Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные взгляды на этиологию, патогенетические механизмы развития опухолей головного мозгаудетейиихсвязьсдизонтогенезом 11
1.1 Этиология, теории онкогенеза и особенности развития опухолей > ЦНСу детей 11
1.2 Нейроонтогенез и дизонтогенез. Малые аномалии развития как маркеры дизонтогенетических нарушений 17
1.3 Морфогенетические нарушения в формировании зародыша и становление ассоциаций аномалии развития - дерматоглифика 23
ГЛАВА 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 27
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика пациентов с опухолями головного мозга 37
ГЛАВА 4. Маркеры дизонтогенеза, патология пренатального и антенатального этапа развития при опухолях головного мозга у детей 42
4.1 Малые аномалии развития у детей с опухолями головного мозга 42
4.2. Изменения дерматоглифики при опухолях головного мозга у детей 61
4.3. Анализ пре-, анте- и постнатального этапа развития пациентов с опухолями головного мозга 67
ГЛАВА 5. Формирование многофакторной модели риска развития опухолей головного мозга в детском возрасте 71
Заключение 92
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 105
- Этиология, теории онкогенеза и особенности развития опухолей > ЦНСу детей
- Нейроонтогенез и дизонтогенез. Малые аномалии развития как маркеры дизонтогенетических нарушений
- Малые аномалии развития у детей с опухолями головного мозга
- Изменения дерматоглифики при опухолях головного мозга у детей
Введение к работе
Частота первичных опухолей центральной нервной системы в различных странах по данным эпидемиологических исследований составляет от 5 до 13;9 на 100 000 населения, а особенности детского возраста обуславливают повышенную склонность к развитию опухолей мозга по сравнению с другими органами детского организма (Ярцева В:В!,. Коршунов A.F., Непомнящий В:П., 1997; Поляков; В1Е., Смирнова Т.Н, Нви-лева: М:В. и; соавт., 2001; Белогрудова М.Б., Владовская М:Ді, Берстнев В-П. и соавт., 2003; Поляков И.В., Берснев В.П., Лосев Ю.А. и соавт., 2003; Гобунова В.Н., Хачатрян B:Aj 2006; Fembach D.J:, Vietti T.J., 1991; Fuller G.N., 1996; Bern R., 1999).
У детей новообразования- головного мозга составляют 15-20% всей. онкологической заболеваемости, занимают первое место по частоте; среди солидных злокачественных опухолей и-стоят на втором месте ісреди; причині смертности от всех опухолей детского возраста; что во многом; определяет социальное значение детской нейроонкологии в целом!(Рёменник JI.B.f, Пет-роваГ.В;, Старинский ВШ:, 1998; Захматов H;F., 1999; Афанасьев Б:Ф;, Бал-дуева ИА., Белогрудова1 М.Б. и соавт., 2002; Петрович С В., Конопя Н.Е, Сачивко Н.В.,2002; Макаров. АЛО;-, 2002;. Черствой Е.Д., Кравцова Г.И., Фурманчук A.Bi и соавт.,. 2002;. Корниенко В;.:Ні, Пронин И.Н., 2006; Gurney JIG., Severson R.K., Davis;Si, et al:, 1995; HeidemanR. L, Kuttech Jiet al., 1997; Heideman R.L, Packer P J., Abbeight E.A et all,. 1997);
Ранняя диагностика внутримозговых опухолей имеет решающее значение для исхода лечения. Однако в силу широких компенсаторных возможностей ЫНС в детском возрасте заболевание манифестирует, как правило, при достижении опухоли значительных размеров. (Берстнев В Л1., Хачатрян В;А., Зуейн НА., 1996; Орлов Ю.А., Аверский А.В. 2003; Ме-дянник И.А., Фраерман А.П, Хоменюк В.А. 2005; Алиходжаева Г., 2006; Берстнев В.П., Телегина А., Пьянзин С, 2006).
Диагностика заболевания в поздней стадии в подавляющем большинстве случаев бесполезна для больного, так как, несмотря на применение всех возможных методов терапии, излечение пациента маловероятно (Дурнов Л.А., 2004).
Известно, что излюбленной локализацией для опухолей нервной системы у детей являются задняя черепная ямка и области срединных структур, а гистогенетически, это, прежде всего; опухоли нейроэктодер-мального происхождения. При этом внутримозговые опухоли составляют от 81 до 91% от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, тогда как у взрослых они встречаются не более чем в 50% наблюдений (Ярцев В.В., Коршунов А.Г., Непомнящий В.П., 1997; Афанасьев Б.Ф., Балдуева И.А., Белогрудова М.Б., 2002; Никифоров Б.М., Мацко Д.Е., 2002;, Белогрудова М.Б., Владовская М.Д., Берстнев В.П. и соавт., 2003; Коновалов А.Н., Хухлаева Е.А., Озерова В.И. и соавт., 2003; Хилько В.А., Хачат-рян В.А., Шулешова Р.В., 2003; Raimondi A.Y., Tomita Т., 1981; Fembach D.J., Vietti T.J., 1991).
Указанные топографические особенности распределения опухолей у детей, частая анатомическая близость опухоли к ликворопроводящим путям и определяют гипертензионную или общемозговую симптоматику, как ведущий синдром декомпенсации опухолевого поражения ЦНС в детском возрасте (Смирнов Л.И., 1951; Ромоданов А.П., Кондратьев А.С., 1965; Бабчин И.С, Земская А.Г., Хилькова Т.А., и соавт., 1967; Аренд А.А., 1968; Афанасьев Б.Ф., Балдуева И.А., Белогрудова М.Б., 2002; Карпухин Е.В., Данилов В.И., Иванов B.C., 2003).
Своевременная диагностика опухоли основана на выявлении слабо-выраженных, порой неясных симптомов, которые, не приводя к заметному ухудшению состояния ребенка, зачастую не принимаются во внимание родителями и врачами, не имеющими онкологической настороженности (Дурнов Л.А., 2004). Первый пик заболеваемости, приходящийся на возраст от двух до семи лет и определяет трудности диагностики новообразований головного мозга, а именно: невозможность получения анамнеза от пациента и полное отсутствие жалоб у детей раннего возраста. Поэтому приходится прибегать к расспросу родителей и ближайших родственников, а эти сведения далеко не равноценны данным, полученным от взрослого больного (Кравченко М.И., Мных Л.К. 1975; Ямпольская Э.И., Насмараева Г.Т., Шишкина Л.В. и соавт., 1988; Дурнов Л.А., 2004).
Первичным проявлением опухолевого процесса ЦНС у детей нередко выступают различные висцеральные симптомы, изолированно, либо в сочетании с гипертензионной и очаговой неврологической симптоматикой. По данным Г. Алиходжаевой (2006), в группе из 304 пациентов с опухолями задней черепной ямки симптомы, характерные для анемии, выявлены в 68,5% случаев, висцеральные проявления, характерные для гастрита, гастроэнтерита, гепатохолецистита, язвенной болезни, либо глистной инвазии — в 7,1%, менингита - в 4,7% наблюдений. Практически все дети поступили в далеко зашедшей стадии заболевания.
В. Берстнев, А. Телегина, С. Пьянзин (2006) подчеркивают, что в серии из 32 пациентов от 11 месяцев до 17 лет с опухолями головного мозга супратенториальной локализации только у одного пациента на догоспитальном этапе был установлен правильный диагноз.
Таким образом, в настоящее время, несмотря на широкую доступность методов нейровизуализации (рентгеновская компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, нейросонография), проблема раннего выявления опухолей головного мозга у детей не решена (Суфианов А.А., Александров Ю.А., Комаревский А.В. и соавт., 1999). В связи с этим, в диагностическом алгоритме особое значение приобретает выделение так называемой «группы риска» по внутричерепным новообразованиям.
В детском возрасте отмечаются генетическая обусловленность и ге F нетическая предрасположенность к опухолевому росту. Известно, что две і } трети солидных доброкачественных опухолей детского возраста имеют ди \ зонтогенетическое происхождение, т. е. связаны с тканевыми пороками развития пораженного опухолью органа. В настоящее время считается, что до 90% опухолей у детей до года носят врожденный характер, при этом всегда отмечается тесная связь дизонто- и онкогенеза (Черствой Е.Д., Кравцова Г.И., Фурманчук А. В. и соавт., 2002; Борисова И.А., 2003; Сидоренко Ю.С., 2004).
В последнее десятилетие малые аномалии развития (MAP) привлекают особое внимание исследователей (Бадалян Л.О., 1975; Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Всеволожская Н.М., 1980; Барашнёв Ю.И., Руссу Г.С, Казанцева Л.З., 1984; Ходос Х.Г., 1984; Шабалов Н.П.,1985; Таболин В.А., Урывчиков Г.А., 1986; Лапина А.С., 1987; Козлова СИ, Семенова, Е.П., Демикова Н.С., 1987; Paditz Е., Fischer R., Rupprecht Е., 1986).
Интерес к данной проблеме объясняется тем, что MAP стали использовать как тест в диагностике многих врожденных и наследственных заболеваний (Гофман О.М., 1987; Хардиков А.А., 1987; Лапина А.С., 1992; Marden P.M., Smith D.W., McDonald M.J., 1964). ] Исследованиями А.Л . Хардикова в 1987 г. впервые получены данные о тесной связи MAP с изменением генетического аппарата. При этом хро- мосомный дисбаланс коррелирует с фенотипическими проявлениями при- !" знаков дисплазии развития.
Определение количества MAP у детей важно и в другом аспекте, а [ именно в оценке резистентности организма детей. Доказано, что дети с отя / гощенным антенатальным развитием и повышенным количеством малых ! аномалий развития имеют сниженные показатели иммунитета, нарушенную адаптацию к внешним условиям.
Таким образом, изучение особенностей пре- и антенатального этапа развития у детей с опухолями головного мозга, выявление малых аномалий развития и других, возможно существующих, проонкогенных маркеров в постнатальном периоде развития у детей, будет способствовать более ранней диагностике опухоли у пациента еще в стадии субкомпенсации бла-стоматозного процесса, чему и посвящена настоящая работа.
Цель исследования
Улучшить результаты ранней диагностики и лечения опухолей центральной нервной системы в детском возрасте, сформировать группы риска развития опухолей головного мозга у детей.
Задачи исследования
1. Изучить пре- и антенатальные факторы риска развития опухолей головного мозга у детей.
2. Изучить постнатальные маркеры текущего бластоматозного процесса центральной нервной системы.
3. Сформировать модель риска развития опухолей головного мозга в детском возрасте.
Научная новизна
Впервые проведен сравнительный анализ малых аномалий развития, изменений дерматоглифики у детей с опухолями головного мозга, в сравнении с детьми, не имеющих нейроонкологической патологии (заявка на изобретение №2007143365/14(047493), приоритет от 22.11.07 г.).
Впервые установлено значение факторов патологического течения беременности, выявлены пренатальные риски, влияющие наразвитие опухолей головного мозга в детском возрасте.
Впервые показано, что у детей с опухолями головного мозга ряд пре- и антенатальных воздействий формируют внешне неизменные в процессе роста ребенка признаки в виде комплекса малых аномалий развития и изменений дерматоглифики, имеющих определенный диагностический вес.
Впервые сформулирована модель индивидуального риска развития опухоли головного мозга у ребенка на основе анализа малых аномалий развития, патологии пре- и антенатального развития (заявка на изобретение №2008105679/14(006154) приоритет от 14.02.2008 г.).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. У ребенка возможен подсчет индивидуального риска развития опухоли головного мозга на основании коэффициентов весомости признаков, включающих в себя факторы пре- и антенатального риска и выявляемых малых аномалий развития.
2. Комплекс малых аномалий развития, неизменяемый в процессе роста ребенка, имеет определенное диагностическое значение в созданной модели индивидуального риска развития опухоли центральной нервной системы.
3. При включении ребенка в группы повышенного риска требуется нейроонкологическая настороженность с периодическим выполнением методов нейровизуализации, в зависимости от степени риска развития опухоли головного мозга.
Практическая значимость
Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделений детской онкологии и отделения нейрохирургии ФГУ РНИОИ г. Ростова-на-Дону, отделениях детской неврологии и нейрохирургии ГУЗ Областной детской больницы г. Ростова-на-Дону, на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, в научно-исследовательском институте нейрохирургии им. профессора А.Л. Поленова.
Основные положения диссертации включены в лекционные разделы кафедры онкологии ФГУ РНИОИ г. Ростова-на-Дону, кафедры неврологии с курсом нейрохирургии Санкт-Петербургской государственной педиатри ческой медицинской академии и кафедр научно-исследовательского института нейрохирургии имени профессора А.Л. Поленова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, одна из них - в рецензируемом ВАК издании. Поданы заявки на изобретение: №2007143365/14 (047493), приоритет от 22.11.07 и №2008105679/14(006154) приоритет от 14.02.2008 г.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 46 итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ, 1992 г., на 47 итоговой научной конференции студентов, молодых ученых и специалистов РОДНМИ, г. Ростова-на-Дону, 1993г.; на YII Всероссийской научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов «Поленовские чтения», г. Санкт-Петербург, 2008г.
Апробация работы состоялась 24 апреля 2008 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 123 отечественных и 59 иностранных источников. В диссертации приводится 8 формул. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 31 рисунком.
Этиология, теории онкогенеза и особенности развития опухолей > ЦНСу детей
По данным В.Н. Горбунова, Е.Н. Имятинова, Т.А. Ледащевой и со-авт. около 90% злокачественных опухолей ЦНС у детей имеют мезенхи-мальный гистогенез, причем это относится как к опухолям из развивающихся эмбриональных тканей, так и к опухолям, развивающихся из зрелых тканей. Столь частый у взрослых рак органов и тканей, соприкасающихся с внешней средой, у детей представляет большую редкость.
В настоящее время нет общепризнанной теории возникновения онкологических заболеваний, в том числе и опухолей головного мозга, а имеющиеся гипотезы канцерогенеза объясняют лишь отдельные особенности возникновения этих заболеваний (Сейц И.Ф., Князев П.Г., 1986; Эренпрейс Я.Г., 1987; Горбунов В.Н., Имятинов Е.Н., 2004; Cheng Rong, 1990).
Рост частоты нейроонкологических заболеваний отмечается в случаях, когда канцерогенному воздействию подвергались родители до наступления беременности, при внутриутробном контакте ребенка (транс-плацентарно), или постнатальном поступлении канцерогенов через грудное молоко- (Knishkowy В., Baker Е. 1986; Lowengatlit A., Peters М., Cicio-ni С. et al., 1987; Goulet L., Theriault G., 1991; McDiarmid M. A., Weaver V., 1993; Kraut A., Tate R., Tran N., 1994; Cnattingius S., Zack M., Ekbom A. et al., 1995; Bianchi N., Crosignani P., Rovelli A., 2000).
Кроме того, имеются данные о возникновении опухолей мозга после перенесенных матерью ребенка инфекций в перинатальном периоде, при контакте с гамма- и электромагнитным излучением, загрязнением I s ! \ питьевой воды, другими особенностями течения беременности, родовой травмой. ,] Последующее возрастное увеличение количества опухолей мозга , (второй пик заболеваемости), связывают с естественными последствиями возрастающей информационной энтропии генома (Giuffre R., Liccardo G., \ Pastore F. S. et al, 1990; Kleihues P., Aguu.I. A. Ohgaki H., 1995; Patsouris E., І Davaki P., Kapranos N. et al., 1995; Ritland S.R., Ganju V. Jenkins R.B., 1995; Bondy MX, Kyritsis A.P., Gu J. et al., 1996; Gumey J.G.. Preston-Martin S., McDaniel A.M. et al., 1996).
Исследованиями J. Hu, Y. Mao, A.M. Ugnat (2000), показано, что употребление отцами крепких спиртных напитков до зачатия ребенка, увеличивает вероятность опухолей мозга в 3,7—4,1 раза, а накопление пести-цидов у родителей до наступления беременности, более чем в 2 раза увеличивает риск опухолей ЦНС (Blair A., Zahm S. Н.,1993; Bohnen N.I., Kur-land L.T., 1995; Kaatsch P., Kaletsck U.,1998; Zahm S.H., Ward M.H.,1998).
Вне зависимости от контакта с пестицидами, увеличение риска ново-образований ЦНС, костей и крови отмечается в семьях фермеров, а прена-тальный контакт с домашними животными увеличивает вероятность появления примитивной эпителиальной опухоли ЦНС в 3,7 раза (Bunin G.R., Buckley J.D., Boesel СР. et al., 1994; Holly E.A., Bracd P.M., Mueller B.A. et al., 1998; Hum L., Kreiger N., Finkelstein M.M., 1998). В 50-60-е годы в Коннектикуте отмечалось увеличение частоты глиом и медуллобластом у детей и подростков, обусловленное применением вакцины у беременных женщин, загрязненной вирусом SV-40, а проведен ные позже исследования показали, что семейство вирусов полиомиелита ? вызывает опухоли ЦНС, гемобластозы, остеогенную саркому и у лабора i торных животных (Farwell J.R, Dohrmann G.J., Marrett L.D., 1979). К наиболее значимым концепциям онкогенеза относят гормональ ні но-метаболическую, иммунологическую, канцерогенную, вирусную и му \ тационную (Худолей В.В., 1999; Горбунова В.Н., Имятинов Е.Н., Леда \ щева Т.А. и соавт., 2004; Зильбер Л.А., 2005; Овсянников В.А., 2005; Петров Н.Н., 2005; Эренпрейс Я.Г., 2005).
Мутационная теория образования опухолей впервые сформулирована К.Н. Bauer в 1928 г. Согласно этой теории, «не существует наследственной передачи рака в точном смысле этого выражения. Речь идет о наследовании склонности тканей образовывать опухоли при определенных внешних условиях». Эта склонность появляется вследствие возникновения в тканях «соматических мутаций, которые могут быть очень разнообразными и включают как. генные, так и хромосомные изменения. Хромосомная теория рака впервые была выдвинута Т. Boveri в 1929 году на основании наблюдения, что в раковых тканях присутствует большой процент клеток с аномалиями кариотипа.
В дальнейшем мутационная и хромосомная теории отошли на второй план, уступив место другим гипотезам. Лишь, благодаря развитию генетики и молекулярной биологии участие генетических факторов, в индукции опухолевого роста и в злокачественном перерождении тканей сегодня не подвергается никакому сомнению (Каннегиссер Н.Н., 1937; Шабарова З.А.,. Богданов А.А., 1978; Олиници К.Д., 1982; Сейц И.Ф., Князев П.Г., 1986; Эренпрейс Я.Г., 1987; Худолей В.В., 1999; Заридзе Д.Р., 2000; Горбунова В.Н., Имятинов Е.Н., Ледащева Т.А., 2004).
Нейроонтогенез и дизонтогенез. Малые аномалии развития как маркеры дизонтогенетических нарушений
Появившаяся на третьей неделе развития нервная система уже к на г чалу второго месяца имеет зачатки всех отделов головного спинного мозга.
В периоды дорзальной(3 1 нед.) или вентральной (2—4 мес.) закладки дей ствие тератогеных факторов или реализация і наследственных дефектов ( приводит к формированию грубых пороков развития головного мозга, і обычно несовместимых с жизнью (Конюхов Б.В., 1987; Оленев СВ., 1987; \ Максимова Е.В, 1987; Воеводин СМ., 1995).
Второй триместр беременности характеризуется двумя нейроонто і генетическими процессами - нейрональной пролиферацией (2-4 мес.) и миграцией (3-5 мес). Воздействие тератогенов приводит к нарушению 1 формирования борозд, извилин или коммисуральных связей, что в целом совместимо с жизнью будущего ребенка (Клоссовский Б.Н., 1954; Сарки-сов С.А., 1965; Покровский В.И., 2003).
1 Для третьего триместра беременности характерна дальнейшая ми грация нервных клеток больших полушарий и появление миелинизации пирамидных путей. Характерно, что пороки развития нервной системы в этот период формируются лишь на микроскопическом уровне (Максимова Е.В.,1987; Покровский В.И., 2003).
На сегодняшний день выявлены особенности нейроонтогенеза в зонах, входящих в структуры средней линии мозга, где наиболее часто развиваются опухоли ЦНС у детей. Так, обнаружено, что миграция и формирование клеточных слоев в мозжечке продолжается вплоть до 9 месяцев постнатальной жизни ребенка (Покровский В.И., 2003).
В постнатальном периоде развития, вплоть до взрослого состояния перивентикулярная область мозга и мозжечок остается «реликтом» эмбрионального мозга. В этих зонах выявляются фенотипически гетерогенные популяции плюрипотентных клеток и сохраняются остатки нервных стволовых клеток. Региональное сосудистое сплетение при этом выполня ет трофическую функцию, секретируя в ликвор все необходимые ростовые и поддерживающие факторы (Покровский В.И., 2003; Dalstrand J., Lar-delli M., Lendahl U. ,1995; Doetsch F., Caille L., Lim D.A. et al.,1995; Lee J.C., ; Smith S.B., Watada H. et al., 2001).
Повышенная частота нейроэктодермальных опухолей у детей объ ясняется тем, что гистогенетически их источником являются нервные стволовые клетки, дифференцирующиеся в разных направлениях - в сто рону нейрональной, либо глиальной клеточной популяции. Последняя, » возможно, и служит мишенью для воздействия канцерогенов. Соответст венно опухоли, развивающиеся из них, могут быть малодифференциро-ванными, как примитивная нейроэктодермальная опухоль, или иметь более отчетливую дифференциацию в виде нейробластом, спонгиобластом, эпендимом, астроцитом и других гистологических типов опухолей (Ива І новская Т.Е., Леонова Л.В., 1989). Считается, что нейроэктодермальные опухоли возникают вне прямой зависимости от предшествующих грубых пороков развития или грубых повреждений нервной ткани. Однако, дизон-тогенетические нарушения мозга могут наблюдаться и при малых аномалиях развития в области головы, лица и конечностей (Клосовский Б.Н., 1960; Бадалян Л.О., 1975; Ходос Х.Г., 1984; Барашнев Ю.И.,1991; Зелинская Д.И.,1995; Барашнев Ю.И., 2001).
Дизонтогенез (неправильное развитие организма во внутриутробном периоде) может отличаться на разных стадиях развития и проявляться либо врожденными пороками развития (ВПР), либо малыми аномалиями развития (MAP).
Пороками называют врожденные аномалии развития, требующие тех или иных форм медицинского вмешательства. Это стойкие морфологические изменения органа или организма, выходящие за пределы вариаций их строения и возникающие внутриутробно вфезультате нарушений развития зародыша или плода (Лазюк Г.И., 1979, 1983; Бахарев В.А., 2001).
Малые аномалии развития (синонимы: врожденные морфогенетиче-ские варианты развития, врожденные микроаномалии, стигмы дизэмбрио-генеза, небольшие дисморфические признаки, дисплазия, дизрафия, физические микроаномалии) можно определить как морфологические изменения органов, выходящие за переделы вариации или находящиеся у крайних границ вариации его нормального строения, но не нарушающие функции органа (Бадалян Л.О., 1984; Ходос Х.Г., 1984; Бочков Н.П. и соавт., 1994; Marden Р.М., Smith D.W., McDonald M.S., 1964; Pinsky L., 1985).
В основе развития MAP или ВПР лежит либо действие мутантного гена, либо тератогенное влияние различных факторов эндогенной или экзогенной природы, причем все эти нарушения морфогенеза происходят внутриутробно на ранних стадиях эмбриогенеза. Если этиологический фактор обладает меньшей патогенностью или действует в более благоприятных для плода условиях, образуются не врожденные пороки развития, а малые аномалии развития (Бочков Н.П., Чеботарев А.Н., 1989; Бочков Н.П., Шумилов Н.А., Кирилова Е.А. и соавт., 1996).
К традиционно учитываемым факторам риска развития у ребенка с врожденными пороками развития относят: возраст супругов меньше 18 и старше 35 лет, семейное носительство хромосомных перестроек, наличие в семье детей с врожденной и наследственной патологией, наличие повторных самопроизвольных прерываний беременности в ранние сроки, наличие мертворождения в анамнезе, употребление в ранние сроки беременности препаратов с возможным тератогенным действием, отягощенный акушерский анамнез и наличие осложнений в I триместре беременности (Горячев В.В., 1990; Медведев М.В:, Юдина Е.В., 1998; Анастасьева В.Г., 1998; Dimitrova V., Mazneikova V., Chernev Т., 1998; Respondek M.L., Филиппов О.С., Казанцева А.А., 2004).
Малые аномалии развития у детей с опухолями головного мозга
Сопоставление объемов впервые выявленной опухоли ЦНС в детском возрасте в наших сериях наблюдений в 1992-1997 годах (п=21) и 2004-2007 годах (п=36) не выявил тенденции к уменьшению размеров первично диагностированной ОГМ (табл. 6).
Клиническая манифестация ОГМ в нашей серии наблюдений характеризовалась длительностью бессимптомного периода развития заболевания и возможностью в связи с этим достижения опухоли больших размеров. Преобладание в клинике общемозговых симптомов у 42 пациентов (73,7%) над очаговыми была связана с развитием гидроцефального синдрома и вторичных ишемических стволовых повреждений. Очаговые симптомы у детей старшей возрастной труппы обычно сочетались с общемозговой симптоматикой и были представлены у 15 больных (26,3%).
При анализе вариантов догоспитального диагноза, чтодетям с верифицированной позже ОГМ устанавливались диагнозы дискинезии желче-выводящих путей, лямблиоза, глистной инвазии, анемии, арахноидита, ме-нингоэнцефалита в 40 (72,1%) случаях.
Опухоль головного мозга была заподозрена лишь у 17 больных (27,9 %) наблюдений у детей, первично обратившихся но в стадии суб- или декомпенсации бластоматозного процесса. При этом поликлинический диагноз обычно не включал топическую компоненту опухоли мозга (табл. 7).
Таким образом, наши данные соответствуют мнению многих авторов о трудностях диагностики опухолей головного мозга у детей.
Более того, при сравнении с сериями наблюдений М.И. Кравченко, Л.К. Мных (1975), проведенных в «докомпьютерную» эру диагностики в нейрохирургии процент неверных диагнозов и процент поздней диагностики опухолей головного мозга практически не изменился, что по прежнему сохраняет актуальность уточнения критериев ранней диагностики опухолей головного мозга в детском возрасте.
Однако существует и вторая, часто встречающая группа наследст г венных онкосиндромов, встречающаяся в детском возрасте. Эта группа I принципиально отличается от других моногенных болезней тем, что до возникновения опухоли индивидуумы остаются практически здоровыми, а клиническая картина заболевания определяется только локализацией и ти i пом прогрессии опухоли (Горбунова В.Н., Хачатрян В.А., 2006). В связи с этим, целью нашей работы явилось изучение существую щих проонкогенных маркеров до этапа манифестации опухолей головно го мозга, что возможно, позволит сформировать группы риска по разви тию опухолей ЦНС в детском возрасте.
Следует отметить, что при ретроспективном анализе амбулаторных карт пациентов с ОГМ дизрафический статус был отмечен педиатрами или неврологами лишь в 2 из 57 наблюдений.
В результате нашего исследования определено, что в группе детей с опухолями головного мозга количество малых аномалий развития на одного пациента составляло 7,94+0,32, а в контрольной - 0,89+0,22 (р 0,001). По данным отечественной литературы, пороговым значением счита ется наличие 5-7 малых аномалий развития, выше которого следует пред , полагать нарушения онтогенеза центральной нервной системы.
Превышение данного порога косвенно свидетельствует о высокой » вероятности органных врожденных пороков развития, скрытых хромосом ных синдромов или служит маркером еще не проявившегося заболевания (Кириллова Е.Я., Никифорова O.K., Жученко Н.А. и соавт., 2000; Бараш нев Ю.И., 2001; Афанасьев Б.Ф., Балдуева И.А., Белогрудова М.Б. и соавт., 2002; Барашнев Ю.И., Бахарев ВА., Новиков П.В., 2004). t При внешнем осмотре детей с опухолями мозга наличие малых ано малий развития черепа и лица в виде выступающего лба (рис. 9Б) встретились в 21,1% случаях, тогда как в контрольной группе - в 2,6% (р 0,01); наличие уплощенной формы затылка - в 8,8%, в контрольной группе данный признак не встречался (р 0,05); выступающий затылок у детей с ОГМ наблюдался в 5,3%, в контрольной группе данный признак отсутствовал. Брахицефалия отмечена нами у одного пациента с ОГМ (1,8%), в контрольной группе данный признак не встречался. Плоская переносица у детей с ОГМ зафиксирована в 36,8% наблюдений, а в контрольной группе - в 5,3% (рис. 8-9А). Искривление носовой перегородки в основной группе имелось в 19,3%, в контрольной группе — в 2,6% (р 0,01). Открытые ноздри носа вверх у детей с ОГМ отмечены нами в 21,1%, в контрольной группе - в-2,6% (р 0,01). Долихоцефалия, синофриз, две макушки и мыс вдовы не встречались ни в основной, ни в контрольной группах больных (табл. 8).
Изменения дерматоглифики при опухолях головного мозга у детей
Несмотря на факт относительной независимости эмбрионального развития эктодермальных систем (кожные покровы, нервная система и органы чувств), совокупность их дизонтогенетических изменений можно использовать в медицинских целях. Гребешковая кожа, являясь производной эктодермы, формируется в плодном периоде, по мнению большинства исследователей, в третий-шестой месяцы внутриутробного развития, что по срокам развития мозга соответствует нейрональной пролиферации и миграции различных клеточных элементов. Выявляемые количественные и качественные изменения дерматоглифики возникают вследствие двух групп причин - генетических и средовых. Вследствие первичного действия любого из этих факторов нарушается морфогенетический гомеостаз (Гусева И.С, 1986, Покровский В.И., 2003).
В дальнейшей цепи следствий в результате фенотипической реализации, возникают как различные, так и однотипные, или одинаковые изменения морфогенных полей, определяющих конфигурацию! папиллярных узоров, и сдвигов в системе управления ростовыми процессами. Этим обусловливаются изменения гребневой ширины и, опосредованно, других количественных признаков дерматоглифики, и возможно, косвенно свидетельствует о возможности миграционных нарушений на этапе внутриутробного развития ЦНС (Калантаевская К.А., 1953, Гусева И.С, Стамбровская В.М., Без-зубикС.Д., 1981, Гусева И.С, 1982, 1986; Pospisilova-Zuzakova V., 1962).
Многоплановость причинно-следственных связей в системе ассоциаций «хромосомные, генные аномалии развития - нарушения дерматоглифики» обусловливают тот факт, что дерматоглифические изменения можно оценивать как стигмат врожденной аномалии развития или болезни, свидетельствующий о повышенном риске развития ОГМ.
При опухолях головного мозга встречаются дисплазии развития гре-бешковой кожи, достоверно увеличивается степень выраженности индекса интенсивности исчерченности ладони и частота встречаемости продольных, поперечных или косых разрывов папиллярных гребней.
Таким образом, при изолированной оценке дерматоглифических изменений, если при исследовании дерматоглифа получен индекс интенсивности исчерченности ладони более 7, а частота встречаемости продольных, поперечных или косых разрывов папиллярных гребней — более 11 (в сочетании или без дисплазий развития гребешковой кожи), ребенок попадает в группу риска по развитию опухолей головного мозга. Клинический пример использования дерматоглифических изменений в диагностике ОГМ у детей.
Наблюдение 1. Ребенок И., 15 лет, находился в провизорном отделении ГУЗ ОДБ с 10.06.07 по 19.06.07 г. с жалобами на внезапно развившуюся клинику слабости в правых конечностях, шаткость при походке, попер-хивание при глотании жидкой пищи. С момента манифестации заболевания отмечены субфебрильные цифры температуры.
Выполнена магнитно-резонансная томография с контрастным усилением- обнаружен очаг неоднородного магнито-резонансного сигнала в области моста и продолговатого мозга, более соответствующий острому вирусному энцефалиту.
В связи с неясностью магнитно-резонансной картины процесса рекомендована повторная нейровизуализация в динамике через 1 месяц для исключения диффузной глиомы ствола мозга.
При осмотре и уточнении анамнеза нейрохирургом у ребенка выявлена патология антенатального этапа развития, дизрафический статус, ИИИЛ = 15,21 (диагностически значимый показатель более 7), количество белых линий на 10 пальцах рук=12 (диагностически значимый показатель -более 11).
Диагноз острого вирусного энцефалита снят, установлен диагноз диффузной глиомы моста и продолговатого мозга. Выполненная через 1 месяц контрольная МРТ нейровизуализация подтвердила данное предположение.
Известно, что наиболее патогенно для здоровья потомства воздействие неблагоприятных факторов в период раннего онтогенеза, когда развитие различных органов и систем отличается большой скоростью»и избирательностью (Евсюкова И.И., 1994).
При анализе антенатального этапа развития нашей серии пациентов выявлено, что встречаемость токсикоза I половины беременности у матерей-в группе детей с ОГМ составила 63,2%, в контрольной группе наблюдений - 36,8% (р 0,05).
Процент случаев токсикоза II половины беременности в основной группе наблюдений составил 40,4%, в контрольной группе - 18,4% (р 0,05). Угроза прерывания беременности в I и/или II половине беременности в основной группе встречалась в 24,6%, в контрольной группе - в 21,1% (р 0,05) (табл. 18).
