Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Состояние гомеостаза при беременности, осложненной поздним гестозом (обзор литературы).
1.1. Этио-патогенетические аспекты развития гестоза 14-22
1.2. Роль перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты в патогенезе позднего гестоза 23
1.3. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе 36-41
1.4. Патологические особенности системы гемостаза при беременности, осложненной поздним гестозом. 42
Глава II. Материал и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных. 48-55
2.2. Методы исследования. 55-66
2.3. Объем проведенных исследований. 66-68
Глава III. Результаты исследований.
3.1. Лабораторная диагностика анемического синдрома. 69-74
3.2. Оценка синдрома эндогенной интоксикации у беременных с гестозом . 75
3.3. Результаты лабораторного исследования основных ферментных систем в сыворотке крови стандартными унифицированными методиками. 84
3.4. Лабораторная диагностика функционального состояния почек у беременных с гестозом. 91
3.5. Характеристика типов кровообращения у беременных с гестозом. 96
3.6. Состояние прокоагулянтного звена системы гемостаза у беременных с гестозом. 108
3.7. Оценка функционального состояния системы гемостаза по данным электрокоагулографии . 110
3.8. Состояние тромбоцитарного звена системы гемостаза у беременных с поздним гестозом. 116
3.9. Состояние процессов свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты при беременности, осложненной гестозом. 127
3.10. Гормональная активность фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним гестозом . 137
3.11. Интегральная оценка состояния гомеостаза у беременных с поздним гестозом. 143
3.12. Течение и исходы беременности. 159-165
Глава IV. Обсуждение результатов исследования. 166-192
Выводы 193-195
Практические рекомендации 196-197
Литература 198-222
- Роль перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты в патогенезе позднего гестоза
- Оценка синдрома эндогенной интоксикации у беременных с гестозом
- Оценка функционального состояния системы гемостаза по данным электрокоагулографии
- Гормональная активность фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним гестозом
Введение к работе
Одной из наиболее актуальных проблем акушерства является комплексное клинико-лабораторное исследование состояния адаптации основных систем гомеостаза материнского организма при беременности, осложненной гес-тозом, для прогнозирования ее течения и возможных исходов (Сидорова И. С, 1996, 1997; Серов В.Н. и др., 1989, 1995; Ермошенко Б.Г., 1995; Красно-польский В.И. и др., 1997; Стрижаков А.Н. и др., 2000).
Гестоз занимает 3 место среди причин материнской смертности — 20-25%, что в 3-4 раза выше, чем у здоровых беременных (Стрижаков А.Н. и др., 2001; Токова 3.3., 1998, 2004). Перинатальная заболеваемость при них составляет 50,7%о, а смертность — 6,7%. При тяжелом течении позднего гестоза перинатальная смертность может достигать 160-410%о (Садчиков Д.В. и др., 2001; Рогова Е.Ф. и др., 2003). В последние годы в России происходит рост количества гестозов, особенно за счет их тяжелых форм (Стрижаков А. Н. и др., 2000; Серов В.Н., 2004).
Тяжесть состояния беременных с поздним гестозом обусловлена синдромом полиорганной недостаточности, при котором присутствуют все признаки критического состояния, выраженные в различной степени (Сидорова И.С., 2000; Ветров В.В., 2000; Ристо Эрккола, 2001; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001; Медведи некий И.Д. и др., 2001; Серов В.Н., 2004). Это - гиповолемия, генерализованный сосудистый спазм, централизация кровообращения, гипоксия, нарушение кровообращения в жизненно важных органах: мозге, почках, печени (Зильбер А.П. и др., 1997 Шехтман М.М. и др., 1997, 2000; Ветров В.В., 2000; Ивашкин В.Т. и др., 2001; Галушка СВ. и др., 2003). Ухудшаются реологические свойства крови, развивается хронический ДВС-синдром, возникает диффузионно-перфузионная недостаточность, нарушаются все виды обмена веществ (Краснопольский В.И. и др., 1997; Сидорова И.С., 1998; Кулаков В.И., 2001; Заварзина О.О. и др., 2001).
Неблагоприятное влияние позднего гестоза на плод, тяжелые последст 8 вия для здоровья матери побуждают совершенствовать подходы к оценке адаптационных возможностей беременной при гестозе, для оптимизации тактики ведения и родоразрешения. Ввиду недостаточной эффективности существующих методов диагностики позднего гестоза представляется весьма актуальным поиск более информативных и доступных в практическом здравоохранении лабораторных критериев оценки тяжести метаболических нарушений основных систем гомеостаза с учетом патогенетических особенностей течения гестоза и степени адаптации к нему беременной (Сидорова И. С, 1996; Зильбер А. П., 1997; Иванян А. Н. и др., 1998; Стрижаков А.Н. и др., 2001; Рогова Е.Ф. и др., 2003; Серов В.Н. и др., 2004).
Традиционные критерии диагностики и оценки степени тяжести позднего гестоза, как правило, основаны на классической триаде: артериальной ги-пертензии, протеинурии и отеках, а также неврологической симптоматике, тромбоцитопении, повышении уровня креатинина в плазме, проявлениях почечной и печеночной дисфункции, гипоксии и гипотрофии плода (Шалина Р.И., 1990; Кулаков В.И. и др., 1996; Хамадьянов У.Р. и др., 1996; Лейдерман И.Н. и др., 1997; Киншт Д.Н. и др., 1999; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001). На основе этих же критериев используются и балльные шкалы для оценки степени тяжести гестоза — шкала Виттлингера и Goucke в модификации Г.М. Савельевой (Савельева Г.М. и др., 1992, 1995; Шехтман М.М. и др., 1996, 2000; Girling J., 1997).
Очевидно, что вышеперечисленные проявления тяжести гестоза отражают полиорганность поражения и появляются уже на далеко зашедших стадиях, при явной клинической картине, когда проведение профилактических мероприятий может быть направлено только на предупреждение развития осложненных форм, а пациентка нуждается в проведении комплексной интенсивной терапии и решении вопроса о прерывании беременности (Гонча-ревская З.Л., 1998; Савельева Г.М. и др., 1998; Садчиков Д.В. и др., 2001; Пестрикова Т.Ю. и др., 2001; Стрижаков А.Н. и др., 2000, 2001; Salafia СМ. et al., 1998). В этой связи требуется внедрение в широкую клиническую прак 9
тику доступных, патогенетически обоснованных лабораторных методов, более чувствительных для прогнозирования адаптационных резервов у беременных с гестозом.
Несмотря на значительное количество работ, посвященных различным аспектам позднего гестоза, многие стороны его патогенеза остаются недостаточно изученными. В частности, до конца не раскрыты механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран, их взаимосвязь с функциональными показателями системы кровообращения и гемостаза, сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пуринового обмена (Воинов В.А., 1999; Ветров В.В., 2000; Ливанов Г.А. и др., 2001; Казимирко В.К. и др., 2004). Требуется уточнение диагностической значимости лабораторных показателей, характеризующих состояние эндогенной интоксикации и синдрома системного воспалительного ответа при позднем гес-тозе (Рябых О.В. и др., 1999; Грошев А.Н. и др., 1999; Рябых О.В. и др., 1999).
В условиях развивающейся при гестозе гипоксии в первую очередь страдают ферментные системы эритроцитов, ответственные за свободно-радикальное окисление (СРО) липидов и антиоксидантную защиту, эффективность функционирования которых определяется, в том числе, и активностью сопряженных путей метаболизма, в частности, пентозофосфатного цикла (Краснопольский В.И. и др., 1997; Сидорова И.С., 1998; Коробкова Е.С., 2000; Петухов В.И., 2000; Лукач В.Н., 2001). В доступной литературе имеются лишь единичные сообщения об изменениях содержания глутатиона (Гл), активности глутатионредуктазы (ГлР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) в эритроцитах беременных с поздним гестозом, в то время как их перекрестная связь в различных путях метаболизма имеет значимую патогенетическую роль и может быть использована для диагностики тяжести течения гестоза (Бойцова Л.В., 1998; Wang W. et al., 1998; Hayes J.D. et al., 1999).
Вышеуказанные обстоятельства послужили основанием к изучению роли метаболических взаимосвязей в патогенезе позднего гестоза для разработки методов более эффективной его диагностики и прогнозирования исходов беременности. Своевременная диагностика и оценка степени тяжести гестозаимеет определяющее значение для выбора оптимальных сроков и способа родоразрешения, что позволяет избежать прогрессирования полиорганной недостаточности и развития неблагоприятного исхода.
Актуальность проблемы диагностики адаптационных резервов у беременных с гестозом, включающей анализ информативности лабораторных показателей метаболизма, определила цели и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Разработать алгоритм ранней диагностики адаптационных возможностей у беременных с поздним гестозом с учетом информативности лабораторных показателей для выбора рациональной тактики ведения беременности, сроков и методов родоразрешения.
Основные задачи исследования:
1. Оценить информативность стандартных клинических и биохимических лабораторных методов, а также шкалы оценки тяжести Goucke в модификации Г.М.Савельевой в прогнозировании адаптационного потенциала у беременных с поздним гестозом;
2. Определить степень выраженности и характерные лабораторные признаки синдромов системного воспалительного ответа и эндогенной интоксикации при беременности, осложненной поздним гестозом;
3. Исследовать состояние системной материнской гемодинамики, объемные и концентрационные показатели крови, функцию почек у беременных с гестозом различной степени тяжести;
4. Определить наиболее информационно значимые показатели тромбоци-тарного и плазменного звеньев гемостаза для ранней диагностики коагулопа-тических нарушений у беременных с гестозом;
5. Выявить адаптационные гормональные реакции фетоплацентарного комплекса к изменяющимся условиям гомеостаза в ответ на повреждающие факторы у беременных с гестозом различной степени тяжести; 6. Исследовать взаимосвязь между метаболическими маркерами свободно-радикального окисления липидов и ферментными системами антиокси-дантной защиты, а также ферментами пентозного цикла у беременных с гестозом различной степени тяжести;
7. На основании результатов современных лабораторных тестов с применением методов многомерной статистики разработать и внедрить алгоритм прогнозирования состояния адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом.
Научная новизна исследования. В данной работе впервые:
1. Патогенетически обоснованы механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран в их взаимосвязи с функциональными показателями системы кровообращения и гемостаза, метаболизма в печени и почках, а также их сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пуринового обмена, что позволило разработать и рекомендовать в клиническую практику чувствительные лабораторные тесты для оценки и прогнозирования адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом;
2. Показано, что развитию дефицита глутатиона при позднем гестозе в значительной мере способствует снижение эффективности пентозного цикла, обусловленное торможением активности фермента Г-6-ФДГ;
3. Установлена информативность тестов функциональной и лабораторной диагностики для прогнозирования исходов беременности, осложненной поздним гестозом, а таюке показаны преимущества предлагаемых видов комплексного исследования состояния гомеостаза перед традиционно используемыми в акушерской клинике шкалами оценки тяжести;
4. Разработан на основе современных методов лабораторной диагностики компьютерный алгоритм прогнозирования состояния адаптационных резервов, который позволяет индивидуально рассчитывать вероятность дезадаптации организма женщины к беременности, осложненной гестозом. Внедрение результатов работы в практику.
Разработанная компьютерная программа реализована на базе стандартного пакета "Matlab 6.5". На основе комплекса индивидуальных лабораторных данных программа рассчитывает вероятность разной степени адаптированное™ беременных к позднему гестозу, причем ответ может быть представлен как в цифровом выражении, так и графически (в виде диаграмм со значениями дискриминантных функций). Программа для ЭВМ «Прогнозирование адаптационных резервов у беременных с поздним гестозом» внедрена в практическую деятельность Краевого Перинатального центра г. Краснодара, в женских консультациях №5 и №3 г.Краснодара.
Апробация работы.
Материалы исследования докладывались и обсуждались:
1. На совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФППВ и акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов Кубанской государственной медицинской академии (22.07.2004);
2. На заседании сотрудников Краевого перинатального центра г. Краснодара (16.10.2004);
3. На межкафедральной конференции акушеров-гинекологов Кубанской государственной медицинской академии (08.06.2004).
Результаты исследования докладывались на научно-практических конференциях и сессиях Перинатального центра и КГМА (2001, 2002, 2003 и 2004гг.); на заседаниях ассоциации акушеров-гинекологов (2003, 2004гг.). По теме диссертации опубликовано 13 научных работы.
Положения, выносимые на защиту. 1. У беременных с гестозом разной степени тяжести механизмы инициации процессов чрезмерной липопероксидации биомембран находятся в тесной взаимосвязи с функциональными показателями системы кровообращения, объемными и концентрационными показателями крови, состоянием системы гемостаза, метаболизмом в печени и почках, а также выявлена их сопряженность с реакциями пентозофосфатного цикла и нарушениями пуринового обмена;
2. При нарастании тяжести позднего гестоза характерной особенностью было уменьшение числа достоверных корреляционных связей между исследованными показателями ПОЛ и АОС, что свидетельствовало о дискоорди нации в системе антиперекисной защиты и, следовательно, усилении свобод норадикального окисления фосфолипидов биомембран. Характер выявленных корреляционных взаимосвязей позволяет предполагать наличие патогенетической общности в развитии различных дисметаболических процессов при формировании полиорганной недостаточности у беременных с поздним гестозом;
3. Применение электронно-вычислительной техники и математических моделей в значительной степени может помочь практическому врачу на основе современных методов лабораторной диагностики своевременно и более точно относить беременных с поздним гестозом в группу риска по развитию дезадаптации или срыву адаптации, а также оптимально и гибко использовать диагностические ресурсы для индивидуального прогноза.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 248 источников, в том числе 185 на русском языке и 63 источника на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 54 таблицами и 12 рисунками.
Роль перекисного окисления липидов и системы антиперекисной защиты в патогенезе позднего гестоза
Проявления синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) у больных в акушерско-гинекологической практике наблюдаются при различной патологии (Шехтман М.М. и др., 1996; Новиков Е.И., 1998; Савельева Г.М. и др., 1998; Громыко Г.Л. и др., 1999; Энкин М. и др., 1999; Baskakov V.P. et al., 1999). Особый интерес представляет изучение СЭИ при позднем гестозе, что обусловлено высокой причинной долей данного осложнения беременности в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Мед-вединский И.Д. и др., 1999; Kim С. et al., 1996; Spickett СМ. et al., 1998; Yin K.N. et al., 1998; Aleksandrova M.O. et al., 1999).
Ранее многие авторы связывали возникновение позднего токсикоза беременных с отравлением организма женщины веществами, поступающими из плодного яйца, хотя никаких токсинов, первично вызывающих токсикоз, выявлено не было. Учитывая, что у беременных с нефропатией всегда имеет место отечный синдром, высказывалось предположение, что причиной его возникновения является постепенно нарастающее нарушение водного обмена, влекущее за собой изменения функции как желез внутренней секреции, так и паренхиматозных органов. Вода и является, по мнению В. Цангемей-стера, тем самым "ядовитым веществом", которое так долго искали для объяснения возникновения поздних токсикозов беременности (цит. по Бровкину Д.П., 1948).
На сегодня доказано, что в качестве токсичных веществ для организма могут выступать продукты обмена (неоднородные по составу ингредиенты нежизнеспособных тканей, агрессивные компоненты комплемента и др.), активированные ферменты, медиаторы воспаления, перекисные продукты, бактериальные токсины. Причем эндотоксикоз может быть вызван не только увеличением содержания каких-то конкретных веществ, но нарушением равновесия между веществами-антагонистами (Шано В.П. и др., 1997; Зайнули-на М.С. и др., 1999; Рябых О.В. и др., 1999; Adam В. et al., 1998; Bernstein I.M. et al., 1998). Эндогенные патологические субстанции (токсины) проникают в кровь из очагов их образования (очаги воспаления, иммунная система, печень как источник синтеза патологических белков) и распределяются в организме: 1) в органах и системах их фиксации и биотрансформации (печень, иммунная система, легкие); 2) в органах выведения (печень, почки, желудочно-кишечный тракт, легкие, кожа); 3) в органах и тканях депонирования (жировая, нервная, костная, лимфоидная ткань, соединительная ткань, органы эндокринной системы, лимфатическая система). По данным этих авторов, избыточное накопление токсичных веществ наступает тогда, когда их образование в организме превышает возможности последнего по их биологической трансформации и элиминации (Грошев А.Н. и др., 1999; Рябых О.В. и др., 1999).
В патогенетическом аспекте токсичные вещества вызывают различные эффекты и реакции, во-первых, на уровне клеточных структур (цитолитиче-ский эффект, активация лизосомальных ферментов, блокирование энергетической функции митохондрий, инициация свободнорадикальных процессов и пр.) и, во-вторых, на межсистемном и межорганном уровнях (активация кал-ликреин-кининовой системы, коагуляции и фибринолиза и др.). В конечном итоге появляются собственно клинические проявления СЭИ в виде нарушений сосудистого тонуса, капиллярной перфузии, реологических свойств крови, водного и электролитного баланса, гиповолемии, тромбозов и т.д. (Лей-дерман И.Н. и др., 1997; Рябых О.В. и др., 1999). При сопоставлении выше-отмеченного с классификацией позднего гестоза (Айламазян Э.К., 1998) можно отметить, что первые этапы описанного процесса соответствуют понятию "претоксикоз", а третья - развернутой клинической картине заболевания.
На сегодня установлено, что главными звеньями патогенеза позднего токсикоза беременных являются генерализованный вазоспазм, гиповолемия, нарушение реологических и коагуляционных свойств крови вплоть до диссе-минированного внутрисосудистого свертывания крови, эндотоксинемия, ги-поперфузия тканей, изменения структурно-функциональных свойств клеточ 38 ных мембран и самих клеток, ишемические и некротические изменения в тканях жизненно важных органов с нарушением их функций. Сопутствующая гипоксия вызывает поражение эндотелия сосудов с нарушением его тромборезистентных и вазоактивных свойств, выделением медиаторов (эндотелии, серотонин, циркулирующий фактор эклампсии, тромбоксан), играющих ключевую роль в регуляции гемостаза и сосудистого тонуса. В конечном итоге у беременных с гестозом развивается полиорганная и полисистемная недостаточность (Зильбер А.П. и др., 1997; Шачкина СВ., 1998; Ситарская М.В., 1998; Репина М.А. и др., 1998; Зайнулина М.С. и др., 1999; Свешников П.Д., 1999; Bernstein I.M. et al., 1998; Pouta A. et al., 1998; Shaarawy M. et al., 1998; AleksandrovaM.O. et al., 1999).
В последние годы появились работы, в которых предполагается, что пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности при гестозе (как и при сепсисе, токсико-аллергическом дерматите, послеоперационном сидроме и др.) является синдром системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response - SIRS) (Лейдерман И.Н. и др., 1997: Зайнулина М.С. и др., 1999; Киншт Д.Н. и др., 1999; Медвединский И.Д. и др., 1999). Анализируя всю совокупность полученных результатов, авторы сделали заключение, что механизмы SIRS имеют определяющее значение в развитии синдрома полиорганной недостаточности при гестозе, а гестоз является одним из вариантов синдрома системного воспалительного ответа (Хамадья-нов У.Р. и др., 1997; Серов В.Н., 2004).
Оценка синдрома эндогенной интоксикации у беременных с гестозом
Известно, что поддержание внутренней среды организма в условиях патологии достигается мобилизацией его резервных и компенсаторных возможностей с развитием адаптационных реакций на различном уровне. Простым и доступным для практических врачей показателем, позволяющим оценить адаптационный потенциал организма и связанную с ним неспецифическую резистентность, является лейкоцитарная формула. Кроме того, дезорганизация лейкоцитарно-лимфоцитарного комплекса может являться одним из ключевых патогенетических факторов при развитии синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и эндогенной интоксикации (СЭИ). С этой целью нами было проанализировано состояние лейкоцитарной формулы у беременных с поздним гестозом.
Параметры лейкограммы (таб.15) варьировали в широких пределах, так что среднее содержание лейкоцитов в подгруппах соответственной составило 9,56±2,21 (р 0,05), 14,2±2,84 (р 0,05) и 15,9±3,11х109/л (р 0,05) против 8,79±1,68хЮ /л в контроле. Разброс индивидуальных значений количества лейкоцитов в 1-й подгруппе составлял от 4,75 до 21,9хЮ9/л, во 2-й подгруппе - от 6,59 до 24,4хЮ9/л, в 3-й подгруппе - от 7,89 до 29,6x109/л.
При этом доля нейтрофильных лейкоцитов охватывала зону от умеренной нейтропении до нейтрофилеза. Доля сегментоядерных нейтрофилов в подгруппах основной группы имела тенденцию к снижению с 65,1±4,52% в 1-й подгруппе до 60,2±4,71% в 3-й подгруппе, однако достоверно не отличались от контрольного значения - 62,7±2,02%. Доля палочкоядерных нейтрофилов значительно возрастала у беременных с гестозом, причем достоверно во 2-й и 3-й подгруппах - 13,8±3,31% и 16,9±3,97% соответственно против 4,12±2,68% (р 0,05). Миелоциты и метамиелоциты в мазках периферической крови были выявлены только у беременных с гестозом, причем доля их среди все лейкоцитов также возрастала в подгруппах - с 2,17±1,31% до 5,61±2,68% соответственно. Столь выраженный лейкоцитарный сдвиг у беременных с гестозом проявлялся достоверным ростом индекса сдвига в подгруппах с 0,18±0,05 до 0,36±0,13 против 0,07±0,03 в контроле (р 0,05). Известно, что снижение числа эозинофилов в активной фазе заболевания является неблагоприятным признаком и зачастую соответствует утяжелению процесса, что можно было бы ожидать у беременных с гестозом средней и тяжелой степени, у которых относительная доля этих клеток была достоверно снижена— 0,55±0,62% и 0,41±0,58 соответственно во 2-й и 3-й подгруппах против 2,01±0,22% в контроле. Однако нам не удалось выявить достоверной корреляционной зависимости между процентным содержанием эозинофилов в периферической крови и тяжестью заболевания.
Как можно видеть из гистограмм распределения (рис. 1с) число пациенток, у которых относительная доля гранулоцитов превышала 85% в подгруппах возрастало и соответственно составило 21,6%, 42,0% и 54,8%.
Средний показатель относительного содержания лимфоцитов в подгруппах основной группы имел тенденцию к снижению с 16,2±2,64% в 1-й подгруппе до 10,51±3,83% в 3-й подгруппе против 22,3±4,54% в контроле, причем только в 3-й подгруппе это снижение было достоверным (р 0,05). Как можно видеть из гистограмм распределения (рис. 1 а) число пациенток с относительной долей лимфоцитов менее 8% возрастало в подгруппах и соответственно составляло 7,2%, 14,8% и 41,9%.
Относительная доля моноцитов в подгруппах достоверно не отличалась от контроля составляя в среднем 5,50±2,31%, 7,39±2,82% и 7,29±3,17% против 8,46±1,46% в контроле. Относительный моноцитоз (более 10%) наблюдался в подгруппах основной группы у 5,4%, 9,9% и 12,9% беременных соответственно (рис.16). Таким образом, макрофагальная реакция была выражена у значительного процента беременных с поздним гестозом.
Изучение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) у беременных с гестозом выявило достоверное превышение контрольного показателя во 2-й и 3-й подгруппах - 3,39±1,04 у.е. (р 0,05) и 4,63±1,82 у.е. (р 0,05) соответственно против 0,77±0,43 у.е. в контроле. Из гистограмм распределения числа пациенток (рис.2) со значениями ЛИИ более 5 у.е. следовало что в 1-й подгруппы их число составляло 11,3%, во 2-й - 14,0% и в 3-й - 38,8%. Таким об 79 разом, наблюдаемый в подгруппах рост ЛИИ, который при среднем и тяжелом гестозе достоверно превышал контрольный показатель может косвенно свидетельствовать об усилении интоксикации.
Оценка функционального состояния системы гемостаза по данным электрокоагулографии
Развитие цитолитического синдрома в результате повреждения гепатоцитов сопровождалось, в свою очередь, нарушением синтеза ряда факторов свертывания крови и усилением дисфункции в системе гемокоагуляции. Комплексное исследование показателей коагуляционного гемостаза у беременных с поздним гестозом позволило выявить наличие выраженных изменений в виде гипер- и гипокоагуляционных сдвигов.
По данным исследования коагуляционного гемостаза уже нормально протекающая беременность (контрольная группа) характеризовалась повышенной способностью к свертыванию крови и тромбообразованию на фоне относительного торможения фибринолиза. Об этом свидетельствовали показатели, характеризующие общую коагуляционную активность крови, а также состояние фибринолиза. Так, у беременных контрольной группы АЧТВ составило 38,3±2,21 с, ПТИ - 106,7±0,87 с, ТВ - 15,2±0,37 с, фибринолитическая активность — 195,3+11,42 мин. Данные изменения гемостаза физиологически обоснованы и соответствовали норме беременных. Нет сомнения, что даже при неосложнен-ной беременности усиливается латентное микросвертывание, о чем свидетельствовало некоторое повышение концентрации ПДФ (5,97±1,58 мкг/мл) и РКМФ (3,24±1,24 мкг/мл), а также существенный процент беременных с положительными паракоагуляционными тестами - у 5 (10,0%). Полученные данные позволяют считать, что даже у здоровых беременных может развиваться хроническая форма тромбогеморрагического синдрома.
При обследовании беременных 1-й подгруппы по большинству исследованных показателей не удалось выявить достоверных различий с контрольной группой. Однако о значительном усилении внутрисосудистового свертывания свидетельствовало достоверное (р 0,05) повышение относительно контроля содержания ПДФ (21,7±7,39 мкг/мл против 5,97±1,58 мкг/мл), РКМФ (16,1+5,45 мкг/мл против 3,24±1,24 мкг/мл), значительный процент беременных с положительными паракоагуляционными тестами (33,8% против 10,0%), незначительное снижение концентрации АТ-Ш (86,4±4,44 % против 92,7±2,17 %).
У беременных 2-й подгруппы состояние системы гемостаза характеризовалось еще большим сдвигом в сторону ускорения тромбообразования, а по ряду показателей гемостазиограммы были обнаружены достоверные различия с контролем. Гиперкоагуляция проявлялась значительным уменьшением времени свертывания крови (3,41±0,51 мин. против 4,52±0,23 в контроле, р 0,05), АЧТВ (31,6±2,72 с, р 0,05) и ТВ (11,2±1,27 с, р 0,05), ростом ПТИ (111,2±1,14 с, р 0,05) на фоне угнетения фибринолиза (323,4±44,7 мин., р 0,05). У этих беременных усиление процессов внутрисосудистого свертывания проявлялось снижением АТ-Ш (75,1±5,56%, р 0,05), ростом концентрации фибриногена (5,61±0,74 г/л, р 0,05), содержания ПДФ (50,1±17,3 мкг/мл, р 0,05) и РКМФ (31,7±13,9 мкг/мл, р 0,05), а у 24 (60,0%) беременных были выявлены положительные паракоагуляционные тесты.
У большинства беременных 3-й подгруппы - в 26 (74,3%) случаев, отмечалось дальнейшее усиление гиперкоагуляции, а у 9 (25,7%) беременных — тенденция к гипокоагуляции, причем у всех беременных наблюдалось достоверное увеличение показателей, указывающих на интенсификацию процессов внутри-сосудистого свертывания. О повышении циркулирующего тромбина в крови у данных больных свидетельствовало обнаружение высокого уровня РКМФ (84,5±17,7 мкг/мл) и положительные результаты паракоагуляционных тестов, которые образуются при воздействии повышенной концентрации тромбина на циркулирующий фибриноген. Значения АЧТВ снижалось до 30,7±3,08 с, концентрация АТ-Ш - до 66,1+5,79%, ПТИ - до 94,5+2,74%, а ТВ возрастало до 17,5±1,11 с. Косвенным, но весьма убедительным признаком наличия диссеми-нированного внутрисосудистого свертывания крови было значительное повышение концентрации ПДФ (107,8±25,7 мкг/мл) и активация фибринолиза (117,3±25,9мин).
Для быстрой диагностики функционального состояния системы гемостаза нами применялся также электрокоагулографический метод. Временные показатели свертывания и фибринолиза электрокоагулограммы у беременных обследованных групп представлены в таб.31. Если в 1-й и 2-й подгруппах показатели свертывания крови по отношению к контролю отражали нарастание гиперкоагуляции, то в 3-й подгруппе отмечалось достоверное изменение временных показателей в сторону замедления процесса свертывания. Так, суммарное время свертывания (Т) в 1-й и 2-й подгруппах было снижено — 357,0+26,8 с. и 316,4±24,1 с. соответственно, против 381,1±19,2 с. в контроле, причем во 2-й группе снижение было достоверным; в 3-й подгруппе суммарное время свертывания достоверно превышало контроль - 486,4±41,8 с.
Гормональная активность фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним гестозом
В таб.41, представлены данные о количестве беременных основной группы с различными вариантами состояния активности ПОЛ и АОС. В контрольной группе беременных состояние процессов ПОЛ и резервы АОС находились в пределах нормативных значений. В подгруппах число беременных с нормальными показателями активности ПОЛ и АОС снижалось, составляя 43 (53,9%) наблюдений в 1-й подгруппе и 5 (12,5 %) - во 2-й подгруппе; в 3-й подгруппе таких беременных выявлено не было. Высокая активность процессов ПОЛ на фоне сохраняющихся резервов антирадикальной защиты максимально часто наблюдалась во 2-й подгруппе — 21 (52,5%); в 1-й и 3-й подгруппах доля таких беременных была примерно одинаковой - 29 (36,3%) и 11 (36,7%) соответственно. Число беременных с истощением резервов антиоксидантной системы на фоне прогрессирующего нарастания концентрации продуктов ПОЛ в подгруппах прогрессивно нарастало, составляя 8 (10,0%), 14 (35,0%) и 19 (63,3%) наблюдений соответственно.
Таким образом, несмотря на неспецифический характер нарушений процессов СРО в биомембранах организма человека в ответ на многообразные повреждающие факторы, следует отметить неоднозначность изменений показателей ПОЛ и системы АОЗ у больных с различной степенью тяжести позднего гестоза, что потребовало дальнейшего анализа.
Взаимоотношения между интенсивностью процессов ПОЛ и отдельными компонентами антиперекисной защиты отличались при разной тяжести позднего гестоза. Это послужило основанием для проведения корреляционного анализа (г) в системе ПОЛ-АОЗ для различной степени тяжести позднего гестоза. Результаты анализа, представленные на рис.8 показывают, что число достоверных прямолинейных связей и корреляционные профили при каждом варианте позднего гестоза имели свои отличия.
Наиболее устойчивые отрицательные связи средней силы во всех клинических группах определялись между содержанием МДА и показателями системы АОЗ, а именно: с активностью СОД, уровнем глутатиона и активностью Г-6-ФДГ. При гестозах любой степени тяжести регистрировалась достоверная, положительная, умеренная по силе корреляционная зависимость между содержанием глутатиона в эритроцитах и активностью ключевого фермента пентозного цикла Г-6-ФДГ. При гестозе легкой и средней степени имелись достоверные положительные связи между отдельными компонентами системы АОЗ, такими как глутатион и глутатионредуктаза, глутатионредуктаза и Г-6-ФДГ. Кроме того, при гестозе легкой и средней степени имелась достоверная положительная связь между каталазой и глутатионредуктазой, а у больных с тяжелым гестозом — отрицательная связь между каталазой и глутатионом и положительные связи между СОД и глутатионредуктазой, СОД и Г-6-ФДГ.
Таким образом, при легкой степени тяжести позднего гестоза имелись 9 достоверных корреляционных связей: 4 — отрицательных (СОД/ГлР - г=-0,571; СОД/Г-6-ФДГ - г=-0,508; Кт/МДА - г=-0,645; МДА/Гл - г=-0,488) и 5 - положительных (Кт/Гл - г=0,583; Кт/ГлР - г=0,511; Гл/ГлР - г=0,699; Гл/Г-6-ФДГ -г=0,395; ГлР/Г-6-ФДГ - г=0,807). При среднетяжелой форме число достоверных связей уменьшалось до 7, из них 3 — отрицательные (СОД/МДА — г=-0,370; МДА/Гл - г=-0,341; МДА/Г-6-ФДГ - г=-0,380) и 4 - положительные (Кт/ГлР -г=0,353; Гл/ГлР - г=0,452, Гл/Г-6-ФДГ - г=0,347; ГлР/Г-6-ФДГ - г=0,504). При тяжелой форме гестоза число достоверных корреляционных связей уменыиалось до 3, из них 2 - отрицательные (СОД/МДА - г=-0,510, Гл/МДА - г=-0,554) и 1 - положительная (Гл/Г-6-ФДГ - г=0,413).
Из представленного анализа видно, что в зависимости от тяжести заболевания изменялись сила связей между изучаемыми показателями, их направленность. Так, достоверные отрицательные корреляционные связи между СОД и глутатионредуктазой, СОД и Г-6-ФДГ, каталазой и МДА, регистрируемые при легкой форме гестоза, при двух других формах тяжести становились положительными и недостоверными. Сильные достоверные взаимосвязи у больных с легкой формой гестоза между такими компонентами антиперекисной защиты, как глутатион и глутатионредуктаза (г=-0,699), глутатионредуктаза и Г-6-ФДГ (г=0,807), становились недостоверными при тяжелой форме осложнения. Недостоверная отрицательная взаимосвязь между СОД и МДА при легкой форме, определялась как достоверная при среднетяжелой и тяжелой формах. Но наиболее характерной особенностью изучаемых явлений было уменьшение числа достоверных корреляционных связей при нарастании тяжести заболевания, что свидетельствовало о дискоординации в системе антиперекисной защиты и, следовательно, усилении свободнорадикального окисления фосфолипидов биомембран.
Таким образом, в результате развивающейся гипоксии, нарушения процессов окислительного фосфорилирования, генерации ксантиноксидазой активных форм кислорода в организме беременных с поздним гестозом происходит усиление механизмов липопероксидации биомембран. Этот процесс сдерживается системой антирадикальной и антиперекисной защиты клеток. Однако в результате нарастания дефицита аминокислот, коферментов, пуриновых нуклеотидов, нарушения баланса микроэлементов, связанных с развитием полиорганной недостаточности происходит нарушение базального кровотока, вследствие чего усиливается гипоксия, гипоксемия и, как следствие, дальнейшее снижение рН среды. В этих условиях наблюдается торможение активности одного из ферментов антирадикальной защиты - СОД и Г-6-ФДГ — ключевого фермента пентоз-ного цикла. Результатом этих и других процессов является снижение эффективности системы антиперекисной защиты и усиление чрезмерной липопероксидации клеточных мембран. Усилению процессов ПОЛ способствует также торможение пентозного цикла и связанное с этим нарастание дефицита восстановленного глутатиона в клетках. В проведенном дисперсионном анализе доказана четкая зависимость тяжести течения позднего гестоза от уровня содержания глутатиона в клетках. Тем не менее, несмотря на неспецифический характер нарушений процессов СРО в биомембранах организма человека отмечена неоднозначность изменений показателей ПОЛ и системы АОЗ у больных с различной степенью тяжести позднего гестоза.
