Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Нарушения познавательных процессов при шизофрении как объект генетического анализа . 15
1.1. Место и распространенность когнитивных нарушений при шизофрении. 15
1.2. Генетические и средовые факторы в этиологии шизофрении. 18
1.3. Когнитивные нарушения как эндофенотилы шизофрении. 25
1.4. Особенности психической деятельности родственников больных и их генотип - средовая обусловленность . 34
1.5. Постановка проблемы исследования. 52
CLASS ГЛАВА 2. Общая схема, материал и методы исследовани CLASS я. 62
ГЛАВА 3. Многомерный генетический анализ гетерогенности нарушений познавательной деятельности у больных и их родственников 74
ЗЛ. Гетерогенность познавательного дефицита: типологический подход. 74
3.2. Гетерогенность познавательного дефицита: осевой подход. 90
3. 3. Генетический анализ основных компонентов познавательною дефицита у больных и их родственников. 103
ГЛАВА 4. Фенотипические и генетические корреляции между когнитивными и личностными особенностями в семьях больных шизофренией . 109
4.1. Гетерогенность аномалий аффективно-личностной сферы. 111
4.2. Взаимосвязь дистресса и когнитивного функционирования у родственников больных . 123
4.3. Сопряженность когнитивных и личностных аномалий и ее генотип-средовая обусловленность. 127
ГЛАВА 5. Электроэнцефалографические и нейроморфологические корреляты когнитивных факторов в группах больных и их родственников . 13 7
5.1. Связь параметров фоновой ЭЭГ с когнитивными факторами в семьях больных шизофренией и ее генотип-средовая обусловленность . 138
5.2. Реактивные изменения ЭЭГ при выполнении задач на вербальную беглость и внимание в группах больных и их родственников. 158
5.3. Связь между нейроморфологическими параметрами и когнитивными факторами в группах больных и их родственников
и ее генотип-средовая обусловленность. 165
ГЛАВА 6. Взаимосвязь когнитивных нарушений на уровне наследственного предрасположения и при развитии болезни: генетические основы и патопсихологические механизмы . 173
6.1. Фенотипические и генетические корреляции между когнитивными факторами больных и когнитивными факторами их родственников. 173
6.2. Психологические механизмы коммуникативных нарушений у больных шизофренией и их родственников. 179
6.3. Нарушения межполушарной асимметрии как возможный механизм снижения избирательное ти психических процессов при шизофрении. 193
ГЛАВА 7. Молекулярно-генетическое исследование когнитивных нарушений у больных и их родственников . 208
7.1. Гены дофаминовой системы и когнитивные нарушения у больных и их родственников. 210
7.2. Гены серотониновой системы и когнитивные нарушения у больных и их родственников. 225
Заключение 237
Выводы 249
Список литературы 254
- Особенности психической деятельности родственников больных и их генотип - средовая обусловленность
- Взаимосвязь дистресса и когнитивного функционирования у родственников больных
- Связь параметров фоновой ЭЭГ с когнитивными факторами в семьях больных шизофренией и ее генотип-средовая обусловленность
- Фенотипические и генетические корреляции между когнитивными факторами больных и когнитивными факторами их родственников.
Введение к работе
Актуальность исследования. Нарушения познавательных процессов при шизофрении (внимания, восприятия и мышления) были описаны еще Э. Крепелиным (E. Kraepelin, 1919) и Е. Блейлером (E.Bleuler, 1911, 1920). Они оставались предметом активных исследований в области экспериментальной психологии и психопатологии и на протяжении всего двадцатого столетия (Б.В. Зейгарник, 1962; Ю.Ф. Поляков 1974; В.М. Блейхер, 1971; B. R. Rund, 1988; Т. McCarty et al., 1989), а в последнее время отмечается значительное повышение научного интереса к ним. Это связано с рядом причин. Одна из причин – накопление доказательств того, что познавательный дефицит является ключевой характеристикой заболевания и не сводим к вторичным эффектам позитивных симптомов, лекарственной терапии или госпитализации. Другой важной причиной стала неудовлетворенность клиницистов и всех, кто имеет дело с больными шизофренией, отсутствием прямой связи между успешным лечением психотических симптомов и адаптацией больных в повседневной жизни. Исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что психосоциальное функционирование пациента после лечения и выписки из больницы в существенной степени определяется состоянием его когнитивной сферы (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; М.В. Магомедова, 2000). Поэтому столь важно изучение познавательного дефицита как с точки зрения выяснения этиологии болезни, уточнения ее тяжести, так и в отношении поиска эффективных способов лечения.
Обновление общенаучной методологии в целом и создание и применение методов прижизненной визуализации мозговых структур способствовало утверждению нейрокогнитивной парадигмы в исследовании шизофрении (А.С. Аведисова, Н.Н. Вериго, 2002; М. F. Green, 1999; М. F. Green, K.H. Neuchterlein, 1999; M. Spitzer, 1997). Изменения в подходах к изучению познавательных процессов происходили на фоне бурного развития биологической психиатрии, в результате которого биологическая модель болезни стала общепризнанной, оттеснив психо- и социогенные концепции шизофренического психоза. В настоящее время шизофрению рассматривают как мультифакторное заболевание с полигенным механизмом наследования, в причинную цепь возникновения и развития которого входят как генетические факторы, так и факторы внешней и внутренней среды индивида, включая и особенности его психологического реагирования (М.Е. Вартанян, 1983; I.I. Gottesman, 1991; I.I. Gottesman, S.O. Moldin, 1997; S.O. Moldin, 1999; S.V. Faraone et al., 2002; В.Е. Голимбет, 2003). Полигенная наследуемость означает, что каждый ген, вовлеченный в развитие заболевания, имеет лишь небольшой эффект, который к тому же зависит от его взаимодействия с другими генами. При этом сходный фенотип (шизофрения) может возникать более чем из одной комбинации генов. Можно предположить, что вследствие такого сложного механизма возникновения и развития заболевания на каждом из уровней патогенеза (микро- и макроморфологическом, биохимическом, нейрокогнитивном и пр.) существуют аномалии, связанные с действием различных генетических и средовых факторов.
Известно, что у больных шизофренией имеются разнообразные нарушения познавательных процессов, которые трудно объяснить в рамках какой-либо одной гипотезы заболевания. Чем больше знаний накапливается об интегративных системах мозга и их патологии при шизофрении, тем более становится очевидным, что основные симптомы заболевания могут быть связаны с различными мозговыми механизмами и опосредованы дефектами разных звеньев психических процессов. Для раскрытия патогенеза шизофрении важно установить пути реализации генетических предпосылок в аномалии работы мозга и нарушения психических процессов, проявляющиеся симптомами болезни. В рамках рассматриваемой проблемы на клиническом уровне проводится изучение структуры, или синдромов, психопатологических проявлений заболевания (S. Arndt et al., 1995; J.P. Lindenmayer et al., 1995; V. Peralta et al., 1997). Можно предположить, что и на психологическом уровне - в структуре патопсихологического синдрома при шизофрении могут быть выделены подструктуры, имеющие относительно независимые патофизиологическую основу и генезис. Важным компонентом такого рода исследований является генетический анализ нарушений познавательной сферы при данном заболевании. Причем в связи с запросами практической медицины важно не только выделить генетически детерминированные нарушения когнитивных процессов, но и найти их конкретные молекулярно-генетические предпосылки. На этой основе может быть существенно оптимизирован поиск фармакологических препаратов, эффективных в отношении коррекции когнитивных аномалий.
Важность исследования генетических предпосылок нарушений познавательной сферы при шизофрении обусловлена не только запросами со стороны психиатрии, но и потребностями современной психологии. В отечественной психологии существует давний интерес к вопросу о роли наследственности в формировании психики (Л.С. Выготский, 1983; А.Р. Лурия, А.Н. Миренова, 1936; М.К. Лебединский, 1932) и накоплены значительные данные о влиянии наследственности на индивидуальные психологические различия в норме («Роль среды и наследственности…», 1988).
В последнее время все чаще говорится о необходимости интеграции биологических и гуманитарных подходов к изучению человека с учетом генетического уровня реализации высших психических функций, о включении данных психогенетики и дифференциальной психологии в контекст целостной системы знаний о психологии личности (А.С. Батуев, Л.В. Соколова, 1994; А.Г. Асмолов, 1996; Е.Д. Хомская, 1999). Это связано с тем, что уровень развития современной генетики позволяет ставить вопрос о конкретных генетических механизмах психического в контексте проблемы биологического и социального в человеке и привлекать генетические данные и методы для решения все более широкого круга психологических задач. Не случайно в качестве одной из зон ближайшего развития нейропсихологии рассматривается анализ генетических основ нейропсихологических факторов (Е.Д. Хомская, 1999). В патопсихологии генетический анализ может стать эффективным методом раскрытия закономерностей развития и распада психики при болезнях мозга, поскольку может быть использован для решения следующих важнейших вопросов: 1) о законах «построения, расщепления, перекрещивания и сочетания в передаче…основных характерологических синдромов» (Л.С. Выготский, 1983, с. 307), т.е. о причинах коморбидности психических аномалий и их гетерогенности, 2) о природе связей между психическими отклонениями и нормальной вариативностью, 3) о биохимических механизмах, с помощью которых осуществляется тот или иной познавательный процесс.
В связи с изложенным, актуальным является анализ структуры когнитивного дефицита при шизофрении, учитывающий роль генетических факторов в формировании его подструктур и их взаимосвязи как между собой, так и с характеристиками других уровней патогенеза. Для реализации подобного исследования адекватным может быть подход, сочетающий в себе методологические возможности клинической психологии и психогенетики. В методологии психогенетики следует различать три составляющих. Одна из них включает в себя экспериментальные схемы, которые обеспечивают получение данных о проявлениях признаков у различных классов родственников. Эти данные позволяют проводить генетико-математический анализ изучаемых параметров. Второй составляющей является совокупность методов генетико-математического (количественного) анализа. Включение в число этих методов процедур многомерной статистики дает возможность анализировать взаимосвязи внутри больших совокупностей фенотипических характеристик и роль генотипа в структуре ковариаций внутри и между различными системами признаков. Третьей составляющей являются молекулярно-генетические методы идентификации генов, вовлеченных в формирование тех или иных психологических свойств (И.В. Равич-Щербо и др., 1999; В.И. Трубников, 1992; С.Б. Малых, 2004; R. Plomin, 1986). Реализация подхода, сочетающего в себе описанные составляющие, позволит проанализировать познавательный дефицит при шизофрении с точки зрения генетической обусловленности его различных компонентов.
Общая гипотеза исследования. Исходя из современных представлений об этиопатогенезе шизофрении, согласно которым в основе развития данного заболевания лежит мультисистемный патофизиологический процесс, ряд компонентов которого предположительно обусловлены действием различных мутантных генов, мы полагаем, что основу иерархической структуры патопсихологического синдрома при шизофрении образуют несколько независимых друг от друга первичных дефектов познавательной деятельности, связанных с действием различных генетических факторов и имеющих различные патобиологические механизмы.
Цель исследования. Выделение в структуре нарушений познавательной сферы при шизофрении относительно самостоятельных в отношении генетических механизмов обобщенных когнитивных характеристик и получение данных об их конкретных генетических предпосылках на основе разработки комплексного подхода, сочетающего методы клинической психологии, нейрофизиологии и количественной и молекулярной генетики.
Задачи исследования:
1) выделение фенотипически независимых компонентов патопсихологических синдромов (комплексов аномалий познавательной сферы) на различных уровнях реализации предрасположенности к шизофрении и оценка соотносительного вклада генетических и средовых факторов в их вариативность и генетической специфичности каждого из компонентов;
2) определение систем биологических параметров, связанных с компонентами патопсихологических синдромов, и изучение генотип-средовых соотношений в их детерминации;
3) анализ структуры связей основных наблюдающихся у лиц с генетическим риском развития шизофрении познавательных аномалий с компонентами когнитивного дефицита больных и изучение роли генотипа в формировании соответствующих ковариаций;
4) получение данных о вкладе полиморфных генов дофаминовой и серотониновой систем мозга в межиндивидуальную изменчивость когнитивных нарушений, входящих в структуру патопсихологических синдромов при шизофрении.
Объект исследования: нарушения познавательных процессов у больных шизофренией и лиц с высоким генетическим риском развития шизофрении.
Предмет исследования: генезис нарушений познавательных процессов, образующих иерархическую структуру патопсихологического синдрома при шизофрении; роль генотипа и среды в вариативности нарушений познавательной сферы при шизофрении. Работа является частью системных исследований генетики эндогенных психозов, проводимых в Научном центре психического здоровья РАМН.
Научная новизна. Разработан и реализован комплексный подход, на основе которого впервые осуществлено систематическое генетическое исследование нарушений когнитивных функций при шизофрении, выделены как независимые, так и имеющие генетическую общность компоненты в структуре познавательного дефицита при развитии заболевания и в комплексе легких аномалий, характеризующих лиц с высоким генетическим риском данного психоза. Впервые получены доказательства наличия генетической связи между определенными нарушениями когнитивных функций у больных и у их непораженных родственников, а также показано, что одни и те же генетические предпосылки могут реализоваться в виде различных когнитивных особенностей в этих группах лиц. В частности, обнаружено, что на уровне предрасположенности к болезни генетические факторы, влияющие на снижение психической активности после манифестации заболевания, могут проявляться в виде нарушений вербальной памяти, а генетические факторы, обуславливающие у больных нарушения памяти и избирательности психических процессов, у их родственников могут выступать как особенности коммуникативного поведения.
Впервые выделены показатели фоновой электрической активности и структурных особенностей мозга, генетически связанные с определенными комплексами познавательных аномалий у больных шизофренией и их родственников.
Впервые изучены реактивные изменения мощности основных ритмов ЭЭГ при когнитивной нагрузке у родственников больных и выявлены аномалии реакций на уровне ЭЭГ в зависимости от характера вовлекаемых когнитивных процессов и степени их сохранности.
Впервые проведено масштабное исследование мануальной асимметрии в семьях больных шизофренией с точки зрения влияния генетических факторов на ее формирование и с точки зрения роли факторов, лежащих в основе межполушарной асимметрии, в гетерогенности больных по когнитивному дефициту. При этом выявлена связь между степенью правосторонней мануальной асимметрии и уровнем избирательности мыслительных процессов у больных шизофренией мужчин.
Впервые получены данные об ассоциации полиморфных генов серотониновой системы с показателями вербальной памяти и коммуникативного поведения, а также о влиянии взаимодействия генов дофаминовой системы на показатели внимания, управляющих функций и избирательности актуализации речевых связей на разных уровнях реализации предрасположения к шизофрении.
Теоретическое значение. Полученные данные о многомерной структуре патопсихологического синдрома при шизофрении с учетом генотип-средовых факторов в вариативности его компонентов и в ковариации данных компонентов с характеристиками биологического уровня патогенеза болезни являются необходимой предпосылкой интеграции патопсихологических данных в представления о причинной цепи развития заболевания. Они также важны для прояснения одной из самых дискуссионных проблем психиатрии – проблемы характера и источников клинического полиморфизма шизофрении, в частности, они позволяют понять некоторые механизмы формирования гетерогенности познавательных и личностных аномалий на различных уровнях реализации предрасположенности к заболеванию и проливают свет на конкретные факторы генезиса нарушений психической деятельности.
Полученные данные имеют большое значение для решения ряда теоретических вопросов общей и клинической психологии. Внесен существенный
вклад в разработку проблемы биологического и социального в нормальном и патологическом развитии человека применительно к ее аспекту, который определяется формулой «генетические и средовое» (И.В. Равич-Щербо и др., 1999). Данные о структуре связей между компонентами патопсихологических синдромов, наблюдаемых на разных уровнях реализации генетической предрасположенности к заболеванию, позволяют лучше понять механизмы фенотипической реализации наследственных факторов, вносящих вклад в вариативность психологических особенностей, а также причины вероятностного характера определенных нарушений при данном психическом заболевании, на которое обращали внимание многие отечественные патопсихологии, такие как Б.В. Зейгарник, С.Я. Рубинштейн и другие.
Результаты исследования расширяют представления о взаимосвязях аномалий познавательных процессов и деформации аффективно-личностной сферы в структуре психической деятельности при расстройствах шизофренического спектра. Кроме того, они дают дополнительную информацию о взаимоотношении различных познавательных процессов между собой.
Данные о роли генотипа и среды в межуровневых связях психических аномалий при шизофрении открывают новые перспективы в разработке идеи системного строения мозговых механизмов высших психических функций.
Научно-практическое значение исследования, в первую очередь, определяется тем, что выделенные в нем генотипически самостоятельные компоненты патопсихологических синдромов у больных и их родственников могут служить промежуточными фенотипами в молекулярно-генетических исследованиях шизофрении, что, согласно имеющимся представлениям об этиопатогенезе заболевания, позволит существенно повысить эффективность генетического анализа. Данные о вкладе конкретных генов нейротрансмиттерных систем в вариативность когнитивных нарушений при шизофрении необходимы для эффективного поиска фармакологических средств коррекции когнитивного дефицита. Кроме того, знания о соотносительном вкладе генотипа и среды в вариативность различных психологических аномалий могут быть использованы как средство оптимизации профилактической и психокоррекционной работы с семьями больных шизофренией. Внедрение результатов исследования в практику осуществляется путем использования их для молекулярно-генетических исследований шизофрении, проводимых в лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН), и в работе созданной на базе лаборатории специализированной медико-генетической консультации для повышения точности выявления носителей генов, предрасполагающих к развитию шизофрении.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Многочисленные аномалии познавательных процессов, наблюдающиеся у больных и у лиц с наследственным предрасположением к шизофрении, отражают действие нескольких основных первичных психологических факторов; за некоторыми из них стоят независимые генетические механизмы, другие формируются под влиянием перекрывающихся генетических эффектов.
2. Фенотипически самостоятельными проявлениями генетической предрасположенности к шизофрении являются нарушения вербальной памяти, избирательности психических процессов, внимания и коммуникативного поведения. Причем нарушения вербальной памяти и коммуникативного поведения в существенной степени связаны с действием общих генов, одним из которых является ген, кодирующий серотониновый рецептор типа 2 А. Нарушения внимания и избирательности психических процессов развиваются на другой генетической основе, которая, в частности, включает в себя взаимодействие полиморфных генов дофаминовой системы.
3. Наибольшая часть дисперсии когнитивного дефицита, формирующегося после манифестации заболевания, объясняется генетически обусловленным снижением мыслительной активности. Помимо этого в структуре патопсихологического синдрома обнаруживаются не связанные с падением психической активности аномалии внимания, вербальной беглости и кратковременной памяти и избирательности психических процессов
4. У здоровых лиц, генетически предрасположенных к шизофрении, и у больных действие одних и тех же генетических факторов может проявляться в виде аномалий различных познавательных процессов, а сходные когнитивные нарушения не обязательно обусловлены влиянием одних и тех же мутантных генов.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 61 научная работа, в том числе 22 статьи в ведущих отечественных и зарубежных научных журналах. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседании ученого совета НИИ профилактической психиатрии НЦПЗ РАМН (1994 г.), а также на российских и международных конференциях и конгрессах: 12-ом съезде психиатров России (1995 г., Москва), 4-ом и 6-ом всемирных конгрессах по психиатрической генетике (1995г., Кардифф, Великобритания и 1998 г., Бонн, Германия), 10-м всемирном конгрессе психиатров (1996 г., Мадрид, Испания), 1-й Российской конференции по экологической психологии (1996 г., Москва), 1-й конференции молодых ученых, посвященной памяти А.В. Снежневского (1996 г., Москва), Международной конференции психиатров (1998 г. Москва), 13 съезде психиатров России (2000 г., Москва), 27-м международном психологическом конгрессе (2000 г., Стокгольм, Швеция); конференции по биологической психиатрии, посвященной памяти М.Е. Вартаняна (2000 г., Москва), Всемирном конгрессе по биологической психиатрии (2001 г., Берлин, Германия); 2-ой международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения А.Р. Лурия «А.Р. Лурия и психология 21 века» (2002 г., Москва).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 322 страницах машинописного текста, включает в себя 48 таблиц и 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 7 глав (в том числе пяти глав по результатам собственных исследований), заключения, выводов и библиографического указателя (499 наименований, из них 78 на русском языке).
Особенности психической деятельности родственников больных и их генотип - средовая обусловленность
Еще один подход к решению проблемы идентификации относительно независимых патофизиологических и психологических процессов, ведущих к болезни (если таковые имеются), - увидеть их изолированными друг от друга. Этого можно достичь, изучая родственников больных, поскольку среди родственников больных различные гены предрасположения и обусловленные ими психологические особенности могут быть распределены независимо друг от друга. К тому же, такие особенности у здоровых родственников легче изучать, поскольку они не осложнены общим ходом болезненного процесса (М.С. Waldo et al., 2000). Важным аспектом исследования родственников больных является также возможность получить данные о генетической и средовой детерминации выявляемых аномалий, поскольку, во-первых, можно предположить, что особенности родственников больных являются проявлением, в первую очередь, генов предрасположения, а не средовых причин развития заболевания, и, во-вторых, данные о родственных индивидах могут быть использованы для вычисления генотип-средовых соотношений в детерминации признака методами количественной генетики.
Исследования родственников больных является основной составляющей стратегии высокого риска, направленной на изучение индивидов с повышенной относительно лиц из общей популяции вероятностью заболеть шизофренией. Такие исследования обоснованы данными о наследственном характере заболевания и гипотезой, согласно которой аномалии психической деятельности могут наблюдаться у носителей генов предрасположения независимо от развития психоза. Исследования высокого риска включают в себя проспективное прослеживание потомства больных и обследование взрослых родственников пробандов (семейные исследования). Эти два направления несколько различаются по своим основным целям. Проспективные исследования высокого риска ориентированы на поиск надежных предикторов развития заболевания, что с практической точки зрения важно для создания и внедрения превентивных клинических процедур. Семейные исследования сконцентрированы на выявлении различных параклинических фенотипов, отражающих действие генотипа, предрасполагающего к болезни (т.е. эндофеиотипов), что, как уже было отмечено выше, важно для выявления носителей патологических генов и повышения эффективности молекулярно-генетического анализа (L. Erlenmeyer-Kimling, 1987; Ph. Holzman, 1987; L. Erlenmeyer-Kimling et al., 2000). Относительная автономность этих направлений исследований объясняется так же и тем, что существует ряд причин, по которым проявления генетической предрасположенности на уровне психической деятельности у детей больных и взрослых родственников могут различаться (D. Weinberger, 1987; W.S. Kremen et al., 1994; N. Docherty et a!., 1999; A.F. Mirsky et al., 1995). Наиболее существенной причиной является фактор созревания ЦНС и развития высших психических функций в онтогенезе, в силу чего аномалии некоторых функциональных систем мозга могут не проявляться до определенного возраста. Кроме того, проспективные исследования включают в себя оценку психической деятельности у лиц, не достигших возраста максимального риска развития болезни, в том числе и у так называемых "прешизофреников", что не позволяет надежно разделить фенотипы, отражающие устойчивое психическое состояние, сформированное на основе действия генов предрасположения, от предвестников и начатьных симптомов заболевания. Далее, воспитание больным родителем и наличие больного ребенка или сибса представляет собой, по-видимому, слишком разный психологический и социальный опыт, который может влиять на особенности психической деятельности. Следует также иметь в виду, что часто невозможно использовать одни и те же инструменты для выявления психических аномалий у детей и взрослых. Наконец, проспективные исследования охватывают только более легкие формы заболевания, при которых пробанды могут вступать в брак и иметь детей. Между тем, большая часть больных шизофренией не имеет потомства. Семейные исследования позволяют изучить фенотипические проявления более широкого спектра генотипов, предрасполагающих к шизофрении. Несмотря на указанные различия, обе линии исследований не являются полностью независимыми, и анализ результатов проспективных исследований высокого риска может дать важные подсказки для выбора путей и сфер поиска эндофенотипов у взрослых родственников больных.
Взаимосвязь дистресса и когнитивного функционирования у родственников больных
Полученные нами данные подтверждают, что существенная часть родственников больных обнаруживает невротические реакции. Это, очевидно, объясняется высокой степенью психологической и физической нагрузки, которую испытывают заботящиеся о больном шизофренией члены семьи (Т.А. Солохина, 2003). Показано, что заботящиеся о больном страдают от эмоционального истощения, испытывают тревогу и гнев, нередко ощущают себя полностью уничтоженными (S. Noh, R.J. Turner, 1987; А. Hatfield, 1978; S. Brown, J. Wistlc, 1998). Родители больных часто сообщают о чувствах дистресса, потери, страха и вины (М. Ferriter, К. Huband, 2003). Сибсы переживают замешательство и печаль (L.M. Gerace etal., 1993).
Между тем известно, что состояние дистресса обычно сказывается и на когнитивном функционировании. На животных моделях и у людей обнаружена связь между подверженностью стрессу и нарушениями памяти и внимания (J.C. Woodson et al., 2003; A. Arnsten, 1998). Например, в ряде исследований обнаружена непосредственная корреляция между объемом гиппокампа и показателями памяти и внимания у больных поеттравматическим стрессовым расстройством (J. Bremneret al., 1995; Т. Gurvits et al., 1996). Эта связь, по-видимому, объясняется тем, что функциональная нейроанатомия стресса включает в себя, наряду с другими структурами, гиппокамп и префронтальную кору (J. Bremner, 2003). Так, хронический избыток глюкокортикоидов ведет к атрофии и потере дендритов в гиппокампе (В. McEwen, 1999); в префронтальной коре при стрессе наблюдается избыточная стимуляция нейронов катехоламинами (дофамином и норадреналином) (A. Arnsten, 1998).
Приведенные данные позволяют предположить, что некоторые когнитивные особенности родственников, в первую очередь нарушения памяти и внимания, являются следствием дистресса, вызванного болезнью члена семьи. Это дало основания для детального анализа влияния дистресса на когнитивное функционирование в іруппе родственников. Эффект дистресса на оценки по выделенным обобщенным когнитивным характеристикам изучали на материале 49 родственников, прошедших полное экспериментально-психологическое обследование (25 мужчин; 41 родитель и 8 сибсов; средний возраст 46±13 лет). При оценке дистресса использовали два метода. Для выявления неосознаваемого напряжения и тревоги применяли восьми цветовой тест Люшера. Уровень тревоги оценивали в соответствии со стандартной процедурой (возможные оценки от О до 12). Кроме того, нами была создана специальная шкала самооценки различных негативных переживаний, которые, как показано, типичны для родственников лиц, страдающих душевным расстройством. Эти переживания таковы: горе/депрессия, страх, стыд/замешательство, обида, вина, гнев/озлобление. Для учета баланса между положительными и отрицательными переживаниями оценивали также радость/удовольствие. Шкала была сконструирована аналогично известной шкале дифференциальных эмоций Изарда. Она состояла из 35 прилагательных - по 5 слов для каждой из 7 вошедших в шкалу эмоций. Прилагательные были отобраны девятью экспертами из списка в 105 прилагательных русского языка, описывающих эмоциональные переживания. Экспертами выступали лица, которые имели опыт работы с семьями больных шизофренией. Инструкция требовала от испытуемого оценить по 4-баллыюй системе степень точности, с которой каждое определение описывает его самочувствие в последнее время (от 1- «совсем не подходит» до 4 -«совершенно верно»). В дальнейшем статистическом анализе использовали суммарные баллы по каждой эмоции и общую оценку- негативных переживаний (01ІП), которую вычисляли по формуле: ОНП=сумма баллов по 7 негативным эмоциям - баллы для радости/удовольствия; возможные оценки ОНП: от 10 до 115.
Средняя оценка тревоги по тесту Люшсра в изученной группе родственников равнялась 3.4±2.6, средняя ОІЩ - 34.7±13.3. Эти показатели неосознаваемого и сознаваемого дистресса не коррелировали с возрастом и образованием, а также между собой. Следует отметить, что они свидетельствовали об умеренном уровне эмоциональной напряженности в изученной подгруппе родственников. Был получен ряд значимых ассоциаций этих параметров с чертами личности, измеряемыми MMPI, ЕРІ и шкалой личностной тревожности STA1. Оценка тревоги по тесту Люшера положительно коррелировала со шкалами Ипохондрии и Истерии теста MMPI (корреляции Пирсона, г=0.32, р=0.03 и г=0.29, р=0.04). Эти данные соответствуют представлениям о том, что вытесняемые тревога и напряжение в тесте MMPI могут проявляться повышением профиля личности на 1-й и 3-й шкале (Ф.Б. Березин и др., 1986). Уровень самооценки негативных эмоций был связан со шкалами Депрессии и Психастении MMPI (т=0.29, р=0.04 и г=0.33, р=0.02), Невротизма ЕРІ (г=0.36, р=0.01) и с личностной тревожностью (г=0.41, р=0.003), т.е. как со шкалами, которые могут отражать степень актуальной осознаваемой тревоги, так и с чертами тревожного ряда, которые можно рассматривать как предисиозинию к легкому возникновению отрицательных эмоций (личностная тревожность, невротизм). В целом полученные корреляции свидетельствовали о валидности используемых показателей дистресса.
Вклад дистресса в когнитивное функционирование анализировали с помощью метода линейной регрессии. Вычисляли уравнения регрессии, в которых независимой переменной служил один из показателей дистресса, а зависимой - значение одного из когнитивных факторов. Результаты анализа представлены в таблице 13 .
Связь параметров фоновой ЭЭГ с когнитивными факторами в семьях больных шизофренией и ее генотип-средовая обусловленность
В данной главе рассмотрен один из наиболее важных вопросов, касающихся архитектуры патопсихологического синдрома при шизофрении: вопрос о возможной патофизиологической основе его фенотипически ортогональных компонентов. Помимо очевидной важности изучения нейроиальных основ когнитивных нарушений для понимания патогенеза болезни, существенным является и ответ на вопрос, имеют ли выявленные относительно независимые когнитивные компоненты также различные мозговые механизмы. Этот дополнительный подход к дифференциации когнитивного дефицита при шизофрении до сих пор не был реализован в полной мере, хотя изучению мозговой организации познавательных процессов больных посвящено большое количество исследований (например, P.R. Szeszko et al., 2002; W.F. Baarc et al., 1999; V.A. Curtis ct al., 1999; L. Krabbendam et al., 2000), в том числе предприняты попытки дифференциации больных на основе когнитивных особенностей с учетом пейробиологических данных (В. Turetsky et al., 2002). Что касается родственников больных, за исключением работ с применением метода вызванных потенциалов (II. Roxborough et al., 1993; S. Frangou et al., 1997; D. Friedman, R. Squires-Wheeler, 1994; С Siegel et al., 1984; B.A. Clemcntz et a!., 1998; G. Winterer et al., 2001a; B. Turetsky et al., 2000), существуют лишь единичные исследования мозговых коррелятов когнитивных особенностей этой группы лиц (G. O Discroll et al., 2001; S.A. Spence et al., 2000).
Для реализации указанного подхода мы проанализировали связь когнитивных факторов с показателями мощности основных ритмов ЭЭ1 и особенностями структуры мозга, определяемыми при прижизненной рентгеновской компьютерной томографии.
Связь параметров фоновой ЭЭГ с когнитивными факторами в семьях больных шизофренией и ее генотип-средовая обусловленность. Нами была проанализирована как фоновая ЭЭГ, так и особенности ее реактивных изменений при когнитивных нагрузках, близких к тем, которые использовались в патопсихологическом эксперименте. При выборе ЭЭГ в качестве релевантного уровня анализа мы руководствовались следующими данными. Фоновая ЭЭГ человека является индивидуально-специфичной и связана с особенностями познавательной сферы индивида (например, В.Д. Небылицин, 1990; Э.А. Голубева, 1972; F. Vogel, Е. Schalt, 1979). В фоновой ЭЭГ как больных, так и их родственников обнаружены существенные аномалии. У больных неспецифические нарушения имеют место в 10-80%, эпилеитиформная активность - примерно в 25% случаев заболевания. Ряд статистических отклонений от нормы обнаруживают спектральные характеристики электрической активности мозга больных шизофренией. Наиболее типично для фоновой ЭЭГ больных увеличение мощности медленных и быстрых волн. Кроме того, многие авторы указывают на снижение выраженности а-ритма, повышение мощности его нижнего (8-9 Гц) и уменьшение мощности верхнего (9-13 Гц) поддиапазона (Т. Itil, 1977; С. Shagass, 1987; Т. Miyauchi et al., 1990; D. Kemali et al., 1992; S.R. Sponhcim ct al., 1994; M. Omori et al., 1995; Y. Nagase et al., 1996). Следует отметить, что в некоторых работах обнаружено усиление а-активности у больных шизофренией, что, по-видимому, связано с хроническим течением заболевания и, возможно, с влиянием психофармакотерапии (С. Shagass, 1987; E.R. John et al., 1994; A.B. Берус и др., 1996). ЭЭГ родственников больных характеризуется диффузным увеличением мощности медленных и быстрых ритмов, а в некоторых случаях и снижением а-активности, аналогичным таковому у пробандов, но выраженным в меньшей степени (Т. Itil, 1977; В.Л. Clementz et al.,1994a; К. Mann et al.,1997; G. Winterer et al., 2001b; H.H. Stassenet al., 1999). Так, Т. Айтил (Т. Itil, 1977) показал, что дети больных имеют увеличение 5- и быстрых Р-волн, а также сниженную а активность по сравнению с детьми здоровых родителей. При изучении взрослых здоровых сибсов больных Г. Винтерер с соавт. (G. Winterer et al., 2001b) обнаружили увеличение мощности верхнего а-поддиапазона и 0-волн, но не нашли изменений медленной активности.
Следует отметить, что при развитии шизофрении особенности электрической активности в существенной степени отражают негенетические изменения работы мозга. На это указывает снижение внутрипарного сходства монозиготных близнецов по спектральным характеристикам ЭЭГ после манифестации заболевания у одного из членов пары (II.H. Stassen et al., 1999). Вместе с тем, свойственные больным шизофренией особенности ЭЭГ развиваются на изначально измененной почве, о чем свидетельствуют описанные выше аномалии спектральных характеристик ЭЭГ у здоровых родственников больных. Есть основания полагать, что, по крайней мере, некоторые из описанных выше особенностей ЭЭГ больных и их родственников могут отражать действие генов предрасположения к шизофрении. Близнецовые и семейные исследования убедительно указывают на высокую генетическую обусловленность, как паттернов фоновой ЭЭГ, так и отдельных ее характеристик у здоровых людей (СБ. Малых, 1997; С. van Beijsterveldt, G. van Baal, 2002). Согласно близнецовым данным, наследуемость параметров мощности ЭЭГ покоя составляет 76-89% (С. van Beijsterveldt ct al., 1996). Семейные исследования дают оценки в основном (за исключением лобных отведений) более 30% (А.П. Анохин, 1988). При изучении 45 семей с больным шизофренией было обнаружено, что генетические факторы объясняют 39-90% дисперсии показателей мощности ЭЭГ покоя в этой выборке (В.И. Трубников и др., 1993).
Характеристики фоновой ЭЭГ связаны с различными симптомами шизофрении. Показано, например, что снижение а-мощности и увеличение медленных ритмов коррелируют с выраженностью негативной симптоматики (G.W. Fenton et al., 1980; Е. Merrin, Т.С. Floyd, 1996; S.R. Sponheim et al., 2000), синдрому психомоторной бедности соответствует возрастание 6- и активности, а синдрому нарушения реальности, включающему в себя бред и галлюцинации, - увеличение мощности а2-ритма (A.W. Harris et al., 1999). Обнаружены также корреляции между целым рядом психопатологических проявлений шизофрении и топографическими характеристиками ЭЭГ(В.В. Калинин, Г.Ю. Сулимов, 1998). Эти данные позволяют считать, что изменения фоновой ЭЭГ отражают церебральные процессы, обуславливающие нарушения психических функций больных.
В совокупности перечисленные факты дают основание выбрать ЭЭГ в качестве инструмента поиска мозговых факторов, опосредующих связь между генами предрасположения и когнитивными аномалиями в семьях больных шизофренией.
Фенотипические и генетические корреляции между когнитивными факторами больных и когнитивными факторами их родственников.
В данном разделе работы рассматривается вопрос о том, с какими характеристиками болезни на клиническом и патопсихологическом уровне связаны когнитивные компоненты в структуре легкого познавательного дефицита у родственников больных и в какой степени эта связь генетически обусловлена. Для решения этого вопроса в семьях больных вычисляли фенотипические и генетические корреляции между значениями когнитивных факторов у родственников, с одной стороны, и значениями когнитивных факторов и уровнем выраженности симптоматики у пробапдов, с другой. При проведении данного анализа мы основывались на следующих предположениях, вытекающих из мультифакторной полигенной природы психологических характеристик. В семьях больных могут существовать сходные для пораженных и непораженных родственников нарушения, возникающие на одной и той же генетической основе. Однако, помимо этого, фенотипическая реализация одних и тех же генов, повышающих уязвимость к шизофрении, у больных и здоровых родственников может быть различной не только по степени выраженности познавательного дефицита, но и качественно, а фенотипически близкие аномалии могут возникать в силу различных причин. Например, Н. Дохерти с соавт. (N. Docherty et al., 1999) показали, что хотя определенные коммуникативные особенности обнаруживаются как у больных, так и у их родителей, степень коммуникативных нарушений родителей коррелирует не с выраженностью аналогичных особенностей у пробанда, а с остротой его симптомов.
Фототипические связи между значениями когнитивных факторов родственников и выраженностью позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов у пробандов были вычислены в 76 парах «родственник-пробанд». Учитывая, что уровень симптоматики, особенно негативной, может зависеть от длительности болезни, применяли регрессионный анализ, в котором независимыми переменными служили значения когнитивных факторов родственников и длительность болезни пробанда, а зависимой переменной - выраженность симптомов у пробандов. Регрессионный анализ не выявил статистически значимых предикторов симптоматики среди когнитивных факторов родственников при учете длительности болезни. Т.о. связь между когнитивными особенностями родственников и выраженностью симптомов у больного отсутствовала.
Далее изучили связи между компонентами когнитивного дефицита у родственников и больных. Независимыми переменными служили, как и в предыдущей серии регрессионных моделей, значения когнитивных факторов родственников и длительность болезни пробанда, а зависимыми - значения когнитивных факторов пробанда. Анализ проводили на материале 125 пар «родственник-больной». В таблице 29 представлены статистически значимые когнитивные предикторы из статистически значимых уравнений регрессии; в таблице 30 даны коэффициенты генетической корреляции между когнитивными факторами больных и их родственников, а также соответствующие фенотипические корреляции (последние существенно не отличались от частных коэффициентов регрессии и могут быть использованы для удобства визуального анализа). Кроме того, полученные результаты представлены на рис. 14.
Как видно из рисунка и таблицы 30, и на генетическом и на фенотипическом уровнях существует ряд взаимосвязей между определенными компонентами патопсихологического синдрома при развитии болезни и компонентами мягкого когнитивного дефицита у родственников больных. Наиболее общий вывод, который можно сделать на основании коэффициентов генетической корреляции, приведенных в таблице 30, а также в таблице 10 в гл.З, заключается в том, что факторы «кратковременная память» и «коммуникативные навыки» родственников, а также «мыслительная активность» и «КП и избирательность мышления» у больных в значительной степени связаны с действием общих генов. При этом доля объясняемой фенотип и ческой дисперсии (табл. 29) во всех случаях невелика. Это означает, что генетические факторы, действующие на уровне предрасположения к заболеванию, являются лишь одной из ряда причин, влияющих на выраженность когнитивных аномалий у больных, что не удивительно, учитывая связь когнитивных нарушений пациентов с симптомами болезни и общей деформацией личности.
Следует отметить также ряд частных закономерностей. Во-первых, найдена корреляция между фактором «кратковременная память» у родственников и фактором «мыслительная активность» у пробандов. Генетические корреляции между ЭЭГ-предикторами данных факторов (т.е. соответствующими уравнениями регрессии из главы 5) были равны для быстрых ритмов -0.70 ±0.19, а для медленных - 0.08±0.10. Эти результаты позволяют говорить о том, что связь между рассматриваемыми факторами отчасти опосредована наследуемыми патологическими изменениями работы мозга, выражающимися в особенностях распределения мощности быстроволповой активности ЭЭГ.
Фактор «внимание/рабочая память» родственников оказался одним из предикторов для фактора «кратковременная память и избирательность мышления» больных, но не был связан с особенностями внимания пробандов, отражаемыми фактором «внимание/рабочая память». Отсутствие связи между одноименными факторами, по-видимому, объясняется тем, что патология внимания при шизофрении часто становится настолько грубой, что преморбидные индивидуальные различия между больными нивелируются. Возможно, что при этом тот недостаток концен фации и «внутренних ресурсов», который до развития болезни выявляется только в сенсибилизированной пробе с серийным отсчитыванием, усиливается и начинает проявлять себя в мнсстической и мыслительной деятельности. Следует отметить, что генетическая корреляция между фактором «внимание/рабочая память» у родственников и фактором «КП и избирательность мышления» у пробандов также оказалась высокой. Данная генетическая общность факторов, возможно, опосредована нейроанатомически: генетическая корреляция между КТ-предикторами соответствующих факторов составила 0.62±0.37. Оба КТ-предиктора включали в себя ширину заднего рога правого бокового желудочка и максимальную ширину третьего желудочка, причем последний показатель объяснял наибольшую долю дисперсии каждого из когнитивных факторов.
