов диффузной боли. Одновременно происходит ремоделирование синаптических контактов в спинном мозге. Подобное ремоделирование приводит к формированию синаптической связи между Ар волокнами и вторыми чувствительными нейронами, расположенными в желатинозной субстанции. Благодаря такому ремоделированию афферентные Ар волокна, в норме ответственные за передачу иеболевой (тактильной) информации, превращаются в проводники невропатической боли. Клиническим проявлением этого является феномен аллодинии, то есть ощущение боли в ответ на заведомо неболевое воздействие [Данилов А. Б., 2003; Baron R., 2000; 2009; Grossmann L., Gorodetskaya N. et al., 2009]. Гиперестезия и аллодиния являются важными составляющими невропатической боли [Cruccul G., Truini А., 2009]. Помимо этого, особое внимание заслуживает проблема острой ланцирующей невропатической боли, которая возникает в результате формирования патологических очагов возбуждения в пораженной невропатическим процессом ткани чувствительных нервов [Абузарова Г.Р., Прохоров Б.М., Соколенов А.С, 2007; Данилов А.Б., Денисов О.С., 2007]. Следует подчеркнуть, что невропатический процесс протекает с формированием гиперпатии, которая характеризуется чрезмерным субъективным ответом на болевые стимулы, часто сопровождающимися в течение долгого времени после прекращения раздражения [Данилов А.Б., 2003; Woolf С.J., 2000; Decosterd I., Allchorne A., Woolf С. J., 2002].
Молекулярно-клеточные основы невропатической боли в значительной степени связаны с гиперэкспрессией натриевых каналов на чувствительных афферентах, а также с формированием феномена симпатически поддерживаемой боли [Costigan М., Woolf C.J., 2000; Koganei Н., Shoji М., Iwata S., 2009]. Вклад симпатической нервной системы в эскалацию невропатической боли обусловлен формированием симпатических контактов посганглионарных норадренергических волокон с отростками первого чувствительного нейрона и его телом. При этом соответствующие структуры первичного чувствительного нейрона начинают экспрессировать адренорецепторы. В результате активации симпатической нервной системы может усиливаться чувство боли и проявления аллодинии.
Длительно персистирующий невропатический процесс нередко бывает связан с развитием воспаления. В последние годы воспаление рассматривается как важный фактор развития эктопической активности первичных ноцицептивных афферентов, что является важной причиной развития спонтанной невропатической боли и аллодинии [Baron R., 2000]. Установлено, что вклад воспаления в развитие невропатической боли опосредуется фактором некроза опухолей - а, который продуцируется активированными макрофагами воспалительного очага [Grossmann L., Gorodetskaya N. et al., 2009].
Дорсалгия смешанного генеза является существенным фактором снижения качества жизни и аффективных расстройств при ПО. Это во многом связано с тем, что палеоспиноталамические тракты болевой чувствительности характеризуются тесными контактами с лимбической системой. Данное обстоятельство определяет вклад ноцицептивного компонента дорсалгии в нарушение эмоционального статуса больных ПО [Randy A., Lori А., 2008; Maletic V., Raison C.L., 2009; Norman G.J., KarelinaK. etal.,2009].
Невропатический процесс, достигающий максимальной выраженности на поздних стадиях ПО, также может оказаться существенным фактором уменьшения качества жизни и эмоционального благополучия. О справедливости этого предположения свидетельствует связь симптомов дистальной сенсомоторной полинейропатии (ДСПН) с развитием тревоги и депрессии у больных сахарным диабетом (СД) [Волчегорский И.А. и др., 2005; 2008; Чащина Е.Н., 2005; Jann M.W., Slade J.H., 2007; Vileikyte L., Peyrot M. et al., 2009; Yashida S., Hirai M. et al., 2009].
Вклад невропатического компонента дорсалгии в нарушения аффективного статуса у больных ПО нуждается в целенаправленном изучении. Не взирая на ведущую роль дорсалгии в клинических проявлениях ПО следует подчеркнуть значимость проявлений корешкового синдрома, развитие которого связано с нарушением чувствительности и двигательными расстройствами в зоне иннервации пораженного корешка [Попелянский Я.Ю., 2005; Никифоров А.С., Гусев Е.И., 2008; Zhang К.В., Zheng Z.M. et al., 2009; Hrabalek L., Machac J., Vaverka M., 2009].
Функциональные ограничения, обусловленные корешковым синдромом при ПО, существенно снижают способность больного к социальной адаптации и профессиональной деятельности. Ограничения такого рода справедливо считаются самостоятельными факторами аффективного неблагополучия при соматических и неврологических заболеваниях [Тюрников В.М., 2007; Ranieri М., Sciuscio М. et al., 2009].
Сложный и многоэтапный патогенез ПО и сопутствующая компрессионная радикулопатия обуславливает комплексный подход к лечению этого заболевания. Многочисленные схемы консервативного лечения ПО наиболее часто предусматривают использование НПВП в качестве терапии первой линии [Бадалян О.Л., Бурд С.Г. и др., 2009; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009; Zippel Н., Wagenitz А., 2007; Finestone A.S., Raveh A. et al., 2009; Daffner S.D., Wang J.C. et al, 2009]. Эффективность НПВП, особенно на ранних стадиях развития ПО, связана с их корригирующим влиянием в отношении спондилоартрита. В меньшей степени НПВП могут корригировать проявления периневрального воспаления. При этом следует отдельно подчеркнуть, что, не взирая на высокую популярность НПВП как средств лечения дорсалгии, они не оказывают клинически значимого влияния на невропатический компонент боли в спине [Данилов А.Б., Денисов О.С., 2007; Jiang C.J., Tan Y.C. et al., 2009].
Влияние невропатической боли на снижение качества жизни и развитие оксидативного стресса при поясничном остеохондрозе
Дегенеративно-дистрофическое поражение межпозвонковых дисков поясничного отдела (ПО), сопровождающееся компрессионной радикулопатией, является наиболее распространенной формой дорсопатий у людей зрелого возраста [Епифанов В.А., Епифанов А.В., 2008; Veresciagina К. et al., 2007; Woolf С, Mannion R., 2001]. Болевой синдром, связанный с этим заболеванием, часто приводит к временной утрате трудоспособности и служит причиной устойчивого снижения КЖ пациентов [Koleck М. et al., 2006; Veresciagina К. et al., 2007; Woolf С, Mannion R., 2001]. Длительное течение ПО вызывает формирование дорсалгии смешанного генеза, которая представлена не только ноцицептивным компонентом, но и невропатической болью [Подчафурова Е.В., 2007; Woolf С, Mannion R., 2001]. Устранение радикулярной компрессии при спинальных вмешательствах (микродискэктомиях) ликвидирует источник ноцицептивной боли, но зачастую оказывается неэффективным в борьбе с невропатическим компонентом дорсалгии. Коррекция данной составляющей болевого синдрома требует длительного, целенаправленного лечения и существенно пролонгирует период реабилитации пациентов [Епифанов В.А., Епифанов А.В., 2008; Veresciagina К. et al., 2007]. Это позволяет предположить, что невропатическая боль играет особую роль в развитии нарушений аффективного статуса и КЖ при дорсопатиях.
Известно также, что невропатические расстройства в значительной степени связаны с развитием ОС, который закономерно сопутствует дорсалгии у больных ПО [Хмара Н.Ф. и др., 1991]. Это позволяет предположить, что применение ЛС с антиоксидантной активностью, может оказать благоприятное влияние на динамику проявлений невропатической боли за счет снижения выраженности ПО-ассоциированного ОС. Для обоснования этого положения на первом этапе работы пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы в зависимости от наличия невропатической боли (табл.7).
Анализ исходного состояния пациентов, включенных в исследование, продемонстрировал наличие выраженной вертеброневрологической симптоматики за сутки до спинального вмешательства. Это проявилось нарушениями чувствительности, двигательными и рефлекторными расстройствами в зоне иннервации пораженных корешков, а также выраженным болевым синдромом.
Наличие невропатической боли было установлено у большинства больных, включенных в исследование (76,5% случаев). Соответствующая группа пациентов характеризовалась большей выраженностью корешкового синдрома (табл.7), что свидетельствует о вкладе радикулярной компрессии в развитие невропатического процесса при ПО. При этом группы больных с невропатической болью и без неё не различались по средним оценкам сколиоза и нейродистрофического синдрома. Наличие невропатической боли не оказало значимого влияния на оценку интенсивности дорсалгии по ВАШ (табл.7). Данный факт свидетельствует о том, что невропатический компонент хронической боли в спине не влияет на интегральное субъективное восприятие дорсалгии при ПО. Справедливость этого положения иллюстрируется также результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал отсутствие значимой зависимости между показателями DN4 и ВАШ (rs = 0,05; Р = 0,59) в общей совокупности обследованных больных.
Выраженность функциональных ограничений по ООПР у пациентов с невропатическим компонентом дорсалгии не отличалась от соответствующего параметра в группе больных с оценкой по DN4 4 (табл.7). Тем не менее, корреляционный анализ продемонстрировал зависимость между показателями ООПР и DN4 (rs= 0,17; Р = 0,05). Величина этого коэффициента корреляции свидетельствует об относительно слабом вкладе невропатической боли в развитие функциональных ограничений, которые в значительно большей степени зависели от оценки по ВАШ (rs = 0,47; Р 0,001). По-видимому, ноцицептивная боль является более весомой причиной функциональных ограничений при ПО, чем невропатическая боль.
Не взирая на слабый вклад невропатического компонента дорсалгии в интегральное восприятие боли в спине и сопутствующие функциональные нарушения, у больных с величиной показателя DN4 4 был отмечен самый низкий уровень КЖ. Как видно (табл.7), наличие невропатической боли обусловило значимое уменьшение оценок по большинству шкал SF-36. Исключение составили показатели «боли», «общего здоровья» и «социального функционирования».
Важно подчеркнуть, что невропатический компонент боли в спине оказал преимущественное негативное влияние на шкалы «психического» кластера SF-36. Справедливость данного положения подтверждается результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал отрицательную зависимость большинства составляющих «психического компонента здоровья» от величины оценки по DN4. Это касалось «жизнедеятельности», «эмоционального функционирования» и «психологического здоровья» (rs= -0,19 - -0,31; Р = 0,03 - 0,001). Наличие невропатической боли оказало самое неблагоприятное влияние на «эмоциональное функционирование», уровень которого в группе с оценкой DN4 4 оказался в 2,5 раза ниже соответствующей величины у пациентов без невропатического компонента дорсалгии (табл.7).
Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику дорсалгии и уровень маркеров оксидативного стресса после микродискэктомии
Производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не оказали никакого влияния на выраженность снижения функциональных ограничений через 14 дней после операции, но существенно увеличили степень их редукции через 3,5 месяца после спинального вмешательства. Это касается производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола), которые вызвали достоверное уменьшение показателя функциональных ограничений по опроснику Роланда-Морриса на заключительном этапе исследования (табл.15). ООПР оказался менее чувствительным инструментом оценки эффективности изученных ЛС и позволил выявить клинически значимое увеличение редукции функциональных ограничений только у больных, получавших мексидол. Эмоксипин не оказал никакого влияния на динамику показателей ООПР и опросника Роланда-Морриса, конечные значения которых в соответствующей группе оказались больше аналогичных величин у пациентов группы «мексидол» (Р=0,02 - 0,01).
Преимущества послеоперационного применения мексидола иллюстрируются также динамикой показателей психологической дезадаптации пациентов по ЛРСХ (табл.12). Как видно, мексидол оказался единственным из изученных средств способным уменьшать психологическую дезадаптацию как через 14 дней, так и через 3,5 месяцев после операции. Выраженность этого эффекта мексидола увеличивалась в динамике послеоперационного периода. Сразу по завершении двухнедельной инфузионной терапии у больных группы «мексидол» было отмечено достоверное снижение только «расстройств настроения», а через 3,5 месяца с момента микродискэктомии в данной группе наблюдалось дополнительное уменьшение показателей «психосоматических симптомов» и суммарного показателя ЛРСХ. На заключительном этапе исследования величины оценок по шкалам «расстройства настроения», «психосоматические симптомы» и суммарный балл ЛРСХ в группе «мексидол» оказались достоверно ниже соответствующих показателей у больных, получавших эмоксипин (Р=0,03 - 0,001) и реамберин (Р=0,004 - 0,001).
Особого внимания заслуживает анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику депрессии после удаления грыж межпозвонковых дисков. Все изученные ЛС оказали статистически значимое тимоаналептическое действие и достоверно снизили частоту встречаемости депрессии (CES-D 18) на заключительном этапе исследования (табл.14). Наиболее выраженный антидепрессивный эффект был отмечен у больных, получавших мексидол. Частота встречаемости пациентов с оценками по CES-D 18 сократилась в 17 раз по сравнению с предоперационным уровнем. Другое производное 3-оксипиридина (эмоксипин) также оказывало тимоаналептическое действие, но снижало частоту депрессии только в 4,3 от исходных значений. Данный факт позволяет считать антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина относительно независимым от их влияния на выраженность дорсалгии, т.к. эмоксипин не вызвал значимых изменений оценок по ВАШ и DN4 (табл.8). Стоит добавить, что реамберин, достоверно уменьшивший невропатическую боль (табл.8), оказал наименее выраженное антидепрессивное действие и снизил исходную частоту депрессии лишь в 3,2 раза. Анализ динамики средних показателей CES-D (табл.13) продемонстрировал достоверное снижение тяжести ПО-ассоциированной депрессии только у больных, получавших производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол). При этом в конце исследования средняя оценка по CES-D у больных группы «мексидол» оказалась достоверно меньше соответствующих величин у пациентов, получавших эмоксипин (Р=0,03) и реамберин (Р 0,001) (табл.14).
Аналогичная ситуация была отмечена в отношении влияния изученных ЛС на динамику показателей ЮК. Двухнедельное послеоперационное применение мексидола способствовало достоверному увеличению показателей 6 из 8 первичных шкал SF-36 через 3 месяца после окончания инфузионной терапии (табл.13). То же самое касалось интегральных параметров «физического» и «психического» компонентов здоровья. Эмоксипин и реамберин не оказали значимого влияния на динамику КЖ. В конце исследования значения «физического функционирования», «физического» и «психического» компонентов здоровья у пациентов группы «мексидол» оказались достоверно выше соответствующих величин в группах «эмоксипин» (Р=0,04 - 0,003) и «реамберин» (Р=0,03 - 0,001).
В целом, результаты данного раздела исследования иллюстрируют значимую клиническую эффективность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в коррекции депрессивных расстройств у больных ПО, перенесших микродискэктомию. Наилучшая коррекция функциональных ограничений в послеоперационном периоде была отмечена при использовании производных янтарной кислоты (реамберин и мексидол). Самым эффективным из изученных ЛС является мексидол, оказавший наиболее выраженное позитивное влияние на послеоперационную динамику функциональных ограничений и аффективных расстройств. Мексидол оказался также единственным из изученных ЛС способным улучшать КЖ после микродискэктомии.
Анализ эффективности прямых затрат по использованию производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом
Исходя из этого, в нашей работе была поставлена цель - провести сравнительное изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и КЖ после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО в сопоставлении с влиянием исследуемых ЛС на выраженность ОС.
Для достижения поставленной цели было отобрано 136 больных ПО, которые подписали протокол информированного согласия на участие в исследовании. Пациенты, включенные в исследование, были распределены на четыре равновеликие группы с помощью процедуры рандомизации методом последовательных номеров [Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985]. Исходя из общепринятого стандарта оказания помощи больным ПО [Гиоев П.М., 2003; Никифоров А.С., Коновалов А.Н. и др., 2004; Попелянский Я.Ю., 2005; Никифоров А.С, Гусев Е.И., 2008], учитывая особенности их анамнеза и текущего клинического состояния (глава 2), всем пациентам было рекомендовано хирургическое удаление грыж межпозвонковых дисков.
Анализ исходного состояния интегральной совокупности пациентов, включенных в исследование, продемонстрировал существенную зависимость ПО-ассоциированного снижения КЖ от наличия невропатического компонента в структуре дорсалгии (раздел 3.2). Было установлено, что наличие клинически значимого невропатического компонента в структуре болевого синдрома оказывало наиболее заметное негативное влияние на показатели психологической составляющей ЮК больных ПО. Самое неблагоприятное влияние невропатической боли было установлено в отношении «эмоционального функционирования», показатель которого снизился более чем на 2,5 раза у пациентов с невропатической болью по сравнению с больными, у которых этот компонент дорсалгии отсутствовал (табл.7). Полученный результат свидетельствует о неблагоприятном влиянии невропатической боли на аффективный статус пациентов. Справедливость этого вывода подтвердилась достоверным повышением выраженности депрессивной симптоматики. При этом средняя оценка тяжести депрессивной симптоматики по CES-D у больных без невропатической боли соответствовала уровню нормы, а у больных с наличием невропатической боли средние показатели CES-D укладывались в диапазон легкой депрессии (табл.7).
Важно подчеркнуть, что наличие невропатической боли, ведущей к ухудшению ЮК и развитию депрессивной симптоматики, явилось прямым следствием более выраженной корешковой компрессии у больных с невропатическим компонентом дорсалгии. Справедливость этого положения иллюстрируется результатами межгруппового сопоставления по квантифицированному показателю корешкового синдрома (табл.7).
Анализ предоперационного состояния больных ПО позволил установить также особенности развития ОС в зависимости от соотношения между ноцицептивным и невропатическим компонентами дорсалгии. Было установлено, что наличие невропатической боли способствует увеличению уровня продуктов ОМБ в сыворотке крови больных (раздел З.1.1.). Стоит добавить, что показатели ОМБ также прямо коррелировали с тяжестью ПО-ассоциированной депрессии. Установленные факты позволили рассматривать сывороточное содержание ОМБ как объективный лабораторный предиктор наличия невропатической боли, сопутствующих ей аффективных нарушений и снижения КЖ. Наличие невропатической боли значимо отразилось на показателях АОЗ. Это касалось достоверного увеличения содержания ЦП в сыворотке крови. По-видимому, параллельное нарастание невропатического компонента дорсалгии и уровня циркулирующего ЦП отражает вклад локального воспалительного процесса в корешковую компрессию, обуславливающую невропатический процесс [Подчуфарова Е.В., 2004, 2007; Ogino К., Saito К., 2002; Odinak М.М., Emelin A.Iu., 2004; Filatova E.G., KondrikovA.V.,2005].
Интересно заметить, что наличие невропатической боли никак не зависело от показателей ВАШ, что иллюстрирует отсутствие влияния невропатического компонента хронической боли в спине на интегральное субъективное восприятие дорсалгии при ПО. При этом ноцицептивный компонент дорсалгии оказался наиболее важным фактором развития функциональных ограничений и усиления липидной пероксидации при ПО (раздел З.1.).
Существенный вклад невропатического компонента в расстройства аффективного статуса, снижение КЖ и развитие ОС при ПО подтверждает априорные соображения о целесообразности применения антиневропатических средств после хирургического устранения корешковой компрессии. Из всей совокупности изученных ЛС (эмоксипин, реамберин и мексидол) выраженное антиневропатическое действие в послеоперационном периоде микродискэктомии было установлено только для производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола) (раздел 3.2.; табл.8). Было установлено, что двухнедельное применение этих ЛС после микродискэктомии вызывает клинически значимое снижение невропатической боли как через 14 дней после спинального вмешательства, так и через 3 месяца после завершения курса инфузионной терапии.
Выявленный эффект реамберина и мексидола невозможно объяснить с позиции их антиоксидантного эффекта. Специальная серия экспериментов по изучению влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на ПОЛ in vitro продемонстрировала существенное прооксидантное действие реамберина, в то время как мексидол в большинстве исследованных концентраций оказывал антиоксидантный эффект (раздел 3.1.2.; рис.2). Вместе с тем, в наибольшей (миллимолярной) концентрации мексидол, также как реамберин, вызвал отчетливое усиление переокисления липидов гомогената головного мозга крыс in vitro. Полученные данные позволяют полагать, что янтарная кислота, содержащаяся в составе реамберина и мексидола, выступает в качестве субстрата сукцинатдегидрогеназы фрагментов внутренних мембран митохондрий в составе не функционированного гомогената нервной ткани и за счет этого поставляет водород в митохондриальные электрон-транспортные цепи (ЭТЦ). В результате, сукцинат вызывает усиление ЭТЦ-зависимого образования перекиси водорода, роль которой в индукции ПОЛ общеизвестна [Меныцикова Е.Б., 2006].
![Хирургическое лечение рецидивов болевых синдромов после удаления грыж поясничных межпозвонковых дисков [Электронный ресурс]](/i/i/4230/185817.png "Хирургическое лечение рецидивов болевых синдромов после удаления грыж поясничных межпозвонковых дисков [Электронный ресурс] Байкалов Андрей Александрович")