Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Реакции гетероциклизации тиоамидов под действием электрофильных реагентов. синтез серу- и азотсодержащих гетероциклов (обзор литературы) 8
1.1 Синтез пятичленных гетероциклов 8
1.1.1 Синтез тиофенов 8
1.1.1.1 Реакции тиоамидов с а-галогенкарбонилъными соединениями 8
1.1.1.2 Реакции тиоамидов с азометин- и сульфониевыми илидами 11
1.1.1.3 Реакции тиоамидов с нитросоединениями 12
1.1.1.4 Реакции тиоамидов с галогеноалкенами и -алкинами 13
1.1.1.5 Реакции тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот 14
1.1.2 Синтез тиазолов 14
1.1.2.. Реакции тиоамидов с а-галогенкарбонилъными соединениями 14
1.1.2.2 Реакции тиоамидов с дигалогеноалканами 21
1.1.2.3 Реакции тиоамидов с дихлорангидридами 21
1.1.2.4 Реакции тиоамидов с кетооксиранами 22
1.1.2.5 Циклизация тиоамидов с азиний-катионами 23
1.1.2.6 Реакции тиоамидов с элекронодефицитными олефинами 23
1.1.2.7 Циклизация тиоамидов под действием производных ацетилена 24
1.2 Синтез шестичленных гетероциклов 27
1.2.1 Синтез пиридинтионов 27
1.2.1.1 Реакции тиоамидов с 1,3-дикарбонильными соединениями 27
1.2.1.2 Реакции тиоамидов с р-енаминокарбонильны соединениями 29
1.2.1.3 Реакции тиоамидов с а,Р-непределъными кетонами 31
1.2.1.4 Реакции тиоамидов с а,Р-непределъными нитрилами 33
1.2.2 Синтез тиопиранов 35
1.2.2.1 Реакции тиоамидов с а,Р-непредельными нитрилами 35
1.2.2.2 Реакции тиоамидов с непредельными кетонами и альдегидами 36
1.2.2.3 Реакции циклоприсоединения 37
1.2.3 Синтез 1,3-тиазинов 39
1.2.3.1 Реакции тиоамидов с дигалогено- и 3-аминогалогеиоалканами 39
1.2.3.2 Реакции тиоамидов с непредельными кетонами 39
1.2.3.3 Реакции тиоамидов с производными малоновой кислоты 41
1.2.3.4 Реакции тиоамидов с производными ацетилена 43
1.4 Заключение 45
ГЛАВА 2 Гетероциклизация тиоамидов под действием эфиров ацетиленкарбоновых кислот 46
2.1 Взаимодействие тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот 46
2.2 Взаимодействие малонтиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Синтез новых производных 2,5-диметилентиазолидин-4-онов 56
2.3 Реакции 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тионов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот 67
2.4 Реакции тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметилацетилендикарбоксила-том. Синтез новых 2-гетарил-5-метоксикарбонилметилентиазолин-4-онов 75
2.5 Реакции 4-меркаптоазолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Синтез конденсированных имидазо [5,1 -Ь] [ 1,3]тиазин- и тиазолидин-4-онов 81
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть 86
Выводы 106
Список литературы 108
- Реакции тиоамидов с а-галогенкарбонилъными соединениями
- Циклизация тиоамидов под действием производных ацетилена
- Взаимодействие тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
- Реакции тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметилацетилендикарбоксила-том. Синтез новых 2-гетарил-5-метоксикарбонилметилентиазолин-4-онов
Введение к работе
Тиоамиды - широко известные соединения, отличающиеся относительной доступностью и высокой реакционной способностью. Наличие у тиоамидов двух нуклеофильных центров определяет разнообразие превращений этого класса соединений и применение их в синтезе гетероциклов для формирования новых N-C, N-S, N-N, S-C и S-S связей. Наиболее характерны для них реакции циклоконденсации под действием диэлектрофильных реагентов, но в зависимости от структуры молекулы, природы реагентов и условий реакции тиоамиды могут участвовать в реакциях циклоприсоединения и электроциклизации [1-3].
Синтетический потенциал тиоамидной группы широко используется при получении различных пяти-, шести- и семичленных циклов, а также конденсированных гетероциклов. Особо интересными объектами для органического синтеза являются тиоамиды, содержащие дополнительные функциональные группы (функционализированые тиоамиды), которые могут принимать участие в гетероциклизации.
Производные тиоамидов играют важную роль при построении тиазольного и 1,3-тиазинового циклов, входящих в структуру большого ряда биологически активных природных и синтетических соединений. Тиазольный цикл является составной частью важных в физиологическом отношении соединений (витамин В\, кофермент кокарбоксилаза, природные иммунорегуляторы), а также является структурной основой веществ, проявляющих противоопухолевую активность - антибиотиков тиазофурина, блеомицина, препарата «лейкоген». Открытие цефалоспориновых антибиотиков стимулировало интерес к производным 1,3-тиазина. Поэтому синтез новых производных тиазола и 1,3-тиазина представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков-органиков.
Наименее изученными среди производных тиазола и тиазина являются тиазолидин-4-оны и 1,3-тиазин-4-оны, а 2,5-диметилентиазолидин-4-оны до настоящего исследования в литературе описаны не были. Разработанные методы синтеза тиазолидин-4-онов и 1,3-тиазин-4-онов главным образом базируются на реакции тиомочевин с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. Следует отметить, что реакции тиоамидов с ацетиленкарбоксилатами до недавнего времени были представлены лишь несколькими примерами [4-7]. Исследование взаимодействия эфиров ацетиленкарбоновых кислот с тиоамидами, особенно с функционализированными тиоамидами, имеет фундаментальное значение для изучения реакций селективного нуклеофильного присоединения по тройной связи и важно для расширения практического использования тиоамидов в органическом синтезе.
Цель настоящей работы состояла в систематическом исследовании реакций эфиров ацетиленкарбоновых кислот с различными классами тиоамидов (тиокарбамоилпроизводными пиридиний- и изохинолинийилидов, малонтиоамидами, тиоамидами гетаренкарбоновых кислот, 3,4-дигидропиридин-2(1//)-тионами, меркаптоазолами), определении области распространения и ограничения этих реакций и разработке на основе полученных данных универсального и эффективного метода синтеза тиазолин-4-онов.
Научная новизна. В результате проведенного исследования были получены неизвестные ранее стабильные тиокарбамоилазометинилиды пиридиния и изохинолиния. Обнаружены новые реакции гетероциклизации этого класса органических соединений под действием алкилирующих реагентов и алкилацетиленкарбоксилатов. Показано, что реакции пиридиний- и изохинолинийтиокарбамоилазометинилидов с эфирами ацетилендикарбоновой и пропиоловой кислот могут протекать как циклоконденсация по тиоамидному фрагменту с образованием тиазолин- и 1,3-тиазин-4-онового циклов или как электроциклизация с аннелированием имидазольного цикла к изохинолиновому кольцу. Впервые синтезированы бициклические азометинилиды, содержащие тиазолиновый и тиазиновый циклы.
Изучена гетероциклизация малонтиоамидов под действием эфиров ацетилендикарбоновой кислоты и синтезированы первые представители 2,5-диметилентиазолидин-4-онов. Установлено, что эти соединения могут существовать в E,Z-или Д2-конфигурации или в виде смеси изомеров.
Впервые исследована реакция тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), и получен ряд новых бигетероциклических 2-азолил-5-метоксикарбонилтиазолин-4-онов, содержащих изоксазольный, имидазольный, 1,2,3-триазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы. Показано, что реакция проходит селективно по тиоамидной группе азолов.
Обнаружено, что в случае 5-меркаптоимидазол- и 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов реакция с ДМАД проходит исключительно по циклической тиоамидной группе, причем для 5-меркаптоимидазол-4-карботиоамида наблюдается преимущественное аннелирование шестичленного цикла и образование новой гетероциклической системы -имидазо[5,1 -Ь] [ 1,3]тиазин-4-она.
Практическое значение работы. Разработан универсальный и эффективный метод синтеза моноциклических, бициклических и конденсированных тиазолидин-4-онов. На основании трехкомпонентной реакции малонтиоамидов, акрилонитрилов и ДМАД разработан «однореакторный» метод получения функционально замещенных тиазоло[3,2-а]пиридинов, пригодный для получения большого ряда соединений этого класса.
Разработанные методы синтеза использованы при выполнении контракта УГТУ -фирма "Johnson & Johnson".
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы (178 наименований).
В первой главе приведен обзор литературных данных по реакциям гетероциклизации тиоамидов под действием электрофильных реагентов и синтезу азот- и серусодержащих гетероциклов.
Вторая глава посвящена обсуждению результатов изучения реакций различных классов тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, проведенных в рамках данной работы, и состоит из пяти разделов.
Глава 3, «Экспериментальная часть», содержит методики синтеза полученных соединений.
Реакции тиоамидов с а-галогенкарбонилъными соединениями
Проведенный анализ литературных данных показал, что гетероциклизация тиоамидов под действием электрофильных реагентов представляет большой ряд разнообразных реакций. Наиболее распространены и широко изучены реакции тиоамидов с галогенкарбонильными соединениями, дигалогеноалканами, дикарбонильными соединениями, акрилонитрилами, непредельными кетонами, которые приводят к синтезу производных пяти - и шестичленных гетероциклов. Особое место среди диэлектрофильных реагентов занимают производные ацетиленкарбоновых кислот. Следует отметить, что реакции тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот могут протекать как по механизму циклоконденсации, так и циклоприсоединения. В зависимости от строения тиоамида, природы ацетиленового реагента и условий реакции могут быть получены различные гетероциклические системы: тиофены, тиазолы, тиазины, тиопираны.
Несмотря на большой синтетический потенциал, реакции тиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот представлены в литературе немногочисленными примерами. Изучение в этой реакции новых классов тиоамидов, введение в молекулу тиоамидов дополнительных функциональных групп, которые могут принимать участие в гетероциклизации, представляет интерес для фундаментального исследования реакции нуклеофильного присоединения по тройной связи. Эти исследования также важны для практического использования тиоамидов в синтезе азот- и серусодержащих гетероциклов.
Поэтому изучение закономерностей реакций эфиров ацетиленкарбоновых кислот с тиоамидами, расширение ряда тиоамидов, вовлеченных в эту реакцию, и разработка на основе полученых данных эффективного метода синтеза новых тиазолин- и 1,3-тиазин-4-онов представляется актуальной задачей.
Цель настоящей работы состояла в систематическом изучении взаимодействия эфиров ацетиленкарбоновых кислот с различными типами тиоамидов, отличающихся электронными характеристиками, пространственной структурой и природой функциональных групп. Для исследования нами были выбраны следующие классы тиоамидов: тиокарбамоилпроизводные пиридиний- и изохинолинийилидов, малонтиоамиды, 3,4-дигидропиридин-2(1Я)-тионы, тиоамиды гетаренкарбоновых кислот и меркаптоазолы.
Наличие в молекуле гетероциклических азометинилидов карбанионного фрагмента определяет их высокую реакционную способность и возможность использования в синтезе гетероциклических систем [19,137,138]. Наиболее характерны для этого класса соединений реакции нуклеофильного присоединения по илидному атому углерода: протонирование, алкилирование, ацилирование, взаимодействие с нитрозо- и диазосоединениями, гетерокумуленами [137]. Возможность существования илидов пиридиния в виде ж-сопряженных диполей определяет их участие в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами, в первую очередь с непредельными соединениями, содержащими активированные кратные связи [1,138-141]. Подобным образом производные ацетилена легко вступают в реакции с азометинилидами, стабилизированными карбонильной и цианогруппами, с образованием индолизиповых гетероциклических систем [138,140,141].
В случае тиокарбамоилазометинилидов пиридиния(изохинолиния) можно представить несколько резонансных структур, среди которых структуры В и Е являются 1,3-и 1,5-диполями (Схема 1). Поэтому при взаимодействии илидов G с активированными ацетиленами наиболее вероятным представляется механизм 1,3- или 1,5-диполярного циклоприсоединения и, как следствие, образование производных индолизина Н или тиазепина I (Схема 2). Тиокарбамоилазометинилиды пиридиния и изохинолиния до настоящей работы были представлены в литературе единичными примерами [142-144]. С целью разработки метода синтеза тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов la-f исследовалась реакция сульфгидрирования соответствующих нитрилов 2a-f (Схема 3) [145].
Было обнаружено, что нитрилы 2a-f обладают низкой реакционной способностью по отношению к сероводороду и лишь частично превращаются в тиоамиды при проведении реакции при температуре 70С и повышенном давлении в присутствии этилата натрия. Тиоамиды la-f были выделены с выходом от 10 до 40%, причем варьирование катализаторов, растворителей и применение большого избытка сероводорода не привели к увеличению степени конверсии нитрила в тиоамид.
Строение полученных тиоамидов la-f подтверждено данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК спектров и спектров ЯМР Н.
Было обнаружено, что реакция тиокарбамоилазометинилидов пиридиния и изохинолиния la-f с диметилацетилендикарбоксилатом в хлороформе при комнатной температуре протекает как циклоконденсация по тиоамиднои группе и не затрагивает илидной части молекулы. В результате с выходом 46-52% были получены стабильные бициклические илиды За-f, содержащие тиазолиновый цикл (Схема 4) [146].
Циклизация тиоамидов под действием производных ацетилена
Наличие в молекуле гетероциклических азометинилидов карбанионного фрагмента определяет их высокую реакционную способность и возможность использования в синтезе гетероциклических систем [19,137,138]. Наиболее характерны для этого класса соединений реакции нуклеофильного присоединения по илидному атому углерода: протонирование, алкилирование, ацилирование, взаимодействие с нитрозо- и диазосоединениями, гетерокумуленами [137]. Возможность существования илидов пиридиния в виде ж-сопряженных диполей определяет их участие в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами, в первую очередь с непредельными соединениями, содержащими активированные кратные связи [1,138-141]. Подобным образом производные ацетилена легко вступают в реакции с азометинилидами, стабилизированными карбонильной и цианогруппами, с образованием индолизиповых гетероциклических систем [138,140,141].
В случае тиокарбамоилазометинилидов пиридиния(изохинолиния) можно представить несколько резонансных структур, среди которых структуры В и Е являются 1,3-и 1,5-диполями (Схема 1). Поэтому при взаимодействии илидов G с активированными ацетиленами наиболее вероятным представляется механизм 1,3- или 1,5-диполярного циклоприсоединения и, как следствие, образование производных индолизина Н или тиазепина I (Схема 2). Тиокарбамоилазометинилиды пиридиния и изохинолиния до настоящей работы были представлены в литературе единичными примерами [142-144]. С целью разработки метода синтеза тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов la-f исследовалась реакция сульфгидрирования соответствующих нитрилов 2a-f (Схема 3) [145].
Было обнаружено, что нитрилы 2a-f обладают низкой реакционной способностью по отношению к сероводороду и лишь частично превращаются в тиоамиды при проведении реакции при температуре 70С и повышенном давлении в присутствии этилата натрия. Тиоамиды la-f были выделены с выходом от 10 до 40%, причем варьирование катализаторов, растворителей и применение большого избытка сероводорода не привели к увеличению степени конверсии нитрила в тиоамид.
Строение полученных тиоамидов la-f подтверждено данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК спектров и спектров ЯМР Н.
Было обнаружено, что реакция тиокарбамоилазометинилидов пиридиния и изохинолиния la-f с диметилацетилендикарбоксилатом в хлороформе при комнатной температуре протекает как циклоконденсация по тиоамиднои группе и не затрагивает илидной части молекулы. В результате с выходом 46-52% были получены стабильные бициклические илиды За-f, содержащие тиазолиновый цикл (Схема 4) [146].
Цвиттер-ионная структура соединений За-f установлена на основании данных спектров ЯМР Н, в которых сигналы протонов азиниевой части молекулы проявляются в области слабого поля и аналогичны сигналам протонов илидов la-f (Табл. 2.1.1). Однопротонный сигнал при 6.45-6.55 м.д. принадлежит протону метиновой группы экзоциклической двойной связи С(5)=С(6). О наличии метоксикарбонильной группы свидетельствует синглет при 3.70-3.78 м.д.
В спектре ЯМР I3C 1-(4-оксо-5-карбометоксиметилентиазолин-2-ил)-1 карбэтоксиметиленпиридинийилида (За) зарегистрировано тринадцать групп сигналов, которые могут быть интерпретированы следующим образом: сигналы в области 167.3 м.д. и 162.8 м.д. принадлежат карбонильным атомам углерода С(7) и С 8 эфирных групп, сигнал с химическим сдвигом 177.8 м.д. - лактонному атому С(4), а сигналы при 168.9 м.д. и 146.4 м.д. соответствуют атомам Q2) и С(5). (Табл. 2.1.2). В сильном поле (14.7-60.5 м.д.) проявляются сигналы углеродов метокси- и этоксигрупп, в области 127.8-150.5 м.д. - сигналы пиридинового цикла. Сингл ет при 95.9 м.д. можно отнести к карбанионному атому углерода C(i). Дублеты сигналов в области 111.6 м.д. (J CH=168.0 Гц) и 146.4 м.д. (J2CH 1-0 ГЦ) характерны для винильных углеродов С(б) и С 5). Окончательный выбор в пользу пятичленного цикла для продукта За был сделан на основании значений дальних констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в спектре ЯМР 13С [4]. Сигнал углерода С(7) в соединении За проявляется в виде дублета квартетов с вицинальной константой 2Jc(7)H(6)=2.2 Гц, что согласуется с образованием экзоциклическои двойной связи. Подтверждает структуру тиазолидин-4-она За и значение константы взаимодействия винильного протона и лактонного углерода С(4) 3Jc(4)H(6)=4.6 Гц.
Замена ДМАД на эфиры моноацетиленкарбоновых кислот приводит к изменению направления гетероциклизации тиокарбамоилазометинилидов la-f (Схема 5) [146].
Так, взаимодействие пиридинийилидов la,b с метилпропиолатом (4а) приводит к образованию новых бициклических илидов - 1-(4-оксо-1,3-тиазин-2-ил)-1-карбэтоксимети-ленпиридинийилидов 5а,Ь (выход 52-56 %). Причем реакция с метилпропиолатом протекает в более жестких условиях по сравнению с реакцией с ДМАД: при кипячении в метаноле в течение 2-4.5 ч.
В спектрах ЯМР Н продуктов 5а,Ь наиболее характерным является появление дублета сигналов АВ-системы с КССВ J=10.4 Гц в области 7.62-6.10 м.д., принадлежащих протонам связи С(5)=С(6) тиазин-4-она (Табл. 2.1.1). Значения химического сдвига сигналов протонов пиридинового кольца аналогичны сигналам пиридиниевых протонов илидов 1а,Ь, что подтверждает цвиттер-ионную структуру соединений 5а,Ь. Дублеты сигналов в спектре ЯМР 13С соединения 5а при 118.7 м.д. и 137.4 м.д. ( j=168.0 Гц) принадлежат атомам углерода двойной связи тиазинового цикла С(5)=С(6). Значение КССВ JC(4)-H(5) 1-1 ГЦ дублетного сигнала карбонильного атома углерода С(4) при 162.7 м.д. указывает на образование шестичленного цикла (Табл. 2.1.2).
Образование шестичленного цикла происходит также при взаимодействии илида 1а с метиловым эфиром фенилацетиленкарбоновой кислоты (4Ь) (Схема 5). Строение выделенного в результате реакции тиазин-4-она 5с подтверждено данными спектроскопии ЯМР.
В случае замены в пиридинийилидах 1с,е карбэтоксигруппы у карбанионного атома углерода на фенилкарбамоильную реакция с метилпропиолатом не приводила к образованию тиазинового цикла (Схема 6). В результате реакции был получен бесцветный осадок, который по данным масс-спектра ([М+] 220) и спектра ЯМР !Н был идентифицирован как симметричный сульфид 6. Из фильтратов были выделены незначительные количества 2-N-фенилкарбамоил-1 -цианопиридинийилидов 2с-е.
Взаимодействие тиокарбамоилпиридиний- и изохинолинийилидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот
Гидразоны 20а-е синтезировали реакцией сочетания соответствующих тиоамидов с солями арилдиазония. Взаимодействие арилгидразонотиоамидов 20а-с с ДМАД в абсолютном этаноле приводит к образованию тиазолинов 21а-е. В спектре ЯМР Н этих соединений наблюдается один синглетный сигнал с химическим сдвигом 6.68-6.79 м.д., который может соответствовать только метиновому протону Н(б). Этот факт позволил отнести сигнал в более сильном поле (5.18-6.20 м.д.) в спектре соединения 13а-р к протону Н(8).
В спектре ЯМР 13С 2-(этоксикарбонилметилен)-5-(метоксикарбонилметилен)-тиазолидин-4-она (13а) зарегистрировано десять групп сигналов, которые могут быть интерпретированы следующим образом: сигналы в области 166.9 м.д. и 166.6 м.д. отнесены к карбонильным атомам углерода С(7) и С(9) сложноэфирных групп, сигнал с химическим сдвигом 164.6 м.д. - к лактонному атому С(4), а сигналы при 150.6 и 140.6 м.д. соответствуют атомам ( и С(5 . В сильном поле (14.3-60.7 м.д.) проявляются сигналы углеродов метокси- и этоксигрупп. Дублеты сигналов в области 115.8 м.д. (J CH 173.02 Гц) и 92.8 м.д. (J]CH=170.2 Гц) характерны для винильных углеродов С(б) и Qg) [4].
Параметры спектров ЯМР Ни С для тиазолидинона 13а не противоречат и структуре тиазинона 14. Окончательный выбор в пользу пятичленного цикла 13а был сделан на основании значений дальних КССВ С13-Н спектра ЯМР 13С. Сигнал углерода С(7) в соединении 13а проявляется в виде дублета квартетов с КССВ 3J=4.2 Гц от протонов метоксигруппы и вицинальной константой 2Jc(7)H(6 — 1 1 Гц- Последняя величина согласуется с образованием экзоциклической двойной связи. Подтверждает структуру тиазолидин-4-она 13а и значение константы взаимодействия винильного протона и лактонного углерода С(4) 3ІС(4)Н(б)=5.1Гц[4].
Как было отмечено в литературном обзоре, несмотря на амбидентные свойства тиоамидной группы, скорость S-присоединения при взаимодействии с электрофилами, как правило, выше, и такие реакции как протонирование и алкилирование идут преимущественно по атому серы. Поэтому наиболее вероятным представляется, что гетероциклизация малонтиоамидов проходит как двухступенчатый процесс: на первой стадии происходит нуклеофильное присоединение атома серы по активированной тройной связи ацетилена с образованием тиоимидата, представленного таутомерными структурами А - D (Схема 11). Следующая стадия заключается в атаке неподеленной пары электронов аминогруппы по атому углерода одной из двух карбоксильных групп и циклоконденсации с образованием пятичленного цикла 13. Образование исключительно тиазолидинового цикла 13 согласуется с ранее полученными нами данными о направлении циклизации тиокарбонилазометинилидов под действием ДМАД (Раздел 2.1). Наличие в молекуле 2,5-диметилентиазолидин-4-онов ІЗа-р двух экзоциклических двойных связей С(2)=С(8) и С(5)=С(6) делает возможным существование данных соединений в различных геометрических конфигурациях. Действительно, нагревание растворов тиазолидина 13а в этаноле или ДМСО приводит к образованию изомерного продукта 13 а. В спектрах ЯМР Н появляется второй набор сигналов протонов метиленових и амино групп (Рис. 2.2.4, Табл. 2.2.1). В растворе хлороформа при комнатной температуре в течение 7 дней процесс изомеризации проходит на 20%.
Образование второго изомера было обнаружено для всего ряда синтезированных тиазолидинонов 13 а-р. Диметилкарбамоилтиоацетамид 12Ь образует смесь изомеров, из которой при кристаллизации из хлороформа были выделены оба продукта 13Ь и 13 Ь. Цианотиоацетамид 12d дает смесь изомеров 13d/13 d, которую не удалось разделить с помощью кристаллизции. Для тиазолидинов 13е-га,р образование второго изомера было обнаружено только при исследовании с помощью ТСХ или спектров ЯМР.
Геометрическая конфигурация соединений 13а-р и 13 а-р установлена на основании спектров ЯМР С (Табл. 2.2.2). Значение химических сдвигов ядер С и величина КССВ 2Jc(7)H(6) l Гц и 3Jc(4)H(6) 5 Гц показывает, что двойная связь 0(5)=( в изомерах 13а и 13 а существует в Z-конфигурации. Следовательно, остается лишь одна возможность геометрической изомерии 2,5-диметилентиазолидин-4-онов 13а - относительно связи 0(2)-0(8). Тиазолидины 13а-р можно рассматривать как циклические енамины, в которых экзоциклическая связь 0(2)=0(8) находится в сопряжении с неподеленной электронной парой атома азота, и, следовательно, имеет место имино-енаминовая таутомерия. Вероятно, это является причиной перехода связи 0(2)=0(8) из E,Z- в ZZ-конфигурацию (Рис. 2.2.5).
Установить конфигурацию экзоциклической двойной связи в положении 2 тиазолидинонов 13 а-р только по КССВ не удалось. Она была определена при помощи ID NOE эксперимента. Можно предположить, что в случае Z, Z-конфигурации подавление сигнала NH-протона будет вызывать увеличение сигнала протона Н(8). Однако, присутствие воды в растворе образцов тиазолидинов 13 приводило к уширению сигнала NH-протона, поэтому необходимый эффект не наблюдался. При подавлении сигнала протонов воды в растворе, в результате обмена с NH-протоном, для соединений 13 а-р было получено увеличение интенсивности сигнала протона H(g). Таким образом, Z.Z-конфигурация для изомеров 13 а-р была подтверждена.
Было проведено исследование зависимости процесса изомеризации от природы растворителя и электронных свойств заместителя R. Как правило, при проведении реакции в хлороформе основным продуктом является .Ё -изомер, использование в качестве растворителя этанола сдвигает равновесие в сторону образования Z,Z-H30Mepa. Введение электроноакцепторных заместителей в арильный остаток R приводит к увеличению доли Z,Z-изомера (13 п-р). При исследовании превращения ,Z-H30MepoB 13а-р в Z,Z-H30Mepbi 13 а-р в условиях регистрации спектров ПМР в ДМСО-сіб при 298К было показано, что соединения 13c,g-ra переходят в ZZ-форму на 88-100%, соединение 13d на 82%, соединения 13e,f на 80%. Для тиазолидинона 13а превращение в 13 а в CDCI3 происходило только на 10%. По-видимому, в неполярных растворителях -изомеры 13 стабилизируются за счет образования внутримолекулярных водородных связей, а в полярных растворителях межмолекулярные водородные связи с растворителем делают возможным образование ZZ-изомеров, которые стабилизируются S...0 взаимодействием [158].
Реакции тиоамидов гетаренкарбоновых кислот с диметилацетилендикарбоксила-том. Синтез новых 2-гетарил-5-метоксикарбонилметилентиазолин-4-онов
Реакции тиопроизводных гетероциклов, циклических аналогов тиоамидов, с ацетиленкарбоксилатами до проведения настоящего исследования были представлены малочисленными примерами. Так, индолил-2-тион под действием ДМАД циклизуется в 1,3-тиазин-4-он [5], тогда как пиридин-2(1//)-тионы реагируют с ацетиленкарбоновыми кислотами с образованием как тиазоло[3,2-о]пиридиний бетаинов [63,162], так и смеси цис- и транс- изомеров S-алкснильных производных [63,163]. На предыдущем этапе работы (раздел 2.2.3) нами было показано, что при взаимодействии 3,4-дигидропиридин-2(1/ )-тионов с ДМАД происходит аннелирование тиазолинового цикла.
Циклические тиомочевины и тиосемикарбазиды изучены в реакциях с эфирами ацетиленкарбоновых кислот более подробно, чем циклические тиоамиды. При взаимодействии ацетиленкарбоксилатов с имидазол-2-тионами в зависимости от условий реакции были получены имидазо[2,1-6][1,3]тиазиноны и имидазо[1,2-6]тиазолидиноны, а также смеси этих продуктов, способные к взаимопревращениям [5]. Известно также образование 1,2,4-триазоло[3,4-]тиазин-5-она при взаимодействии диметилацетилендикарбоксилата с 1,2,4-триазол-5-тионом [153,154], и 7#-тиазоло [3,2-6] [1,2,4]триазина при аналогичной реакции с 1,2,4-триазин-З-тионом [149]. Выделение в ряде случаев непредельных сульфидов свидетельствует о том, что имидазол-2-тионы реагируют с эфирами пропиоловой и ацетилендикарбоновой кислот по легко поляризуемому атому серы [5,169], хотя при нуклеофильном присоединении имидазол-2-тионов к активированной тройной связи реакционными центрами могут быть как атом серы, так и атом азота [169,170].
При конденсации 5-меркаптопроизводных имидазола и 1,2,3-триазола с ацетиленкарбоксилатами возможно как аннелирование тиазинового или тиазольного циклов, так и образование винилтиопроизводных.
Реакция 5-меркаптоимидазол-4-карбоксамида (44а) с ДМАД в метаноле при комнатной температуре проходит селективно с образованием имидазо[5,1-6][1,3]тиазин-4-она 45а [170]. При проведении исследуемой реакции в растворе алкоголята натрия была получена смесь двух изомеров, имидазотиазина 45а и имидазотиазолидина 46а (в соотношении 7:3), которую удалось разделить при кристаллизации из этанола (Схема 19). Структура полученных соединений 45а и 46а была установлена при анализе спектров ЯМР Ни,3С (Табл. 2.5.1,2.5.2).
Спектры ЯМР Н соединений 45а и 46а подобны. При этом все сигналы соединения 45а смещены в слабое поле на 0.13-0.18 м.д. по сравнению с аналогичными сигналами тиазолина 46а. В спектре ЯМР С соединения 45а присутствует дублетный сигнал карбонильного атома углерода при 156.6 м.д с КССВ Jc4-H5 l-4 ГЦ, ЧТО указывает на образование шестичленного цикла. КССВ 2Jc7-H6, 2JC5-H6 И 3Jc4-H6, характерные для экзоциклической двойной связи [4], не были зарегистрированы.
По данным спектра ЯМР С соединение 46а содержит экзоциклическую двойную связь С(б)=С(5)Н, что подтверждается дублетом сигналов при 118.8 м.д. ( .1=175.0 Гц) и значениями вицинальных констант Jc(5)-H(6)=l-4 ГЦ и тс(4)-н(б)=4.8 Гц. Таким образом, для второго продукта реакции наиболее вероятной представляется структура имидазо[5,1-6][1,3]тиазолидин-3-она 46а.
Молекула 5-меркаптоимидазол-4-карботиоамида (44Ь) содержит два конкурирующих--нуклеофильньгх центра - меркаптогруппу и экзоциклическую тиокарбоксамидную группу. Поэтому для реакции с ДМАД возможна реализация следующих направлений: аннелирование тиазиношго 45Ь или тиазольного 46Ь циклов, образование бициклического 2-имидазолил-5-метоксикарбонилтиазолидин-4-она 47 и одновременная (или двустадийная) циклизация в соединение 48.
Взаимодействие 5-меркаптоимидазол-4-карботиамида (44Ь) с ДМАД как в метаноле, так и в растворе метилата натрия проходило с образованием смеси двух продуктов 45Ь и 46Ь. Данные спектров ЯМР 1Н и 13С соединений 45Ь и 46Ь аналогичны соответствующим данным для имидазо[5,1-6][1,3]тиазинона 45а и имидазо[5,1-6][1,3]тиазолидинона 46а. Смещение сигнала протона имидазольного цикла С(8)Н (8.86 и 8.70 м.д.) в слабое поле по сравнению с соответствующим сигналом протона бициклических 2-имидазолил-5-метоксикарбонил-тиазолидин-4-онов (8.15-8.20 м.д.) также свидетельствует об образовании конденсированных гетероциклов. Независимо от условий реакции основным продуктом был имидазо[5,1-6][1,3]тиазин-4-он 45Ь, а доля имидазо[5,1-6][1,3]тиазолидин-3-она 46Ь в смеси продуктов не превышала 6-10%.
Преимущественное образование шестичленного цикла, по-видимому, можно объяснить большими стерическими препятствиями при аннелировании пятичленного цикла к пятичленному, в котором углы между связями больше, чем в шестичленном цикле. Проведение реакции в более жестких условиях и с большим избытком ДМАД не позволили вовлечь в циклизацию тиокарбамидную группу соединения 44Ь.
