Введение к работе
Актуальность проблемы
Паранеопластическая полиневропатия (ППНП) представляет собой часть паранеопластического неврологического синдрома (ПНС), встречается в 3–20% случаев преимущественно рака легкого, молочной железы, яичников и желудка, является причиной стойкой нетрудоспособности больных, приводит к снижению качества их жизни, глубокой инвалидизации, и даже смерти, что объясняет целесообразность научного подхода к данной проблеме [Стефансон К. и др., 1997; Шикарова И.Н., 1999; Дворецкий Л.И., 2003; De Beukelaar J. е.a., 2006; Sa G., Correia C. е.a., 2006; Honnorat J. е.a., 2007; Алексеева О.П. и др., 2008; Никифоров А.С., Гусев Е.И., 2008; Dalmau J. е.a., 2008; Dalmau J. е.a., 2010; Шнайдер Н.А. и др., 2012].
Несмотря на активное изучение, поражение периферических нервов при злокачественных опухолях продолжает оставаться проблемой со многими нерешенными вопросами. Это касается не только происхождения и сущности болезни, но и ее связи с определенными локализациями рака [Darnell R., Posner J., 2003; Greenlee J., 2004].
Паранеопластический генез имеют 1% всех полиневропатий, не связанных со сдавлением нервов опухолью, метастатическим поражением нервной ткани, побочными эффектами радиотерапии и химиотерапии (ХТ), а также метаболическими, сосудистыми, гормональными нарушениями или оппортунистическими инфекциями. Заболевание поражает людей не зависимо от пола и возраста, рода профессиональной деятельности, генетических и социальных факторов, а связано лишь с типом злокачественной опухоли, расположенной за пределами нервной ткани [Гусев Е.И. и др., 1999; Grisold J., Drlikec M., 1999; Forman A., 2004; Левин О.С., 2006].
Паранеопластическое поражение периферической нервной системы (НС) вызвано иммунологическими процессами, которые провоцируются наличием у клеток опухоли и НС перекрестно реагирующих антигенов. Онконевральные белки, экспрессированные в соматических опухолях, распознаются иммунной системой как чужеродные, поскольку в норме продуцируются исключительно в иммунопривилегированных клетках, таких как нейроны. В результате иммунный ответ против гетероорганных антигенов, то есть антигенов, присущих тканям, не гомологичным опухоли, приводит к выработке нейрональных антител и является вторичным после успешного противоопухолевого иммунитета в результате разрушения опухолевых клеток путем апоптоза и получения доступа к внутриклеточным антигенам (особенно в случае NOVA и Hu протеинов). Онконевральные антигены, «упакованные» в маленькие мембранные тельца, переносятся от умирающих опухолевых клеток к дендритным клеткам, а последние в свою очередь мигрируют в лимфатические узлы и активируют антиген-специфический иммунный ответ. Аутоантитела, циркулирующие в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), взаимодействуют с теми структурами НС, в которых присутствуют нормальные белки, идентичные нейрональным антигенам, вызывая специфическую дегенерацию НС [Anderson N. е.a., 1987; Dalmau J., Darnell R., 1996; Lang B. е.a., 1996; Banchereau J., Steinman R., 1998; Posner J., 1999; Филиппов П.П., 2000; Беляков К.М. и др., 2001; Camdessanche J. е.a., 2002; Albert M., Darnell R., 2004; Белоусов П.В. и др., 2007; Шнайдер Н.А. и др., 2011].
Высокая актуальность изучения влияния злокачественных новообразований на НС связана также со своевременной диагностикой рака, поскольку клиническая симптоматика ПНС предшествует обнаружению первичной опухоли более чем у 50% онкологических больных. Таким образом, клиническое подозрение в данном случае – это основа успешной работы врачей двух специальностей – неврологов и онкологов [Абелев Г.И., 1997; Takaomi Hanaoka, 1997; Филиппов П.П., 2000; Белоусов П.В. и др., 2007].
Серьезной проблемой, затрагивающей как качество жизни пациентов с диагнозом рака, так и саму возможность проведения жизненно важного противоопухолевого лечения, на сегодняшний день является такое специфическое системное осложнение ХТ, как нейротоксичность. Большая группа современных высокоэффективных цитостатиков индуцирует клинически значимые, зачастую дозолимитирующие проявления поражения периферической НС, которые требуют модифицирования доз, отсрочки очередных циклов ХТ или прекращения лечения [Hausbeer F., Scblisky R., Bain S., 2006; Чу Э., Де Вита В., 2008; Семенова А.И., 2009].
Механизмы возникновения различных видов нейротоксичности на сегодняшний день окончательно не установлены. Наиболее обоснованным является предположение, что большинство ее проявлений, включая периферическую токсическую полиневропатию, есть результат повреждения тубулина – внутриклеточного белка, играющего ведущую роль в обеспечении нормальной физиологии нервной системы. Понимание патогенеза аксональной дегенерации периферических нервных волокон основано на том, что периферические аксоны и дорсальные ганглии не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков проникать в нервные волокна путем прямой диффузии из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждения не только тубулина, но и кинезина и актина [Quastboff S., Hartung H., 2002; Grotbey A., 2003].
Также остаются нерешенными вопросы дифференциальной диагностики токсической и паранеопластической природы поражения периферической НС у онкологических пациентов.
Цель исследования
Изучить особенности течения полиневропатии у больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого, усовершенствовать алгоритмы своевременной диагностики рака с использованием маркеров паранеопластического неврологического синдрома.
Задачи исследования
1. В сравнительном аспекте исследовать неврологические нарушения со стороны периферической нервной системы у больных мелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы при наличии/отсутствии противоопухолевой химиотерапии.
2. Провести оценку данных электронейромиографии периферических нервов конечностей у больных паранеопластической полиневропатией с указанными формами рака в условиях лечения противоопухолевыми препаратами и его отсутствия.
3. Оценить вклад аутоиммунного механизма в патогенез поражения периферических нервов конечностей при мелкоклеточном раке легкого и раке молочной железы.
4. Детектировать методом иммуноблоттинга онконевральные антитела в биологическом материале (сыворотке крови), полученном от пациентов, страдающих мелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы и изучить возможность их использования, в качестве маркеров паранеопластической полиневропатии, с точки зрения дополнительного метода для своевременной диагностики ассоциированных форм рака.
5. Оценить влияние противоопухолевых препаратов на периферическую нервную систему на основе использования клинического и нейрофизиологического методов исследования, а также определения антинейрональных аутоантител.
Научная новизна
В ходе работы впервые у больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого, являющихся ассоциированными с паранеопластической полиневропатией формами злокачественных опухолей, в совокупности проанализированы особенности неврологической картины, клинического течения полиневропатии и данные электрофизиологического исследования периферических нервов конечностей с учетом токсического влияния противоопухолевых препаратов на периферическую нервную систему при условии проведения химиотерапевтического лечения.
Клинические симптомы сенсорно-моторной полиневропатии с симметричным дистальным восходящим характером поражения периферических нервных волокон обнаружены у 93,2% пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого. Аксонально-демиелинизирующий тип поражения периферических нервов конечностей по данным электронейромиографии встречался у 73,9% обследуемых с указанными формами рака, у которых была проведена электронейромиография. При этом преимущественно аксонопатия двигательных волокон n. peroneus в совокупности с демиелинизаций чувствительных волокон n. suralis регистрировались у 54,3% обследуемых.
Установлена взаимосвязь между проведением курсов химиотерапии опухоли, характером неврологических симптомов полиневропатии и свойствами биоэлектрических потенциалов периферических нервов нижних конечностей. Анализ клинической картины показал, что под действием метаболитов цитостатиков страдают преимущественно сенсорные нервные волокна с вовлечением в патологический процесс периферических нервов как нижних, так и верхних конечностей, а также имеет место нарастание моторного дефицита. На фоне проведения противоопухолевого лечения, согласно результатам электронейромиографии периферических нервов нижних конечностей, блоки проведения по моторным волокнам n. peroneus у онкологических больных после противоопухолевого лечения встречались чаще (42,1%), чем у первичных пациентов (28,9%), и демиелинизирующий процесс, соответственно, был более выражен. Высокоамплитудный моторный ответ по волокнам n. suralis, ассоциированный с характерными для токсической полиневропатии симметричными невропатическими болями в конечностях, регистрировался исключительно в группе пациентов, получавших противоопухолевую химиотерапию – 3,4%.
В качестве доказательной базы аутоиммунной природы поражения периферических нервов онконевральные антитела были детектированы методом Вестерн Блотт в сыворотке крови 47,9% больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого, среди которых лидирующее место занимали PNMA2 (Ma2/Ta) антитела, встречающиеся преимущественно среди женщин с раком молочной железы. В биологических образцах пациентов с диагнозом «мелкоклеточный рак легкого» превалировали IgG к Yo антигенам. Среди нейрональных аутоантител, имеющих отношение к развитию паранеопластической полиневропатии, у пациентов данной выборки обнаружены anti-Hu антитела, ассоциированные с мелкоклеточным раком легкого, и anti-CV2 антитела, ассоциированные с раком молочной железы.
Установлено, что поражение периферической нервной системы паранеопластического генеза является ключевым моментом в своевременной диагностике рака, поскольку возникает в среднем за 14 месяцев до обнаружения злокачественной опухоли у 69% пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого с манифестацией двигательных нарушений в 59,1% случаев. Практически доказано, что отсутствие обнаружения нейрональных аутоантител в биологическом материале онкологических пациентов не исключает диагноза паранеопластической полиневропатии при условии верифицированной малигнизации, наличия клинического синдрома и признаков поражения периферических нервов по данным электронейромиографии.
Практическая значимость
На основании результатов проведенного исследования, можно судить об особенностях течения полиневропатии у больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого в зависимости от наличия / отсутствия химиотерапевтического лечения, показать диагностическую значимость онконевральных аутоантител у онкологических пациентов. Это позволяет на научной основе объединить диагностику полиневропатии и ассоциированных с ней злокачественных опухолей в неврологии и онкологии на ранних этапах развития заболевания, а также определить характер и объем лечебных мероприятий сразу после установления клинического диагноза.
Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии СибГМУ Минздрава России и в клинике НИИ онкологии СО РАМН. Результаты исследования и предложенные рекомендации применяются в диагностике паранеопластической полиневропатии, а также в качестве дополнительного метода для своевременной диагностики рака.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого характерна сенсорно–моторная форма полиневропатии с симметричным дистальным восходящим характером поражения периферических нервных волокон, клинические симптомы которой возникают минимум за 6 месяцев до диагностики злокачественной опухоли.
2. По данным электронейромиографии, являющегося объективным методом исследования периферической нервной системы, у большинства обследуемых с указанными формами рака установлен аксонально-демиелинизирующий тип поражения периферических нервов конечностей.
3. Онконевральные антитела, как маркеры полиневропатии паранеопластического генеза, ассоциированные с раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого, детектированы в сыворотке крови у половины онкологических больных исследуемой выборки.
4. На фоне проведения противоопухолевой химиотерапии преимущественно страдает миелиновая оболочка сенсорных нервных волокон с вовлечением в патологический процесс периферических нервов верхних и нижних конечностей.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Астана, Республика Казахстан, 2012), XIII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции с обсуждением смежных вопросов неврологии и офтальмологии «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск–Томск, 2012), VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад автора
Анализ литературы по теме диссертации, планирование исследования, определение цели и задач, выбор методов исследования, проведение клинического, нейрофизиологического и иммунологического блоков настоящей работы, статистический анализ результатов и написание диссертации выполнены лично автором.
Объем и структура диссертации
![Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс]](/i/i/4431/177751.png "Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс] Козлов Андрей Александрович")
![Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4480/179272.png "Сравнение двух режимов химиотерапии в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы [Электронный ресурс] Бирюков Виталий Александрович")
![Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс]](/i/i/4276/176336.png "Клиническое течение и отдаленные результаты хирургического лечения рака щитовидной железы у детей и подростков [Электронный ресурс] Осипов Сергей Викторович")
![Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс]](/i/i/4476/180547.png "Особенности клинического течения рака молочной железы в сочетании со злокачественными новообразованиями других локализаций [Электронный ресурс] Соколов Николай Юрьевич")
![Функциональная активность и прогностическая значимость АВС-транспортеров у больных раком молочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4375/185331.png "Функциональная активность и прогностическая значимость АВС-транспортеров у больных раком молочной железы [Электронный ресурс] Тимофеева Надежда Владимировна")