Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из побочных эффектов радио- и химиотерапии злокачественных новообразований является ослабление иммунологической резистентности организма вследствие токсического воздействия этих видов лечения на функциональную активность иммунокомлетентннх клеток (Кадагидзе З.Г., 1977; Blaglow J.E. et al.. 1992; Cronie L., 1992; Franklin R.A. et al., 1993).
Решение проблемы снятия иммунотоксичности облучения II цитостатиков значительно зависит от поиска и подбора стимуляторов, способных активировать клеточный и гуморальный иммунитет.
3 последнее время накапливаются данлые об отчетливом ' иммуностимулирующем действии бета-карогана, - широко распространенном в природе растительном пигменте и з ряде случаев являющемся метаболическим предшественником ретинола. Воздействие бета-каротина на функциональную активность иммунокомлетентннх клеток во многом основано на антиоксидантних свойствах этого вещества, проявляющихся снижением иммунотоксичности свободных радикалов и перекисных соединений (Burton СМ. et al., 1984; Zhang L.X. et al.,1991), образующихся при росте опухоли, воздействии облучения, применении некоторых цитостатиков (Tsuchlga et al., 1991), а также способности водорастзоркмых фор:.: этого каротиноида самостоятельно проникать в клетку и модифицировать внутриклеточный метаболизм ли.фоцитов (Warner W.G. et al., 1993).
Проникая в клеточные, межклеточные и субклеточные структуры, ' бета-каротин активирует иммунную систему человека и хиеотннх на уровне лимфоидных органов и созревания лимфоцитов (Selrter E.G. et al., 1.981), клеточного (Alexander M. et al., 19Є5)' и гуморального иммунитета (Буюклинская О.В., 1992), а также Фагоцитарных функций макрофагов и нейтрофилов (Gruner S. et al., 1986), приводя в некоторых с.г-чаях к торможению роста опухоли вследствие усиления процесса генерации противоопухолевых киллеров (Tomlta Y. et al., 198Т).
По последним данным, воздействие бета-каротина на иммунную систему осуществляется сразу после активации Т-лимфрцитоь, моноцитов и Ж-клеток, а не на рашгдх этапах клеточной, дифференцировки (Abrll E.R. et al., 1984) и сопровождлотся усилением экспрессии этими «летками мембранных рецепторов для
распознавания антигена и высвобождением липидных производных (простагландине и лейхотриенов), обладающих иммуномодулирующими свойствами (Bendlch А., 1989). Стимулирующее влияние бета-каротина, можно объяснить, по-видимому, особенностями структуры молекулы этого каротиноида и лишь частично оно может быть связано с конверсией бета-каротина в ретинол (Rundhaug J.E. et al., 1988). Имеющиеся данные по иммунофэрмакологии и фармакокинетике при однократном и многократном приеме препарата относительно здоровыми людьми и онкологическими больными позволяют сделать вывод, что в повышвшша дозах (до 200 ;;г) лете-иярптин может рассматриваться как нетоксичный иммуномодулятор, однако, необходимы дальнейшие исследования возможности использования для втих целей меньших доз (Сергеев А.В. и др., 1992).
Цаль и задачи исследования. Целью исследования являлось изучение возможности использования бета-каротина в качестве иммуномодулирувдего препарата в схемах экспериментальной химиотерапии опухолей- у животных, а также в период предоперационного гамма-облучения больных раком толстой кишки.
В ходе работы были поставлены следующие задачи;
1. изучение действия бета-каротина на показатели клеточного
иммунитета нормальных мышей;
2. оценка влияния бета-каротина на реакции клеточного
иммунитета при экспериментальной химаотераша злокачастшншх
новообразований;
3. определение иммунологического с анхвоксздантваго статусов
больных раком толстой кеші, вхаянаа на sts позвзаталз
предоперационного гаша-облучения, проведенного вз <Цсєа
иммунокоррекции бета-каротином."
Научная новизна работы. Описана стимуляция бета-каротинв вффекторных популяций лимфоцитов в сочетании с дозозавнсимын снижением Т-клеточной супрессии на модели активации клеточного иммунитета у мышей введением аллоантигена.
На двух моделях роста опухоли In vivo (клетки лимфолейкоза EL-4r введешшэ интраперитонеально; аденокарцинома яичников CaOv, имплантированная под капсулу почки) при проведении химиотерапии (циклофэсфан, араноза, метотрексат, адриамицин) на фоне иммунокоррекции показано усиление бета-каротином пролиферативного ответа лимфоцитов на конкэнавалин А и возрастание активности специфических противоопухолевых Т-киллеров, коррелировавшие с
увеличением средней продолжительности жизни животных-опухоленосителей и торможением роста опухоли.
Впервые проведено изучение иммунологического и антиоксидантного статусов больных раком толстой кишки, а также изменение показателей при проведении курса дистанционной гамма-терапии и назначении препарата бета-каротина. После курса иммунокоррекции у больных отмечена стимуляция функциональной активности лимфоцитов на фоне снижения эндогенной супрессии; уменьшение концентрации малонового диальдегида в плазме крови и увеличение активности каталазы.
Практическая значимость. Работа выполнена в рамках программы ГКНТ СССР 02.03.03. "Разработать препараты, обладающие антиканцерогенным действием".
Данные клинических исследований, являющиеся логическим продолжением проведенной нами экспериментальной работы, являются обосновыванием рекомендаций по применению бета-каротина (суточная доза 30 мг) в качестве нетоксичного иммуномодулиругацего агента в период предоперационного гамма-облучениия онкологических больных, а также в группах населения, подвергающихся повышенным радиационным нагрузкам.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Ученом Совете НИИ ЭДиТО ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (апрель 1994), а также на Международном симпозиуме "Каротиноиды в онкологии" (Москва, 1992), Международной конференции ."Антиоксидант" '(Москва, 1992), II Международной конференции "Химиопрофилактика рака" (Берлин, 1993), . XVI Международном противораковом конгрессе ХНью-Дели, 1994).
Публикации. Результаты исследований, рассмотренных в диссертации, изложены в 5 публикациях, приведенных в конце автореферата.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, методического раздела, 4 глав, включающих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов. В тексте содержится 150 ссылок на зарубежные и отечественные источники. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, включая 15 рисунков, :., таблиц, 4 схемы.
