Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления об этиологии, патогенезе и некоторых аспектах терапии ревматических заболеваний
Глава II Клиническая характеристика больных и методы исследования
Глава III. Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой и системной склеродермией до терапии цитостатиками .
Глава IV. Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой и системной склеродермией после курса цитостатической терапии
Заключение
- Современные представления об этиологии, патогенезе и некоторых аспектах терапии ревматических заболеваний
- Клиническая характеристика больных и методы исследования
- Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой и системной склеродермией до терапии цитостатиками
- Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой и системной склеродермией после курса цитостатической терапии
Введение к работе
Таким образом, важность изучения проблемы гемостаза в патогенезе ревматических заболеваний является безусловной. Широкое применение ГК и ЦТ для терапии данной категории больных, несомненно оказывает влияние на систему свертывания крови. Однако, до настоящего времени отсутствует комплексная оценка влияния цитостатической терапии и терапии ГК на состояние плазменного звена гемостаза и оценка коррекции выявленных нарушений оральными антикоагулянтами. Следовательно, динамическое клинико-гемостазиологическое исследование у больных СКВ и ССД на фоне лечения ЦТ, ГК и OAK, позволит выявить особенности изменения гемостаза в условиях выше перечисленной терапии.
Интерес к данной проблеме объясняется в первую очередь ее клинической значимостью, так как тромбозы и их осложнения являются одной из причин смертности и инвалидизации больных диффузными заболеваниями соединительной ткани.
Цель исследования
Определить особенности нарушений гемостаза и у больных СКВ и ССД, оценить изменения коагуляционного гемостаза и вазоактивных аминов на фоне применения цитостатиков и мега-доз глюкокортикоидов, разработать тактики дифференциальной диагностики и коррекции нарушений гемостаза оральными антикоагулянтами.
Задачи исследования
1. Исследовать коагуляционный гемостаз у больных СКВ и ССД до приема ЦТ, мега-доз ГК и ЦТ и после их применения.
2. Выявить активность процессов фибринолиза у больных СКВ и ССД до приема ЦТ, мега-доз ГК и ЦТ и после их применения.
3. Определить состояние антикоагуляционного звена у больных СКВ и ССД до приема ЦТ, мега-доз ГК и ЦТ и после их применения. 4. Определить содержание вазоактивных аминов у больных СКВ и ССД до приема ЦТ, мега-доз ГК и ЦТ и после их применения.
5. Определить уровень глюкокортикостероидов у больных СКВ и ССД до приема ЦТ, мега-доз ГК и ЦТ и после их применения.
6. Оценить взаимосвязь между клиническими проявлениями, показателями активности SLAM, SLEDAI, ECLAM и гемостазиологическими показателями на фоне применения ЦТ, мега-доз ГК и ЦТ, ЦТ и OAK.
7. Разработать с учетом выше указанных показателей гемостаза дифференциальный подход к диагностике гиперкоагуляционных состояний и их коррекции у больных СКВ и ССД.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка динамики клинико-гемостазиологических показателей у больных СКВ и ССД до приема ЦТ, мега-доз ГК, OAK и на фоне приема этих препаратов. Изучены особенности состояния гемостаза под влиянием выше указанной терапии. Доказано наличие у больных СКВ и ССД значительных нарушений в плазменном звене до лечения ЦТ, мега-дозами ГК, характерных для синдрома ПВС 2 — 3 степени. Данные явления отражались в повышении концентрации растворимых фибринмономерных комплексов, фибриногена, Д-димера, угнетением процессов фибринолиза и системы естественных антикоагулянтов. Гемостазиологические расстройства сопровождались нарушением регуляции системы вазоактивных аминов, усугубляющим микроциркуляторные нарушения и поддерживающим дальнейшее напряжение свертывающей системы. Установлено влияние ЦТ терапии и терапии мега-дозами ГК и ЦТ, которое проявляется в усугублении предтромботического состояния системы гемостаза у больных СКВ и ССД, дальнейшем угнетении процессов фибринолиза и активности естественных антикоагулянтов. Определены принципы коррекции нарушений гемостаза с помощью применения орального антикоагулянта варфарина.
Разработка в настоящем исследовании комплексного подхода к диагностике нарушений гемостаза, а также динамическая оценка его изменений под влиянием проводимой терапии, позволяет осуществить дифференцированную тактику лечения данной патологии, предупредить развитие осложнений как самого заболевания, так и проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных СКВ и ССД наблюдается выраженная активация коагуляционного звена гемостаза, что находит свое отражение в повышении концентрации РФМК, Д-димера, фибриногена.
2. У больных СКВ и ССД зарегистрировано снижение фибринолитической активности и активности естественных антикоагулянтов, что связано с повреждением/активацией эндотелия сосудов, а так же усиленным потреблением AT III в результате активации коагуляционного гемостаза.
3. Увеличение концентрации вазоактивных аминов (серотонина, гистамина, адреналина) в плазме больных СКВ и ССД усугубляет микроциркуляторные нарушения и ведет к дальнейшему напряжению свертывающей системы крови.
4. Применение цитостатических препаратов и мега-доз ГК усугубляет предтромботическое состояние гемостаза у данной категории больных, что проявляется в дальнейшем повышении показателей РФМК, Д-димера, фибриногена. Со стороны вазоактивных аминов наблюдается снижение концентрации серотонина и повышении концентрации ГКС.
5. Оральный антикоагулянт варфарин нивелирует отрицательный эффект иммуносупрсссивной терапии, и более того, нормализует имеющиеся изначально гиперкоагуляционные тенденции у больных СКВ и ССД. б. Исследование коагуляционного звена гемостаза у больных СКВ и ССД является необходимым вне зависимости от клинических проявлений, в особенности у больных получающих терапию ЦТ и мега-дозами ГК.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 12 в центральной печати. Основные положения диссертации представлены на VIII конференции Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов им. А. Шмидта - Б. Кудряшова (Москва, 22-24 апреля, 2003г.); на международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 27-29 июля, 2003 г.); научной конференции «Неврологические аспекты системных ревматических заболеваний» (Ярославль, 22-23 января, 2004 г.).
Внедрение результатов исследования в практику Методы исследования коагуляционного гемостаза и процессов фибршюлиза, определение концентрации вазоактивных аминов, методика контроля терапии OAK внедрены в работу терапевтического отделения муниципальной клинической больницы № 8 г. Ярославля.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных и методы исследования», четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 100 отечественных и 192 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 55 таблицами, 5 рисунками.
Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре пропедевтики внутренних болезней (зав. кафедрой д. м. н., профессор Н. П. Шилкина). Биохимические исследования выполнялись на кафедре фармакологии ЯГМА (зав. кафедрой, доцент В.В. Попков). Иммунологическое обследование больных проводилось в лаборатории медицинского центра «Надежда» (руководитель, профессор, д.м.н. В.А. Романов). Коагулологические исследования - в лаборатории муниципальной клинической больницы №8 г. Ярославля (зав. лабораторией Е.В. Комарова).
Приношу большую благодарность за помощь в работе всем соавторам за выполнение отдельных фрагментов исследования, коллективу кафедры пропедевтики внутренних болезней ЯГМА, администрации муниципального учреждения здравоохранения клинической больницы № 8 г. Ярославля, главному врачу - заслуженному врачу Российской Федерации Ю.Н. Тихонову, сотрудникам отделения терапии МУЗ КБ №8.
Современные представления об этиологии, патогенезе и некоторых аспектах терапии ревматических заболеваний
Ревматические заболевания (РЗ) являются древнейшей патологией человека (77). Ведущую роль в их развитии играют аутоиммунные механизмы (44, 89, 291). В основе аутоиммунных РЗ лежит нарушение толерантности к собственным антигенам, развитие которой в свою очередь опосредуется сложным взаимодействием генетических (158, 284, 285, 289), иммунологических, инфекционных (99, 134, 209, 264) и других факторов внешней среды (99, 261), дефектов гормональной и эндокринной регуляции. Иммунный ответ против множества аутоантигенов, присутствующих во всех тканях (нуклеиновые кислоты, нуклеопротеиды, нейтрофильные ферменты), белков плазмы (иммуноглобулины, компоненты коагуляционного каскада), приводит к развитию генерализованного (системного) воспаления, характерного для аутоиммунных ревматических болезней (90). Регуляция сосудистых и клеточных воспалительных реакций осуществляется большим числом биологически активных веществ, среди которых особое место занимают цитокины - низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процессы межклеточных коммуникаций (72, 74, 142, 215, 216, 252). Характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития иммунопатологических процессов, зависит от преимущественной активации 2-х субпопуляций CD+T-лимфоцитов-ТЫ и Th2 клеток, которые синтезируют цитокины с различными иммунными эффектами. Предполагается, что Th2 цитокины обеспечивают в первую очередь реакции гуморального иммунитета (синтез антител и аутоантител), в то время как ТЫ цитокины вовлечены в реакции клеточного иммунитета (гиперчувствителыюсть замедленного типа, клеточная цитотоксичность, воспаление) (166, 180, 181). В целом, при системных РЗ аутоиммунные и иммунокомплексные патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению выведения иммунных комплексов (ИК), сходными механизмами развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и ИК (28, 72, 120, 140, 141, 285). Однако, несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении РЗ, патогенетические механизмы, лежащие в их основе, расшифрованы далеко не полностью (74, 113, 172).
Совокупность указанных патогенетических механизмов лежит в основе большинства разнообразных клинических проявлений и осложнений при системной красной волчанке (СКВ), среди которых тромбогеморрагический синдром занимает одно из ведущих мест, может быть начальным и даже единственным проявлением заболевания или явиться причиной смерти (45, 244). Полиморфизм клинических проявлений связан с генерализованным поражением микроциркуляторного русла, наиболее ярко проявляющимся при СКВ и системной склеродермии (ССД) (2, 120). Отмечена прямая зависимость между степенью активности вторичных васкулитов при данных заболеваниях и такими показателями гемостаза как уровень фактора Виллебранда, степень агрегации тромбоцитов, уровень РФМК и степень угнетения фибринолиза (32, 33, 168).
Тромбозы, геморрагии и их разнообразные сочетания на фоне синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложняющие различные заболевания, являются наиболее частой непосредственной причиной смерти человека в настоящее время (19). Данная проблема актуальна и в ревматологии. В частности, известно, что тромбоэмболические осложнения возникают примерно у 30% больных СКВ с АФС, изменения же в коагуляционом звене гемостаза без клинических проявлений, выявляемые только лабораторно, встречаются гораздо чаще. Тромбоэмболические осложнения проявляются закупоркой крупных артерий и вен, приводя к развитию ишемической гангрены конечностей, печени, кишечника, реноваскулярной гипертензии и ишемии мозга (168), гломерулярному тромбозу (43, 184, 190, 226), тромбозу микрососудов кожи в виде сетчатого ливедо, язв (217). Описаны случаи развития инфаркта миокарда на фоне диссеминированнои внутрисосудистои коагуляции в сочетании с васкулитом типа полиартериита (208), острого респираторного дистресс-синдрома . взрослых с легочными геморрагиями и распространенным сосудистым микротромбозом (226). Кроме тромботических осложнений, у больных СКВ встречается геморрагический синдром (112, 151). Развитие разнообразных форм органной патологии при ревматических болезнях сопряжено с гиперпродукцией широкого спектра органоспецифических аутоантител, реагирующих с ядерными, цитоплазматическими и мембранными аутоантигенами и белками сыворотки. Среди множества антител при СКВ основная роль в поражении сосудистой стенки принадлежит антителам к нДНК, образующим с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, откладывающиеся в субэндотелиалыюм слое базалыюй мембраны сосудов многих органов (40, 114, 116). Повреждение сосудов при СКВ подразделяют на две основные категории: воспалительные и тромботические (116). Точный патогенетический механизм, лежащий в основе претромботического состояния при СКВ, полностью не изучен, но основную роль в этом играет взаимодействие между антифосфолипидными антителами (аФЛ) и антигенными мишенями коагуляционных компонентов (200). Установлено, что из всего многообразия определяемых в настоящее время аутоантител, синтез аФЛ нередко ассоциируется с развитием симптомокомплекса, характеризующегося триадой признаков: рецидивирующий венозный или артериальный тромбоз, акушерская патология, тромбоцитопения, (75, 117, 148, 232). В 1986 г. G. Hughes и соавт. предложили обозначать этот симптомокомплекс как антифосфолипидный синдром (АФС) (69). АФС особенно часто встречается при СКВ, тяжесть клинических проявлений при этом варьирует от кожных поражений до катастрофического антифосфолипидного синдрома, характеризующегося поражением множества органов и высокой летальностью (205). В случае обнаружения АФЛА при СКВ риск развития тромбозов увеличивается до 60-70%, а при их отсутствии снижается до 10-15% (69). Частота обнаружения аКЛ при СКВ составляет 55%. В ряде работ продемонстрирована связь между гиперпродукцией аКЛ и носительством определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости, отмечается увеличение частоты встречаемости HLA-DR7 и HLA-DR4 у больных с аКЛ (75). Считают, что связь с HLA у больных с антифосфолипидным синдромом имеет существенные оличия от таковой у больных СКВ без АФЛА (164). При исследовании генетических мутаций G1691А в гене V фактора свертывания крови (Leiden), G20210A в гене протромбина и С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) у больных СКВ с АФС выявлено, что наиболее частой была мутация в гене МТГФР. Наличие мутаций ассоциировалось с тромбозами различной локализации и рецидивирующим течением тромбозов (87). Отмечено, что мутация Leiden может рассматриваться как дополнительный тромбогенный фактор, вызывающий более высокую предрасположенность к тромбозу (243). Следует отметить, что в литературных данных имеются противоречивые мнения о зависимости интенсивности и распространенности тромбозов от титра АФЛА и активности СКВ (69, 96, 101). Патогенетическое действие аКЛ может реализовываться на разных уровнях. АКЛ способны перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, включая фосфатидилсерин и другие отрицательно заряженные молекулы (сосудистый гепарансульфат протеогликана, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина), подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия (69, 120). В ряде исследований показано, что АФЛА стимулируют синтез фактора Виллебранда, повышение концентрации которого в сочетании с гиперфибршюгенемией, ассоциируется с нарастанием частоты тромботпческих осложнений на фоне гиперпродукции аФЛ (106, 191).
Клиническая характеристика больных и методы исследования
Для решения задач работы использовались клинический осмотр больных, комплекс лабораторных методов, включавший: коагулологические, иммунологические, биохимические методы исследования; инструментальные методы: ультразвуковое дуплексное ангиосканирование, Эхо-КС, ЯМРТ головного мозга. Клиническая часть работы выполнялась на базе терапевтического отделения МУЗ КБ №8 (главный врач, заслуженный врач Российской Федерации Ю.Н. Тихонов), в период с 2001 по 2003г. II. 1. Клиническая характеристика больных Обследовано 90 человек: 68 больных системной красной волчанкой и 22 системной склеродермией. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров в возрасте от 20 до 49 лет (средний возраст35,4±3,2). В таблице 1 представлено распределение пациентов по полу, возрасту, давности заболевания, нозологической форме. - 45,2±1,5 года, длительность заболевания у страдающих СКВ - 10,2±1,5 года, ССД — 9,6±1,7 года. Среди больных СКВ преобладали женщины 97,1%, группа больных ССД была представлена только женщинами. Диагноз СКВ был поставлен согласно критериям АРА (126). Активность заболевания оценивалась по индексам SLAM, SLEDAI и ECLAM (163), а так же по рекомендациям В. А. Насоновой (77). Диагноз антифосфолипидного синдрома ставился на основании критериев D. Alarcon-Segovia и соавт. (101). Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в таблице 2. Среди наблюдаемых больных острое течение имело место у 14 (20%), подострое у 31 (45%), хроническое у 23 (35%) пациента.
Преобладали больные с умеренной степенью активности - 38 человека (55%), на долю с минимальной активностью пришлось 20 человек (30%), а с высокой - 10 (15%). Средний счет по индексам SLAM составил 10,6±0,6 балла, SLEDAI -15,3±0,8 баллов, ECLAM - 37,64 ± 1,98 баллов. Среди клинических проявлений превалировали такие как суставной синдром, преимущественно за счет артралгий - 95%, артериальная гипертензия - 60%, поражение почек - 45%. Среди поражения почек большую часть составил смешанный нефрит - 15 больных, изолированный мочевой синдром выявлен у 11, нефротический синдром у 2, ХПН у 3 пациентов. Вовлечение в патологический процесс серозных оболочек диагностировано у 7 больных (10%): у 3 перикардит и у 4 плеврит. Изменения эндокарда в виде клапанных пороков, подтвержденных эхокардиоскопически, отмечены так же у 7 пациентов (у 5 митрального, у 2 аортального клапанов). Поражение ЦНС диагностированы у 51,6%, преимущественно за счет энцефаломиелоиолирадикулоневрита (ЭМПРН) и головных болей по типу мигрени. Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек преобладали фотосенсибилизация (61,6%) и сосудистая «бабочка» (41,6%). Капилляриты встречались приблизительно в 2 раза чаще, чем ливедо (40% и 21,6%). Синдром Рейно выявлен у 15%. Трофические расстройства в виде аллопеции и трофических язв имели место у 8,3% и 10%) соответственно (Рис. 1). Антифосфолипидный синдром зарегистрирован у 7 больных (8,3%), у 5 из них были выкидыши, у 2 бесплодие. У части больных имелись тромботические осложнения в анамнезе: тромбофлебит в 13,3%. У 6,6% тромбозы были в дебюте заболевания (в 4 случаях венозные и в 1 артериальный тромбозы). Геморрагические проявления: петехии и экхимозы встречались у 11,6%. Повышение СОЭ и LE-клетки наблюдались у большей части больных (78,3%, 60%), анемия у 25%, тромбоцитопения у 18,3%.
У одной трети отмечался повышенный титр а-нДНК (28,3%), повышение показателей IgM аКЛ и IgG аКЛ зарегистрировано у 11,6% и 10% страдающих СКВ. Все больные на момент исследования получали ГКС в дозе 10 мг/сутки, 32% больных - НПВС. Диагноз ССД устанавливался с учетом рекомендаций Н.Г. Гусевой. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в таблице 3. Преобладали больные с хроническим течением заболевания 18 (81%). Большую часть составили больные с умеренной 10 (45%) и минимальной 9 (40%)) степенью активности. Склеродермическое уплотнение кожи наблюдалось у всех пациентов. Трофические расстройства кожи отмечались у 12 (55% ) больных, трофические язвы на нижних конечностях имели место у 1 (5% ) пациентки, дигитальные язвы у 3 (15% ). Аллопеция зафиксирована у 3 (15%) больных. Ливедо и капилляриты отмечены у 6 (25%) и 3 (15%) пациентов (Рис.2). Более чем у половины больных диагностирован синдром Рейно 13 (60% ), в 30%) случаев имела место склеродактилия.
Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой и системной склеродермией до терапии цитостатиками
В исследование включены 68 больных системной красной волчанкой в фазу обострения заболевания. Комплексное гемостазиологическое, иммунологическое и биохимическое обследование проводилось до назначения терапии цитостатиками. С целью унификации результатов АПТВ и ТВ контрольные значения были приняты за 100%. При оценке результатов определения ПДФ анализировалось количество показателей превышающих норму (норма 500 нг/мл). Результаты представлены в таблице 4.
Больные СКВ имели достаточно выраженные исходные изменения гемостазиологическнх показателей и показателей вазоактивных аминов по сравнению с группой контроля. Прежде всего следует отметить значительное увеличение концентрации РФМК (5,97 ± 0,42 х 10"2 г/л и 3,1 ± 0,03 х 10"2 г/л) (р 0,01), причем у 14 больных (20%) значения РФМК достигали 6,8 - 12,0 х 10"2 г/л. Концентрация фибриногена была достоверно повышена (3,32 ±0,15 г/л, контрольные цифры 2,39 ± 0,04) (р 0,01). В группе больных СКВ с антифосфолипидным синдромом гиперфибриногенемия составила 32%. Концентрация фибриногена ниже 2 г/л имела место у 7 больных (10%). Повышение содержания продуктов деградации фибриногена, в частности Д-димера, не наблюдалось в группе контроля, тогда как у больных СКВ повышение этого показателя более 500 нг/мл зафиксировано у 36 пациентов (53,3%). Значения тромбинового времени и активированного парциального тромбопластипового времени превышали данный показатель в группе контроля, хотя у 8,7% и 10,4% соответственно данные тесты были укорочены. В системе естественных антикоагулянтов так же имелись различия по сравнению с группой контроля. Уровень активности антитромбина III достоверно был ниже в группе больных СКВ (89,56 ± 4,62 % и контроль 112,3 ± 9,4 %) (р 0,01), различий в активности системы протеина С практически не наблюдалось (1,138 ± 0,08 у больных СКВ, 1,22 ± 0,4 в контрольной группе) (р 0,05). Отмечено значительное снижение спонтанного фибринолиза по сравнению с контрольными значениями (7,42 ± 0,74%о и 12,3 ± 0,34 %) (р 0,01). Количество тромбоцитов у больных СКВ практически одинаково с контрольной группой (253,1 ± 6,5 х.109/л и 257,8 ± 6,54 х 109/л). Случаи тромбоцитопении отмечены у 8 пациентов (11,5 %).
При проведении корреляционного анализа выявлена зависимость между рядом гемостазиологическнх показателей и клиннко-лабораторных признаков.
Отмечалась прямая корреляционная зависимость между повышенной концентрацией РФМК и индексами активности SLAM и SLEDAI, уровнем СОЭ, АФС, такими клиническими проявлениями как ливедо, трофические расстройства, трофические язвы, тромбофлебит, капилляриты, «сосудистая бабочка», головные боли по типу мигрени. Из лабораторных показателей важными представляются корреляционные связи между повышением РФМК и концентрацией фибриногена, индексом активности SLEDAI, а так же уровнем аКЛ IgG. Отмечалась обратная корреляционная зависимость концентрации РФМК с активностью антитромбина III, протеина С, спонтанным фибринолизом (Таблица 5).
Концентрация фибриногена была достоверно повышена по сравнению с группой контроля (3,32 ± 0,15 г/л и 2,39 ± 0,04 г/л) (р 0,01). Гиперфибриногенемия коррелировала с индексами SLAM и SLEDAI, показателем СОЭ, наличием LE-клеток, трофическими расстройствами, тромбофлебитами, синдромом Рейно, эритемой, миалгиями, полиартралгиями, поражением ЦНС по типу ЭМПРН, дисциркуляторной энцефалопатией, уровнем аКЛ IgG. Отмечалась прямая корреляционная зависимость между повышенной концентрацией фибриногена и повышением содержания Д-димера, в то же время отрицательные корреляции с уровнем активности антитромбина III, протеина С и АПТВ (Таблица 6). У 53,3% больных СКВ было зарегистрировано повышение содержания
Д-димера выше 500 нг/мл, что коррелировало с выраженной активностыо процесса (по критериям В.А. Насоновой), АФС, эритемой, ливедо, капилляритами, «сосудистой бабочкой», синдромом Рейно, ЭМПРН и наличием мигрени. Прямые корреляции отмечены с уровнем аКЛ IgG, концентрацией фибриногена, тромбиновым временем, АПТВ, активностыо антитромбина III. Обратные - с активностыо системы протеина С и спонтанным фибринолизом (Таблица7).
Наряду с повышением концентрации РФМК, фибриногена, Д-димера, отражающих активацию плазменного звена гемостаза, имело место снижение показателей спонтанного фибринолиза, активности важнейшего естественного антикоагулянта - антитромбина III.
Снижение спонтанного фибринолиза у больных СКВ практически в два раза по сравнению с контрольной группой (7,42 ± 0,74% и 12,3 ± 0,34%) (р 0,01) коррелировало с умеренной и выраженной активностью процесса (по критериям В.А.Насоновой), ливедо, трофическими расстройствами, полиартралгиями, уровнем аКЛ IgG, антител к нативной ДНК, концентрацией Д-димера, РФМК, фибриногена и активностью системы протеина С (Таблица 8).
Клинико-лабораторная характеристика больных системной красной волчанкой и системной склеродермией после курса цитостатической терапии
После проведения курса цитостатической терапии проводилась оценка активности системной красной волчанки по шкалам SLAM, SLEDAI, ECLAM, коагулологическое исследование, определение концентрации вазоактивных аминов, а так же общий анализ крови с определением количества тромбоцитов. Результаты представлены в таблице 33.
По полученным данным можно констатировать, что после курса цитостатической терапии достоверно снизилась активность аутоиммунного процесса, что отражается в уменьшении значений индексов SLAM, SLEDAI, ECLAM. Уровень СОЭ так же снижался, хотя уменьшение данного показателя и не было достоверным. При анализе показателей плазменного гемостаза после введения цпклофосфана был отмечен достоверный рост концентрации РФМК (5,97 ± 0,42 х 10"2 г/л и 8,98 ± 0,51 х 10"2 г/л, р 0,01). Показатель РФМК коррелировал с острым течением заболевания, повышенной концентрацией фибриногена, Д-димера, снижением спонтанного фибринолиза, снижением активности системы протеина С.
На фоне терапии цитостатиками сохранились отмечавшиеся ранее (до лечения) корреляционные зависимости между повышением концентрации РФМК и наличием клинических проявлений тромбозов, снижением активности естественных антикоагулянтов и повышением маркеров тромбинемии (ПДФ) (Таблица 34). Концентрация фибриногена после цитостатической терапии так же возросла (3,32 ± 0,15 г/л и 5,16 ± 0,04 г/л, р 0,01). Отмечается прямая корреляционная зависимость со значениями активности антитромбина III, спонтанным фибринолизом, повышенной концентрацией Д-димера, наличием ливедо. Обратные корреляции наблюдались со значением АПТВ (Таблица 35). Уровень Д-димера выше нормы отмечен у 24 больных (60%), что свидетельствует об усугублении уже имеющегося изначально тромбофилического состояния у больных СКВ. Повышенное содержание Д димера коррелировало с гиперфибриногенемией, антитромбином III, укороченным АПТВ и тромбиновым временем, а так же полиартралгиями, трофическими расстройствами, головными болями, наличием дисциркуляторной энцефалопатии, синдромом Рейно (Таблица 36). Таблица 35 Достоверная корреляционная зависимость между показателем концентрации фибриногена и клинико-лабораторными показателями у больных системной красной волчанкой на фоне терапии циклофосфаном АПТВ и тромбиновое время были укорочены по сравнению с данными показателями до проведения курса цитостатической терапии (109,2 ±6,7% и 96,05 ± 5,15%, р 0,05; 105,08 ± 2,3% и 94,06 ± 5,41%, р 0,05 соответственно). Укорочение АПТВ коррелировало с нормальными значениями активности антитромбина III, повышенной концентрацией фибриногена, снижением спонтанного фибринолиза, уровнем СОЭ (Таблица 37). Значения тромбинового времени коррелировали с АПТВ, активностью антитромбина III, гиперфибриногенемией, наличием трофических расстройств, синдромом Рейно (Таблица 38). Следует отметить, что в ответ на активацию коагуляционного звена гемостаза на фоне проводимой терапии цитостатиками последовала реакция со стороны естественных антикоагулянтов, а именно достоверно возросла активность антитромбина III (89,56 ± 4,62% и 109,69 ± 5,14%, р 0,05). Рост данного показателя коррелировал с фазой затухающего обострения, минимальной активностью воспаления и имел обратные корреляционные связи с развитием трофических расстройств и наличием LE-клеток (Таблица 39). Показатели активности системы протеина С практически не изменились. Уровень спонтанного фибринолиза имел тенденцию к повышению, хотя достоверного увеличения этого показателя не получено. Количество тромбоцитов на фоне цитостатической терапии не изменилось, оставалось в пределах нормы. Случаев тромбоцитопении зарегистрировано не было. При анализе корреляционных связей между терапией циклофосфаном и клинико-лабораторными показателями у больных СКВ отмечается прямая корреляционная зависимость с фазой затухающего обострения, снижением СОЭ, отсутствием LE-клеток, нормальными значениями активности антитромбина III и протеина С, повышением концентрации РФМК, фибриногена, Д-димера, отрицательные с укорочением тромбинового времени и АПТВ. Из клинических симптомов наблюдались прямые корреляции с наличием миалгий, полиартралгий, а так же трофическими расстройствами (Рисунок 3). Данные изменения со стороны плазменного звена гемостаза происходили на фоне изменений и со стороны вазоактивных аминов. Достоверно снизилась концентрация в плазме гистамина (0,084 ± 0,009 мкг/мл и после терапии 0,058 ± 0,005 мкг/мл, р 0,05), серотонина (0,103 ± 0,004 мкг/мл и после терапии 0,065 ± 0,003 мкг/мл, р 0,01).
Похожие диссертации на Влияние цитостатиков и оральных антикоагулянтов на клинико-гемостазиологические показатели у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией
![Клинико-диагностическое значение определения антител к фибронектину у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с использованием иммобилизированной формы магнитоуправляемого сорбента [Электронный ресурс]](/i/i/4424/196012.png "Клинико-диагностическое значение определения антител к фибронектину у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с использованием иммобилизированной формы магнитоуправляемого сорбента [Электронный ресурс] Кочнева Любовь Ивановна")
