Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Глаукомная оптическая нейропатия 15
1.2. Факторы риска 17
1.3. Исследование местной и системной гемодинамики 25
1.3.1. Реоофтальмография 26
1.3.2. Суточное мониторирование артериального давления 27
1.4. Методы лечения 31
1.4.1. Медикаментозное лечение 32
1.4.2. Лазерное лечение глаукомы 39
1.4.3. Комбинированное медикаментозное лечение глаукомы 40
Глава 2. Материалы и методы исследований 44
2.1. Характеристика групп исследования 44
2.2. Клинические методы исследования 46
2.3. Методика оценки субъективной переносимости исследуемого препарата 59
2.4. Методы статистической обработки 61
Глава 3. Результаты собственных исследований 64
3.1. Изучение применения препарата ксалаком в течение 3 месяцев
у пациентов I группы 64
3.1.1. Общая характеристика группы исследования 64
3.1.2. Острота зрения 64
3.1.3. Слезопродукция 64
3.1.4. Офтальмотонус 66
3.1.5. Периметрические исследования 68
3.1.6. Реоофтальмография 69
3.1.7. Ретинальная томография ДЗН 70
3.1.8. Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов I группы на фоне применения тимолола малеата 2 раза в сутки и после перевода на лечение препаратом ксалаком 1 раз в сутки 72
3.1.9. Оценка качества жизни пациентов при лечении препаратом ксалаком 79
3.2. Изучение применения раствора ксалакома в течение 3 месяцев у пациентов II группы 81
3.2.1. Общая характеристика группы исследования 81
3.2.2. Острота зрения 81
3.2.3. Слезопродукция 81
3.2.4. Офтальмотонус 83
3.2.5. Периметрические исследования 86
3.2.6. Реоофтальмография 87
3.2.7. Ретинальная томография ДЗН 87
3.3. Изучение применения раствора ксалакома в течение 3 месяцев у пациентов III группы 89
3.3.1. Общая характеристика группы исследования 89
3.3.2. Острота зрения 89
3.3.3. Слезопродукция 89
3.3.4. Офтальмотонус 91
3.3.5. Периметрические исследования 93
3.3.6. Реоофтальмография 94
3.3.7. Ретинальная томография ДЗН 95
3.4. Результаты СМАД у пациентов II и III группы 96
3.5. Оценка качества жизни пациентов II и III группы при лечении препаратом ксалаком 99
Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований 101
Заключение 108
Выводы 116
Практические рекомендации 117
Список литературы
- Исследование местной и системной гемодинамики
- Методика оценки субъективной переносимости исследуемого препарата
- Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов I группы на фоне применения тимолола малеата 2 раза в сутки и после перевода на лечение препаратом ксалаком 1 раз в сутки
- Оценка качества жизни пациентов II и III группы при лечении препаратом ксалаком
Исследование местной и системной гемодинамики
Факторы риска, влияющие на возникновение и прогрессирование глаукомы, делят на общие и местные. К первым относятся возраст старше 40-45 лет, неблагополучная наследственность [63], семейный анамнез, сахарный диабет, артериальная гипотония, мигрень, гипотиреоз, диэнцефальная патология, раса [2; 8; 23; 48; 50; 60; 71; 83-85; 140; 152; 182-184; 190; 200; 256].
Местные факторы риска включают изменения, вызванные миопией 4,0 дптр., дистрофией радужки, псевдоэксфолиативным синдромом, синдромом пигментной дисперсии. Большое внимание также уделяется таким факторами как толщина роговицы [35], большая величина отношения диаметра экскавации к диаметру диска зрительного нерва (Э/Д 0,5), наличие перипапиллярной Р зоны (неравномерного, чаще неполного кольца, образовавшегося вследствие ретракции пигментного эпителия и атрофии перипапиллярной хориоидеи) [1]. Выявление факторов риска имеет значение, как для диагностики глаукомы, так и для назначения адекватного лечения в каждом конкретном случае.
На величину уровня ВГД влияют: время суток, сезон, температура окружающей среды (баня, сауна), частота и глубина дыхания, волнение больного, положение тела, местная и общая гемодинамика, применение препаратов обладающих системным действием и техника измерения, толщина роговицы [2; 11; 18; 35; 70; 79; 181].
К основным сосудистым факторам риска относятся снижение перфузионного давления и нарушение ауторегуляции кровообращения, приводящие к ишемическому повреждению зрительного нерва.
Отмеченное ухудшение кровоснабжения в ДЗН у больных глаукомой может свидетельствовать о возможной первичности гемодинамических нарушений [147; 148]. Сосудистая теория рассматривает ГОН как результат недостаточного кровоснабжения вследствие повышенного ВГД в совокупности с наличием других факторов риска, приводящих к снижению кровотока в диске зрительного нерва. Главная причина плохого кровоснабжения ДЗН - не атеросклероз, а скорее, нарушение сосудистой регуляции, которое вызывает нарушение перфузии глаза и ишемию сетчатки, в результате повышается чувствительность зрительного нерва к неблагоприятным колебаниям офтальмотонуса [114]. Механические и сосудистые факторы взаимодействуют таким образом, что перфузия сетчатки и ДЗН зависит от местной гемодинамики и уровня ВГД [48; 59; 72; 84; 93; 114; 123].
Изучению местного кровотока уделяется особое внимание, и этот вопрос является объектом многочисленных исследований, так как от кровотока и давления в орбитальных, а также внутриглазных сосудах во многом зависит кровоснабжение
При проведении флюоресцентной ангиографии были выявлены два" сосудистых сплетения в ДЗН: поверхностное и глубокое. Кровоснабжение всего переднего отдела ДЗН осуществляется именно глубоким сплетением из системы задних коротких цилиарных артерий [142; 270]. Поверхностное сплетение образовано радиальными сосудами, являющимися ветвями центральной артерии сетчатки (НАС), не участвующими в питании зрительного нерва. Это доказывается, в частности, тем, что при окклюзии центральной артерии сетчатки флуоресценция глубокого сплетения диска сохраняется [270].
М. Blumenthal и соавт. (1971) путем офтальмодинамометрической компрессии повышали уровень ВГД, превышающий систолическое давление в глазничной артерии, затем внутриглазное давление постепенно снижалось путем уменьшения вакуума, и исследовалась ангиограмма при разных уровнях офтальмотонуса. У здоровых исследуемых определялся дефект хориоидальнои перипапиллярной флуоресценции при высоком уровне внутриглазного давления. При снижении офтальмотонуса до уровня диастолического давления появлялась флюоресценция хориоидеи, при дальнейшем снижении внутриглазного давления была уже видна ранняя флюоресценция хориокапиллярного слоя вблизи диска зрительного нерва. У лиц с глаукоматознои экскавацией и изменением поля зрения задержка хориоидальной флуоресценции, охватывающая всю сосудистую оболочку или же локализующуюся вблизи височной стороны диска, наблюдалась и при нормальном уровне офтальмотонуса. Таким образом, авторы ангиографически показали зависимость кровенаполнения хориоидальных сосудов от соотношения между различными уровнями внутриглазного давления и соответствующими значениями давления в глазничной артерии.
В своих работах по изучению кровоснабжения диска зрительного нерва Hayreh S.S. (1996) отмечал, что перипапиллярная хориоидея, вовлекаемая в этот процесс, располагается между краем ДЗН и местом вхождения задних цилиарных артерий в глазное яблоко. Перипапиллярная хориоидея, вероятно, формируется из небольших возвратных ветвей задних цилиарных артерий, которые направляются кпереди, в этих сосудах давление ниже по сравнению с остальной хориоидеей, что обусловливает большую чувствительность данной зоны к нарушениям кровообращения [116]. Когда внутриглазное давление достигает очень высокого уровня, сосуды диска зрительного нерва внезапно сдавливаются, и при этом немедленно возникает острая ишемия, приводящая к быстрой гибели нервных элементов ДЗН и прогрессированию ГОН.
Ауторегуляция кровообращения в сосудах, питающих ДЗН, является одним из важнейших механизмов, для поддержания в нормальном состоянии кровотока в диске зрительного нерва [778; 218; 232]. В этом процессе важную роль играют клетки эндотелия, продуцирующие вазоактивные вещества -регуляторы сосудистого тонуса, среди которых наибольшее значение придается оксиду азота и эндотелину-1 [135; 211; 214; 277].
Методика оценки субъективной переносимости исследуемого препарата
В основном направлено на снижение ВГД. Оно должно быть дозированным для достижения такого целевого давления, при котором зрительные функции остаются неизменными. Обычно это на 20-30% ниже уровня ВГД при нестабилизации глаукомного процесса [21; 44; 60].
Еще один принцип лечения глаукомы, которого целесообразно придерживаться, заключается в следующем. В глазу существуют различные механизмы, регулирующие циркуляцию водянистой влаги, микроциркуляцию крови, метаболические процессы. Лечебные мероприятия не должны чрезмерно и слишком продолжительно воздействовать на них.
С тех пор, как начали медикаментозную терапию глаукомы, существовало несколько общепринятых схем лечения - «золотых стандартов».
1. Пилокарпин, препарат из группы миотиков, улучшающий отток ВВ через увеосклеральный путь оттока (УСПО). Главное достоинство его заключается в патогенетической обоснованности его воздействия на ВГД. Суживая зрачок и оттягивая корень радужки от угла передней камеры, он улучшает доступ водянистой влаги к дренажной системе глаза. Одновременно растягивается трабекулярная диафрагма, повышается ее проницаемость, расширяется шлеммов канал. Не оказывает системного побочного влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС).
2. Тимолол - препарат из группы неселективных Р-адреноблокаторов, снижающий ВГД за счет угнетения продукции ВВ, но, однако, оказывающий системное побочное действие на ССС.
3. Производные простагландинов (латанопрост, травапрост) — влияют на отток ВВ в основном через увеосклеральный путь оттока (УПО), при этом не имеют системного побочного действия на ССС.
Кроме этих базовых препаратов, при лечении ПОУГ применяются и другие гипотензивные средства: а-адреноагонисты, снижающие продукцию водянистой влаги, в эту группу входят клонидин, апраклонидин и бримонидин. По выраженности гипотензивного действия эти препараты приближаются к тимололу; симпатомиметики — дипивалил эпинефрина, который кратковременно снижает продукцию водянистой влаги, но главным образом улучшает ее отток [13], при этом оказывает неблагоприятное системное действие на ССС.
Применяются препараты из группы ингибиторов карбоангидразы как системно (таблетки), так и местно (глазные капли). У препарата дорзоламид выраженность действия на секрецию водянистой влаги и уровень ВГД сопоставима с Р-адреноблокаторами и ацетазоламидом [32; 34; 61]. При местном применении подвергаются системной абсорбции, и в связи с этим могут возникнуть побочные реакции, характерные для представителей препаратов этой группы.
Наиболее распространенный препарат, применяемый для лечения пациентов с ПОУГ, это Тимолол малеат - неселективный блокатор [3-адренорецепторов, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Понижает внутриглазное давление за счет уменьшения образования водянистой влаги и небольшого увеличения ее оттока. Снижая внутриглазное давление, не влияет на аккомодацию и размер зрачка, поэтому не происходит ухудшения остроты зрения и не снижается качество цветового и ночного зрения. Действие проявляется через 20 мин. после закапывания, максимальный эффект - через 1-2 часа; продолжительность действия - 24 ч. Однако данный препарат обладает рядом нежелательных явлений местного и системного характера, которые могут неблагоприятно влиять на течение заболевания. Со стороны органа зрения наиболее частыми местными побочными реакциями являются чувство раздражения и жжения, затуманивание зрения, транзиторная миопия, ощущение инородного тела, фотофобия, зуд. Может наблюдаться снижение чувствительности роговицы, что связано с мембраностабилизирующими свойствами адреноблокаторов [32; 278].
Известно, что постоянные инстилляции (3-адреноблокаторов приводят к снижению основной и рефлекторной слезопродукции, достигающее 28—36% от ее исходного уровня [32; 38; 44; 51; 61; 177; 202; 250]. В результате снижения секреции слезной жидкости нарушается стабильность слезной пленки и развиваются клинические симптомы синдрома сухого глаза (ССГ) [25]. Безусловно, явления ССГ у больных с первичной открытоугольной глаукомой могут быть частично связаны с закономерным снижением слезопродукции в пожилом возрасте и развитием климактерического синдрома [25; 55].
При неправильном закапывании глазных капель около 80% лекарственного вещества, закапанного в глаз, проходит через слезно-носовой канал в слизистую оболочку носа и всасывается в его микрососудах, что равнозначно внутривенному введению препарата. В одной капле тимолола объёмом 50 мкл 0,5% раствора содержится 200 мкг действующего вещества. Учитывая, что глазные капли обычно применяются в оба глаза 2 раза в день, можно предположить, что это количество препарата в отдельных случаях может приводить к развитию серьезных системных побочных реакций [33; 204; 210; 233].
Местно применяемый тимолола малеат не подвергается первичному метаболизму в печени. Это повышает риск развития системных побочных реакций в связи с высокими концентрациями неметаболизированного препарата в плазме крови [146; 250]. В результате системной абсорбции концентрация тимолола малеата в сыворотке крови достигает таких значений, что снижение ВГД может наблюдаться и во втором, нелеченном глазу [278]. Многие системные побочные реакции развиваются только после кумуляции определенного количества препарата. Они могут не проявляться в течение многих месяцев и лет после начала терапии. Поэтому требуется тщательный мониторинг даже тех больных, у которых в начале лечения р-блокаторами не наблюдалось никаких побочных эффектов [210; 233].
Обострение бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, сопровождающихся бронхоспазмом, - это широко известные побочные реакции на применение глазных капель тимолола малеата, неселективного Р-адреноблокатора. Поэтому данный препарат противопоказан больным бронхиальной астмой, эмфиземой легких и хроническим бронхитом. В меньшей мере это противопоказание относится к селективному (3-адреноблокатору бетаксололу [103; 150; 169; 260; 278].
До сих пор ведутся споры о том, может ли длительное применение неселективных (3-адреноблокаторов привести к снижению легочных функций и к субклиническому увеличению реактивности бронхов даже у больных, у которых в анамнезе нет астмы или других обструктивных заболеваний легких [169]. Поэтому неселективные Р-адреноблокаторы нежелательно назначать тем больным глаукомой, которые много курят [150].
Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов I группы на фоне применения тимолола малеата 2 раза в сутки и после перевода на лечение препаратом ксалаком 1 раз в сутки
Изучались морфометрические параметры сетчатки и ДЗН после перевода на препарат ксалаком.
У части больных изменения морфометрических параметров сетчатки и ДЗН отмечались при повторном исследовании уже через 1 неделю после начала лечения (рис. 19). Динамика изменений представлена в таблице 7. Таблица 7 Средние значения морфометрических параметров ДЗН и сетчатки
Динамика изменения средней толщины слоя нервных волокон у пациентов I группы. Полученные данные свидетельствуют о том, что достоверные изменения касаются только средней толщины слоя нервных волокон. За период наблюдения в течение 3 месяцев ухудшений отмечено не было, т.е. все параметры были стабильны.
Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов I группы на фоне применения тимолола малеата 2 раза в сутки и после перевода на лечение препаратом ксалаком 1 раз в сутки.
Отбор пациентов осуществлялся по разработанным для исследования критериям включения и исключения. Основным критерием исключения было наличие у пациентов артериальной гипертензии (АД 140/90 мм рт. ст.) в соответствии с классификацией, принятой Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по артериальной гипертензии (ВОЗ-МОАГ) в 1999 г. (табл. 8). На время исследования исключался приём препаратов, влияющих на уровень АД.
Изолированная систолическаягипертензия 140 90 По спектру и выраженности сопутствующей соматической патологии различий между группами выявлено не было.
Для более точной оценки состояния гемодинамики мы использовали рекомендованную европейскими исследователями Е. O Brien и J. Staessen (1996) временную классификацию уровня АД, основанную на данных СМАД (табл. 9).
В ходе исследования в течение суток регистрировали изменения параметров АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также дополнительно обращали внимание на изменения в электрокардиограмме (ЭКГ). При проведения СМАД все пациенты вели дневник, в котором регистрировали субъективные ощущения. В дневнике они также указывали время приема препаратов, физических нагрузок, а также бодрствования и сна, для более точной расшифровки результатов.
В норме в течение суток регистрируется два пика АД, утренний и вечерний. Утренний пик АД более выражен, чем вечерний. Наблюдается также ночной минимум АД во время сна, между 02:00 и 04:00 часами, после которого происходит резкий подъем АД, которое к 6 часам утра достигает средних значений. Таким образом, суточные колебания АД имеют двухфазный ритм.
Выраженность двухфазного ритма АД оценивается по перепаду «день-ночь», или суточному индексу (СИ), который рассчитывается по формулам: Мы акцентировали внимание на параметры АД во время сна, потому что у пациента была минимальная физическая активность, которая может исказить данные, а также в это время отмечается минимальный уровень АД. У пациентов, имеющих СИ типа «over-dipper», по данным литературы, отмечается большая частота безболевой ишемии миокарда и нарушений мозгового кровообращения в ночные часы, особенно при приеме пролонгированных препаратов на фоне ГБ и ИБС.
Оценка качества жизни пациентов II и III группы при лечении препаратом ксалаком
При сравнительном анализе гипотензивного эффекта фиксированной комбинации по сравнению с нефиксированной можно отметить большее снижение уровня ВГД и увеличение показателя КЛО у пациентов III группы по сравнению с II группой. Можно предположить, что это связано только с предварительно проделанной ЛТП, несмотря на то, что исходно уровень ВГД и лечение были одинаковыми у больных этих двух групп. Показатель минутного объема продукции ВВ (F) во всех группах практически не изменился, т.е. не произошло существенного дополнительного снижения или увеличения его уровня при уменьшении дозы препарата, угнетающего продукцию ВВ. При стабильном сохранении показателя этого параметра можно предположить, что метаболические процессы в глазу были не нарушены избыточным снижением продукции водянистой влаги, что является очень важным фактором, отвечающим за обменные процессы в глазу.
Таким образом, снижение ВГД при использовании препарата ксалаком связано в основном со значительным увеличением оттока водянистой влаги по дренажным путям и дополнительно некоторым снижением её продукции. Такая динамика прослеживалась в течение всего времени наблюдения.
Проведенное дополнительное исследование для изучения изменения гемодинамики глаза при помощи реоофтальмографии показало изменение реографического коэффициент Янтча (Rq). При переходе с тимолола малеата 2 раза в сутки на ксалаком 1 раз в сутки в I группе Rq увеличился на 38% (р 0,001), и после перевода с нефиксированной на фиксированную комбинацию препаратов во II группе на 24% (р 0,001), а в III группе на 16% (р 0,001). Можно предположить, что одновременно с уменьшением ВГД и повышением уровня ДАД увеличилось перфузионное давление крови в сосудах, кровоснабжающих глазное яблоко, что привело к улучшению показателя местной гемодинамики, т.е. отмечено увеличение увеального кровотока, что указывает на улучшение в целом кровотока в глазном яблоке (рис. 44).
По результатам трех методов исследования (тонометрии, реографии и гейдельбергской ретинальной томографии) можно судить о непрямом нейро-протекторном действии ксалакома в результате уменьшения механического и ишемического фактора повреждения нервных волокон сетчатки и ДЗН [67].
Для оценки влияния препарата на показатели общей гемодинамики (АД и ЧСС) проводили СМАД. Отмеченные ранее избыточное снижение АД и брадикардия в ночной период наблюдались в основном в группе пациентов, получавших 0,5% тимолол 2 раза в день, с исходными цифрами САД до 130 мм рт. ст. и ДАД до 85 мм рт. ст. По данному факту можно судить, что больные с оптимальным и нормальным уровнем АД (согласно классификации уровня АД, принятой ВОЗ-МОАГ в 1999 г.) (см. табл. 8) более чувствительны к препаратам, оказывающим системное действие на сердечно-сосудистую систему.
Через 90 дней после перевода больных на лечение препаратом ксалакома (1 раз в день), по данным СМАД, избыточное снижение АД отсутствовало (табл. 22), (пациенты II и III группы были объединены по причине отсутствия разницы в исходной терапии).
Этот факт необходимо учитывать при назначении пациентам препаратов из группы р-адреноблокаторов и получающим сопутствующее общее лечение. Несмотря на хороший гипотензивный эффект препаратов из этой группы, можно отметить прогрессирование глаукоматозного процесса, что возможно и связанно с особенностью общей гемодинамики отмеченной у этих больных, что возможно выявить при проведении СМАД.
После назначения препарата ксалакома не было выявлено отрицательного влияния его на параметры системной гемодинамики даже у пациентов, склонных к ночным артериальным гипотониям и брадикардиям, что свидетельствует о правильно подобранной и эффективной дозе Р-адреноблокатора в фиксированной комбинации. Также назначение препарата вечером (с 20 до 22 часов) минимизирует возможное побочное действие, из-за снижения чувствительности симпатической нервной системы в ночное время к действию Р-адреноблокаторов, но нельзя забывать, что это зависит также и от дозы вводимого препарата [18].
В течение всего срока наблюдения по результатам "Изучения качества жизни при лечении препаратом ксалаком" - пациентами не было отмечено сколько-нибудь существенного отрицательного влияния ксалакома на глаз и привычный образ жизни, которое могло бы стать причиной отказа от лечения. Все пациенты отметили большее удобство применения фиксированной комбинации латанопроста и тимолола малеата в виде препарата ксалаком, закапываемого всего один раз в сутки вечером, по сравнению с нефиксированной комбинацией препаратов.
![Комплексная оценка результатов лечения больных первичной открытоугольной глаукомой с использованием показателей качества жизни [Электронный ресурс]](/i/i/4488/198702.png "Комплексная оценка результатов лечения больных первичной открытоугольной глаукомой с использованием показателей качества жизни [Электронный ресурс] Карлова Елена Владимировна")