Клинико-биохимический анализ значения гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом [Электронный ресурс] Голубев Роман Владимирович

Содержание к диссертации

Список сокращений. 4

Введение... 6

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Гомоцистеин: общие сведения 11

1.2. Метаболизм фолатов в организме человека.. 17

1.3. Влияние молекулярно-генетических и негенетических факторов на метаболизм гомоцистеина и его концентрацию в плазме крови .20

1.4. Гипергомоцистеинемия у больных с хронической болезнью почек... 25

1.5. Гипергомоцистеинемия и атеросклероз 31

1.6. Коррекция гипергомоцистеинемии 40

Глава 2. Пациенты и методы

2.1. Общая характеристика обследованных больных 46

2.2. Принципы обследования больных 48

2.3. Определение уровня гомоцистеина 53

2.4. Оценка эффективности различных тиолов в отношении высвобождения гомоцистеина из связи с белками плазмы крови 56

2.5. Исследование механизмов токсичности гомоцистеина 57

2.6. Исследование функции эндотелия у больных на гемодиализе 58

2.7. Статистическая обработка результатов исследования. .59

Глава 3. Результаты

3.1. Распространенность гипергомоцистеинемии среди пациентов отделения гемодиализа и факторы, влияющие на концентрацию общего гомоцистеина в плазме крови : 60

3.2. Влияние гипергомоцистеинемии на развитие атеротромботических осложнений у больных на гемодиализе 65

3.3. Исследование дополнительного механизма токсичности гомоцистеина.70

3.4. Оценка эффективности различных тиолов в отношении высвобождения гомоцистеина из связи с белками плазмы крови 71

3.5. Коррекция гипергомоцистеинемии

3.5.1. Влияние на уровень общего гомоцистеина в плазме крови стандартного гемодиализа и гемодиализа с введением Унитиола 72

3.5.2. Коррекция гипергомоцистеинемии у больных на гемодиализе с помощью витаминов группы В 74

3.5.3. Влияние на уровень восстановленного гомоцистеина в плазме крови комбинированной терапии Унитиолом и витаминами группы В 79

3.5.4. Влияние процедуры гемодиализа и комбинированной терапии Унитиолом и витаминами группы В на уровень глутатиона в плазме крови 81

3.6. Исследование функции эндотелия у больных на гемодиализе 84

Глава 4. Обсуждение 86

Выводы 102

Практические рекомендации 103

Список литературы 104

Приложение 133 

Введение к работе

Актуальность проблемы

Хорошо известно, что у пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом, среди причин заболеваемости и смертности на первом месте находятся заболевания сердечно-сосудистой системы [1,7,11,21,44,48,64,77]. Даже после стратификации по полу и возрасту, учета расовых различий,.а также наличия или отсутствия сахарного диабета, риск смерти от ишемической болезни сердца для больных на гемодиализе примерно в 20 раз выше, чем в общей популяции и сравним с таковым у больных, перенесших первый инфаркт миокарда, а риск смерти от цереброваскулярных осложнений выше примерно в 10 раз [43,71,147,175]. При этом для отдельных категорий пациентов, например, для возрастной группы 25-34 года, риск смерти от заболеваний сердца и сосудов в несколько сотен раз выше общепопуляционного [200]. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в: общей структуре летальности на гемодиализе составляет, по данным разных авторов, от 40% до 50% [43,64,73,227]. При анализе летальности на отделении хронического гемодиализа НИИ нефрологии СПбТМУ им. акад; И.П.Павлова за 10 лет (1989-1998 г.г.) оказалось, что от заболеваний сердечно-сосудистой системы погибли 73% из числа умерших, причем каждый четвертый умерший - 24% - погиб внезапно [7]. В подавляющем большинстве случаев в основе летальных сердечно-сосудистых осложнений лежит атеросклеротическое поражение сосудов [11,43,71,77].

Считается, что в ходе гемодиализной терапии атеросклероз приобретает ускоренное течение, которое, однако, нельзя объяснить только более широким распространением традиционных факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемии, недостаток физической активности) в популяции гемодиализных больных [21,43,71,112,158]. В последние годы большое внимание уделяется изучению различных нетрадиционных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза и ишемической болезни сердца у больных на гемодиализе, в перечень которых входят анемия, гипергидратация, наличие артериовенозной фистулы, нарушение фосфорно-калышевого обмена, гипоальбуминемия, хронический воспалительный стресс, оксидативный стресс, а также гипергомоцистеинемия [11,21,96,164,184,229, 269].

Известно, что у лиц с различными наследственными нарушениями метаболизма гомоцистеина, приводящими к значительному увеличению содержания гомоцистеина в крови (гомоцистинурия, точечная (С677Т) мутация гена, кодирующего синтез фермента метилентетрагидрофолатредуктаза), существенно повышается риск развития сердечно-сосудистой патологии [93,95,116]. Показано, что в общей популяции даже умеренное повышение концентрации гомоцистеина в крови существенно повышает риск поражения сердечно-сосудистой системы [47,79,119,175]. При этом у большинства больных на гемодиализе уровень гомоцистеина плазмы повышен минимум в 3 раза по сравнению со среднепопуляционным уровнем [44,101,115].

На основании этих фактов многими исследователями делается вывод о том, что гипергомоцистеинемия является мощньтм независимым фактором риска развития поражений сердца и сосудов у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом [43,85,115,197,229,269]. Однако, во-первых, несмотря на давность существования гомоцистеиновои теории атеросклероза (K.S.McCully, 1969) [174], она, тем не менее, не является общепризнанной, так как имеются обоснованные сомнения относительно роли гипергомоцистеинемии в развитии и прогрессировать сердечно-сосудистых заболеваний именно у гемодиализных больных [144,220,227,229,266]. Во-вторых, до сих пор не существует надежного способа коррекции гипергомоцистеинемии. Имеющиеся схемы терапии способны, как правило, лишь несколько снизить, но не нормализовать уровень гомоцистеина в крови больных, получающих гемодиализное лечение [28,46,71,86,175]. Таким образом, имеется насущная необходимость в исследованиях, посвященных роли гомоцистеина в поражении сердца и сосудов у больных, получающих лечение гемодиализом, а также способам коррекции гипергомоцистеинемии.

Цель исследования

Определить клиническое значение гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, а также разработать подходы к более эффективным методам ее коррекции.

Задачи исследования

Г. Определить распространенность и выраженность гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом

2. Определить роль некоторых молекулярно-генетических факторов в развитии гипергомоцистеинемии у больных на хроническом гемодиализе

3. Исследовать влияние гипергомоцистеинемии на развитие ряда сердечнососудистых осложнений у больных на хроническом гемодиализе

4. Разработать подходы к эффективной коррекции гипергомоцистеинемии у больных на хроническом гемодиализе

Научная новизна

Выявлена большая частота гипергомоцистеинемии у больных на хроническом гемодиализе. Более высокие уровни гомоцистеина в плазме крови отмечены у больных с большей продолжительностью гемодиализного лечения, а также имеющих Т-аллель гена фермента метилентетрагидрофолатредуктаза. У больных с более высокими уровнями гомоцистеина в крови отмечены большая частота и более высокий функциональный класс стенокардии, а также большая выраженность атеросклеротического поражения сердца и сонных артерий при инструментальном обследовании. При этом наличие дефектной, вследствие точечной (С677Т) мутации гена, изоформы фермента метилентетрагидрофолатредуктаза не только усугубляет гипергомоцистеинемию, но и является самостоятельным фактором риска атеротромботических осложнений у этих больных.

Показано, что в присутствии гомоцистеина происходит ускоренное окисление других эндогенных аминотиолов.

На основе экспериментального изучения действия препарата Унитиол разработан новый, более эффективный по сравнению с традиционными, метод коррекции гипергомоцистеинемии.

Практическая значимость работы

Показано, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови, чрезвычайно широко распространенное среди больных, получающих лечение гемодиализом, а также наличие термолабильной изоформы фермента метилентетрагидрофолатредуктаза увеличивают риск поражения сердца и сосудов у этих больных. Обоснована необходимость молекулярно-генетического обследования и регулярного контроля уровня гомоцистеина в плазме крови у этих больных, что позволяет выявлять пациентов с наиболее высокой степенью риска для последующей коррекции их лечения.

Разработана новая, более эффективная по сравнению с существующими, схема коррекции гипергомоцистеинемии у больных на гемодиализе.

Положения, выносимые на защиту

Гипергомоцистеинемия отмечается у подавляющего большинства больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом, и является фактором риска поражения сердца и сосудов у этих больных.

Наличие термолабильной формы метилентетрагидрофолатредуктазы вследствие точечной (С677Т) мутации гена, кодирующего образование данного фермента, ведет к повышению концентрации гомоцистеина в крови, а также является самостоятельным фактором риска атеротромботических осложнений у больных на хроническом гемодиализе.

Применение донаторов сульфгидрильных групп позволяет значительно увеличить выведение гомоцистеина в ходе сеанса гемодиализа, улучшая тем самым эффект лечения, направленного на коррекцию гипергомоцистеинемии.

Терапия витаминами группы В (фолинат кальция, В6, В12) позволяет не только эффективно снижать концентрацию гомоцистеина в крови больных, получающих лечение гемодиализом, но также приводит к повышению уровня глутатиона в плазме крови этих больных.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования и основные положения работы доложены на заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней и НИИ нефрологии СПбТМУ им. акад. И.П.Павлова 21.12.2004 г. и 30.03.2006 г., заседании общества нефрологов Санкт-Петербурга 26.03.2005 г.

Результаты работы внедрены в практику обследования и лечения больных отделений хронического гемодиализа СПбТМУ им. акад. И.П.Павлова и больницы №26 г. Санкт-Петербурга, используются при проведении лекций и занятий на факультете постдипломного образования СПбТМУ им. акад. И.П.Павлова.

Получен федеральный патент на изобретение № 2261702 "Способ лечения гипергомоцистеинемии у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом или гемофильтрацией" (см. приложение).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Похожие диссертации на Клинико-биохимический анализ значения гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом [Электронный ресурс]

Артериальное давление у больных с хронической болезнью почек V стадии, получающих лечение гемодиализом: уровень, динамика и суточный профильБоровская, Елена Анатольевна

Течение и исходы ишемической болезни сердца у больных, получающих лечение хроническим гемодиализомВладимирова Юлия Фёдоровна

Кардиопротективный эффект комбинированной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение программным гемодиализомЗарипова Инна Вячеславовна

Комплексная диагностика баланопостита. Клинико-фармакоэкономический анализ консервативного и оперативного методов лечения [Электронный ресурс]Марчук Николай Васильевич

Значение трансуретральной электрорезекции в диагностике и лечении больных инвазивным раком мочевого пузыряНовиков, Павел Борисович

Прогностическое значение определения почечных простагландинов для выбора тактики лечения больных нефрогенной артериальной гипертензиейКакителашвили, Владимир Яковлевич

Значение ультразвуковой допплерографии для выбора метода оперативного лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы при острой задержке мочеиспусканияШелипанов Денис Александрович

Клиническое значение хемилюминесценции крови и мочи у больных уролитиазом при лечении методом дистанционной ударно-волновой литотрипсииСахинов, Рифкат Галимович

Значение ультразвуковой доплерографии сосудов полового члена в диагностике и лечении эректильной дисфункцииАбд Али Хайсам Ахмад

Клиническое значение дисфункции почек у пациентов с ишемической болезнью сердца на терапевтическом и хирургическом этапах леченияЛхаахуу, Од-Эрдэнэ