Введение к работе
Актуальность проблемы. К числу первоочередных проблем современной медицины и фармации по праву можно отнести вопрос безопасности лекарственных средств (ЛС). Из числа известных в мире более 400 тыс. лекарственных препаратов нет ни одного абсолютно безвредного, особенно при нарушении рациональных условий их применения. Если еще до недавнего времени считалось, что только 5% лекарств вызывают неблагоприятные побочные реакции (НПР), то сегодня мнение статистиков мира неоднозначно относительного этого порока фармакотерапии: от 30 до 70% применяемых лекарств вызывают НПР (Дроговоз С.М., 2010). НПР, как основная причина госпитализации составляют в США 6–7%, в Норвегии – 11,5%, во Франции – 13%, в Великобритании – 16%. Вопросам клинико-фармакологической оценки безопасности ЛС посвящен ряд научных работ (Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., 2009; Дроговоз С.М., 2010; Муляр А.Г., Бунятян Н.Д., Саядян Х.С., 2010; Софронов Г.А., 2002, 2008; Арзамасцев Е.В. и др., 2006, 2008; Гуськова Т.А., 2008, 2010; Дурнев А.Д., 2008; Березовская И.В., 2005, 2007; Сернов Л.Н., 2005). Однако до настоящего времени вопросы фармакотоксикологической оценки и порядок проведения доклинической токсикологической экспертизы ЛС в рамках государственной регистрации в Российской Федерации имеют недостаточную нормативно-правовую и методическую базу.
Анализ основных нормативных документов по регистрации ЛС в России, Украине и странах ЕС показал целесообразность приведения российских стандартов в соответствие с международными (Директивами ЕС, ICH и др.), что согласуется с требованиями, предъявляемыми к процедуре взаимного признания и гармонизации в сфере лекарственного обращения (Бунятян Н.Д., Шпрах З.С., Яворский А.Н. и др., 2008; Береговых В.В. и др., 2009; Буданов С.В., Бунятян Н.Д., 2009).
В «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», утвержденной Приказом Минпромторга РФ от 23 октября 2009 г. N 965, к 2020 году планируется увеличение доли продукции отечественного производства с 10-15% в настоящее время до 50% доли рынка в денежном выражении; увеличение экспорта фармацевтической продукции в 8 раз в сравнении с 2008 г.; обеспечение лекарственной безопасности России, согласно номенклатуре стратегически важных ЛС и вакцин; повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями и совершенствование системы подтверждения соответствия качества ЛС, включая меры по устранению избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств.
Для реализации стратегии планируется внедрение обязательных требований к правилам производства ЛС - GMP и принятие документов, регламентирующих разработку ЛС в соответствии с международными стандартами надлежащей клинической (GCP) и лабораторной (GLP) практики.
В связи с вышеизложенным формирование системы государственной экспертизы и регистрации ЛС, обеспечивающей контроль за выполнением стандартов, а также проблема совершенствования оценки безопасности ЛС в рамках государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы представляется весьма актуальной.
Цель работы. Обоснование методологических принципов токсикологической экспертизы ЛС и основных положений, направленных на совершенствование системы организации и проведения предрегистрационной экспертизы результатов доклинических исследований новых ЛС и оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.
Задачи исследования.
-
Провести сравнительный анализ отечественной и зарубежной методической, правовой и нормативной базы доклинической экспертизы ЛС.
-
Провести анализ развития организации и практики проведения токсикологической экспертизы ЛС в России за период с 1991 по 2009 г.
-
Разработать современные принципы и алгоритм проведения токсикологической экспертизы ЛС.
-
Разработать перечень объектов специальной токсикологической экспертизы ЛС.
-
Разработать стандартные операционные процедуры токсикологической экспертизы ЛС.
-
Разработать порядок проведения токсикологической экспертизы ЛС в зависимости от их инновационности.
-
Определить значение токсикологической экспертизы ЛС в доклинической предрегистрационной экспертизе ЛС и оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.
Научная новизна. Впервые проведен анализ и разработан системный методологический подход к организации и проведению токсикологической экспертизы ЛС в рамках государственной предрегистрационной эксперизы ЛС, позволяющий осуществлять, комплексную объективную оценку безопасности их будущего клинического применения.
Впервые обоснована необходимость проведения многофакторного научного анализа материалов регистрационного досье с учетом современных требований к эффективности и безопасности новых ЛС.
Впервые разработаны и апробированы в практике доклинической экспертизы ЛС принципы, алгоритм, порядок, стандартные операционные процедуры и стандартная схема заключения токсикологической экспертизы.
Практическая значимость. Разработанная методология проведения государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы ЛС оптимизирует ее проведение, способствует структурированию и стандартизации информации и позволяет получать более объективные данные для прогнозирования безопасности ЛС в клинической практике.
Внедрение результатов научных исследований. Результаты настоящего исследования использованы:
На Федеральном уровне -
- в Методических рекомендациях, вошедших в Государственный реестр новых медицинских технологий по разделам «Фармакология», «Токсикология» (Москва, Минздрав РФ, 2002);
- в Правилах лабораторной практики, утвержденных приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 №267;
- в Информации по предоставлению комплекта документов и данных для регистрации лекарственного средства, переоформления регистрационного удостоверения на лекарственное средство и внесения изменений в регистрационные документы на лекарственное средство, утвержденной Письмом Росздравнадзора от 29.01.2007 № 01И-61/07;
- в Методических указаниях «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2005 г. Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);
- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под. ред. проф. Н.И.Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов).
На учрежденческом уровне -
- в практике экспертной работы Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора) (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.);
- в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Флорентийском медицинском конгрессе «Восток – Запад» «Последние достижения в клинических иccледованиях лекарственных средств – от клинических исследований к клинической практике» (2009 г.); 2 и 3 Съездах токсикологов России (Москва, 2003 г., 2008 г.); на 3 съезде фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 2007 г.); на симпозиуме «Актуальные вопросы доклинического изучения безопасности лекарственных средств» 18 апреля 2007 г. в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); на Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы обеспечения качества лекарственной и медицинской помощи» (Сочи, 2007 г.); Рабочем совещании «Перспективные направления в фармацевтической биотехнологии» (Москва, 2007 г.); X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.); VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2003 г.).
Личный вклад. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, планирование и организация научной работы. Разработка и обоснование принципов и стандартной схемы токсикологической экспертизы проведены автором самостоятельно. Во всех работах, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, концепция основных методов, анализ полученных результатов, непосредственное участие во всех проведенных исследованиях. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 62 печатные работы, 14 из них – в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.
Основные положения, выносимые на защиту.
Токсикологическая экспертиза ЛС является неотъемлемым элементом системы государственной регистрации ЛС.
Разработанная методология и организация проведения токсикологической экспертизы ЛС способствует объективизации оценки эффективности и безопасности ЛС в процессе их государственной регистрации.
Разработанная стандартная схема токсикологической экспертизы ЛС позволяет получать воспроизводимые стандартизованные результаты экспертизы и повышает ее объективность.
Классификация лекарственных средств в зависимости от их инновационности, используемая в процессе токсикологической экспертизы ЛС.
Дифференцированные программы доклинической оценки ЛС в зависимости от их инновационности.
Разработанные современные требования к доклиническим данным регистрационного досье, методологические подходы и организационные технологии проведения предрегистрационной токсикологической экспертизы обеспечивают и максимально объективизируют оценку отношения ожидаемой пользы к возможному риску медицинского применения ЛС.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения и выводов. Изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит ____ рисунков и ____ таблиц. Библиография включает 316 источников, в том числе 82 зарубежных автора.
