Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов Сигачев Андрей Сергеевич

Содержание к диссертации

1. Введение 6

2. Литературный обзор 10

2.1. Механизмы образования гликольурилов 11

1. Общее определение а-уреидоалкилирования 11

2. Механизм образования гликольурилов по типу а-уреидоалкилирования. 13

3. Механизм циклоконденсации мочевин и а-дикарбонильных

соединений в условиях кислотного катализа по Батлеру (Butler). 15

2.1.4. Механизм циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными
соединениями в условиях основного катализа. 15

2.2. 4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны: кинетические исследования

и механизмы их образования, синтез и строение. 16

2.2.1. Кинетические исследования и механизмы образования
4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 16

2.2.1.1. Механизм образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов

и гидантоинов в условиях кислотного катализа. 17

2.2.1.2. Механизм образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов

и гидантоинов в условиях основного катализа. 18

2.2.2. Синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов конденсацией

мочевин с а-дикарбонильными соединениями. 20

2.2.3. Особенности строения 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 23

2.3. Синтез гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными
соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. 24

2.3.1. Синтезы гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными
соединениями. 25

4. Получение незамещенных по атомам азота гликольурилов взаимодействием мочевины с а-дикарбонильными соединениями. 25

5. Синтез 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов реакцией монозамещенных мочевин с а-дикарбонильными соединениями. 27

6. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов на основе реакций 1,3-диалкилмочевинсглиоксалем. 31

2.3.2. Синтез гликольурилов с использованием мочевин и
4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 32

7. Синтез моноземещенных гликольурилов. 32

8. Синтез 2,4-дизамещенных гликольурилов. 33

9. Синтез три->Т-алкилгликольурилов. 34

10. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов. 34

11. Строение и стереохимические особенности гликольурилов. 35

4. Другие направления циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными соединениями. 36

5. Циклоконденсации тиомочевин с а-дикарбонильными соединениями

и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. 39

1. Синтез тиоаналогов гликольурилов в условиях основного катализа 40

2. Синтез монотиоаналогов гликольурилов. 40

3. Синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов. 40

4. Синтез монотиоаналогов гликольурилов а-уреидоалкилированием тиомочевин с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и а-тиоуреидоалкилированием мочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов. 42

2.6. Синтез иминоаналогов гликольурилов. 44

5. Синтез дииминоаналогов гликольурилов взаимодействием а-дикарбонильных соединений с гуанидинами. 44

6. Синтез моно- и дииминоаналогов гликольурилов реакциями гуанидинов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами

или мочевин и тиомочевин с

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинами. 45

7. Получение ИДГИ взаимодействием гуанидинов с глиоксалем. 45

8. Синтез дииминоаналогов гликольурилов <х-(2-имино)-уреидоалкилированием гуанидинов при использовании в качестве уреидоалкилирующих реагентов 2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинов. 46

9. Синтез моноиминоаналогов гликольурилов а-уреидоалкилированием гуанидинов с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами

и реакциями мочевин и тиомочевин с
2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинами. 47

2.7. сс-Уреидоалкилирование сульфамидов в реакциях с глиоксалем

и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. 47

10. Взаимодействие 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем. 47

11. сс-Уреидоалкилирование сульфамидов с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-он в качестве уреидоалкилирующих реагентов. 48

2.8. Заключение. 50

3. Обсуждение результатов. 52

12. Строение глиоксаля в растворах. 52

13. Взаимодействие 1,1,2,2-тетрагидроксиэтанаи 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-Диоксолана) с 1,3-Диалкилмочевинами. 54

14. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 54

15. Взаимодействие 1,3-диалкилмочевин с

2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом). 58

3.3. Стереохимические особенности 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов
иЗ,3^,-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов). 64

3.3.1. Стереохимические особенности и строение

4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 64

3.3.2. Стереохимические особенности
3,3^,-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов). 66

3.4. Направленный синтез гликольурилов с заданным числом и положением
алкильных заместителей у атомов азота. 67

3.4.1. Региоселективное уреидоалкилирование 1-алкил- и 1-алкил-
3-метилмочевин с участием 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана (бисгемдиола). 69

3.4.1.1. Региоселективное уреидоалкилирование 1 -алкилмочевин

в реакциях с бисгемдиолом. 69

2. Механизм образования цис- и транс-диалкилгликольурилов. 70

3. Синтез тетра-И-алкилзамещеных (цис-и транс) гликольурилов а-уреидоалкилированием 1-алкил-З-метилмочевин в реакциях

с бисгемдиолом. 75

3.4.2. а-Уреидоалкилирование мочевин при использовании
4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в качестве
уреидоалкилирующих реагентов 76

3.4.2.1. Синтез iV-моноалкилгликольурилов а-уреидоалкилированием

1-алкилмочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов 76

4. Синтез 2-алкил-4-метилгликольурилов а-уреидоалкилированием 1-алкил-4-метилмочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 77

5. Синтез три-Ы-алкилгликольурилов а-уреидоалкилированием 1-алкилмочевин с использованием 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 78

6. Синтез TeTpa-N-алкилгликольурилов а-уреидоалкилированием 1-алкил-З-метилмочевин в реакциях с 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов 80

5. а-Уреидоалкилирование уреидоспиртов с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 82

6. Развитие нового направления реакций уреидоалкилирования мочевин различного типа с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в качестве уреидоалкилирующего реагента. 86

1. а-Уреидоалкилирование 1-(2-пиримидинил) и 1,1-диалкилмочевин. 86

2. Синтез ансамблей имидазолидиновых колец а-уреидоалкилированием имидазолидин-2-она на основе 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 87

3.7. Новые аспекты а-уреидоалкилирования при изучении реакций
4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с аналогами мочевин, содержащими
гидразиновый фрагмент. 91

3.7.1. Изучение а-уреидоалкилирования семикарбазида с
использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в

качестве уреидоалкилирующих реагентов. 91

2. а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в качестве уреидоалкилирующих реагентов. 92

3. а-Уреидоалкилирование аминогуанидина с участием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 98

3.8. а-Тиоуреидоалкилирование тиосемикарбазида и

аминогуанидина на основе 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов. 104

1. Особенности строения 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов. 104

2. а-Тиоуреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина

с участием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов. 105

3.9. Изучение механизмов реакции а-уреидоалкилирования

мочевин и их гетероаналогов. 106

3.10. а-Уреидоалкилирование мочевин при использовании
JV-гидроксиметилгликольурилов в качестве

уреидоалкилирующих реагентов. 107

3. Синтез новых уреидоалкилирующих реагентов — JV-гидроксиметилгликольурилов. 107

4. а-Уреидоалкилирование мочевин с использованием N-гидроксиметилгликольурилов. 110

11. Энантиомерный анализ методом ВЭЖХ на хиральных фазах. 112

12. Биологическая активность синтезированных соединений. 114

4. Экспериментальная часть. 116

5. Выводы. 152

6. Список литературы. 154

7. Приложение.

Введение к работе

Одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии является создание лекарственных средств направленного действия, включая энантиомерно чистые препараты. В связи с возрастающим количеством катастроф различного генеза в последние годы на одно из первых мест выдвигается проблема создания новых, более эффективных психотропных препаратов. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН было установлено, что бициклические бисмочевины октанового ряда (гликольурилы) являются новым, очень перспективным классом нейротропно активных веществ. Важным достоинством гликольурилов является сочетание высокой эффективности, низкой токсичности и простоты синтеза. Одно из соединений этого класса — «Мебикар» (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетрааза-бицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) — было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. В последние годы в ряду производных гликольурилов выявлены соединения с другими видами активности — седативной, ноотропной, антигипоксической. Среди предшественников гликольурилов — производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ), их аналогов (производных имидазолидин-2,4-дионов) — также выявлены биологически активные соединения, например, противосудорожный препарат дифенин. Кроме того, производные гликольурилов, ДГИ и имидазолидин-2-она, а также конденсированные полициклические системы, включающие фрагменты мочевин, запатентованы как огнестойкие материалы, аппретирующие, дезинфицирующие и отбеливающие агенты, стабилизаторы полимеров, гербициды, стимуляторы роста. Поэтому синтез и исследование свойств новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. В основе синтеза перечисленных соединений лежат реакции уреидоалкилирования. Так, например, производные гликольурилов получают а-уреидоалкилированием мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. И хотя опубликовано довольно много работ, посвященных синтезу гликольурилов, систематические исследования этой реакции не проводились. Практически не исследовано а-уреидоалкилирование аналогов мочевин.

Целью работы является выявление новых аспектов уреидоалкилирования мочевин и их аналогов на основе углубленного систематического исследования их реакций с глиоксалем, ДГИ, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами (ДГИТ) и N-(гидроксиметил)гликольурилами.

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:

Исследование особенности реакций мочевин с глиоксалем в различных гидратированных формах.

Разработка общих методов синтеза неизвестных ранее производных гликольурилов различного типа замещения на основе систематического изучения уреидоалкилирования при взаимодействии 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и ДГИ с 1-алкил- и 1,3-диалкилмочевинами, в том числе, содержащими функциональные группы в составе заместителей.

Разработка методов направленного синтеза новых производных 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов и новых типов бициклических бисмочевин на основе а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

Разработка методов получения новых полициклических конденсированных систем а-уреидоалкилированием симметрично и несимметрично замещенных мочевин гидроксиметильными производными гликольурилов.

Исследование физико-химических свойств синтезированных соединений и выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов, а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах. Оценка биологической активности отдельных представителей полученных веществ.

В результате проведенных исследований выявлены новые особенности уреидоалкилирования в реакциях 1,3-диалкилмочевин с 1,1,2,2-тетрагидроксиэтаном и 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом), что позволило синтезировать не описанные ранее 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны и первые представители новой бисбициклической системы — 3,3'-би(2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-она).

Впервые осуществлено систематическое исследование а-уреидоалкилирования мочевин различного типа и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) с использованием в качестве ос-уреидоалкилирующих реагентов 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) и ІУ-(гидроксиметил)гликольурилов в условиях кислотного катализа, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

Установлено, что сс-уреидоалкилирование 1-алкилмочевин 1,3-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами, кроме образования соответствующих производных 2,4,6-триалкилгликольурилов, приводит к 4,5-ди(3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онам, причем последнее направление реакции становится единственным в случае 1-алкилмочевин с объемными заместителями, а также при введении в реакцию 1,1- диалкилмочевин. Впервые в результате взаимодействия ДГИ с имидазолидин-2-оном получены новые гетероциклические системы — ансамбли 3-х имидазолидиновых колец.

Показано, что в результате а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Нг-, 1-Alk- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) образуются не описанные ранее производные 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино))имидазолидин-2-оны(тионы) — и новые типы бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1к2-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны и 5,7-Н2(А1к2)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы; а также 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-оны(тионы). В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложен механизм обнаруженных реакций.

При исследовании уреидоалкилирования 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин с участием 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана выявлена региоселективность их взаимодействия. Предложен механизм исследованных реакций, который частично подтвержден методами квантовой химии и некоторыми экспериментальными результатами.

Показано, что при сс-уреидоалкилировании уреидоспиртов 1,3-Нг, 1,3-Мег, 1,3-Et2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами выходы соответствующих гликольурилов уменьшаются как при переходе от 1,3-Нг- к 1,3-Мег- и l,3-Et2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онам, так и при удлинении гидроксиалкильной цепи в используемых уреидоспиртах.

Выявлено, что для получения различным образом замещенных N-(гидроксиметил)гликольурилов наиболее эффективным реагентом является метанольный раствор полуформаля. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-Ви'- и 2-с-СбН и-гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди(гидроксиметил)-производным. Установлено, что гидроксиметилирование 2,4- и 2,6-диалкилгликольурилов протекает региоселективно при стехиометрическом соотношении гликольурил — полуформаль, что позволяет получать моно- и ди(гидроксиметил)гликольурилы.

Впервые исследовано а-уреидоалкилирование 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием Л^г-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, и синтезирован ряд ранее неизвестных полициклических конденсированных систем.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8- тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)- имидазолидин-2-он дигидрохлорид дигидрат. Энантиомеры последнего выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света.

С помощью ВЭЖХ на хиральных фазах впервые показана принципиальная возможность проведения энантиомерного анализа рацематов синтезированных рацемических соединений.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт Технической Химии УрО РАН и Естественнонаучный Институт при Пермском Государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие антигипоксической (3,3^,-би(6,8-диэтил-2,4-диокса-6,8- диазабицикло-[3.3.0]октан-7-он), анксиолитической (1,3-Ме2-4,5-ди(2-оксоимидазолидин- 1-ил)имидазолидин-2-он) активностями и седативным действием (2-(2-гидрокси-1,1- диметилэтил)гликольурил). Исследована психотропная активность энантиомеров «Альбикара» и показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров. 1-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевина, 1-этил-4,5- ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-он, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил, 4- гуанидинимино-1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диэтил-4,5-ди(аминогуани- дино)имидазолидин-2-он и 2,8-ди(гидроксиметил)-4,6-диметилгликольурил проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ №02-03-33257, РФФИ МАС №03-03-06532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки — медицине» и «Биомолекулярная и медицинская химия» 2003-2008 гг.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, охватывающего взаимодействие мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и их аналогами, в том числе реакции а-уреидоалкилирования, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Как отмечено во введении, настоящая работа посвящена систематическому исследованию различных аспектов а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов с использованием глиоксаля, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ) и N-(гидроксиметил)гликольурилов и расширению границ применения этих реакций. Анализ литературы показывает, что этот тип реакций давно привлекает внимание химиков-синтетиков.

В 1973 году был опубликован обзор по уреидоалкилированию СН-, ОН-, SH- и NH-нуклеофильных субстратов, в котором небольшой раздел посвящен синтезу и физико-химическим свойствам гликольурилов, ДГИ и их аналогов.¹ В основе синтеза гликольурилов и их аналогов I лежат реакции мочевин и их аналогов II с а-дикарбонильными соединениями III и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и их аналогами IV, включая взаимодействия перечисленных реагентов по типу уреидоалкилирования (схема I).¹"⁵⁵

Схема 1. R I NH NH <4^^R NH I R R²^< R, R\ R² = Н, Alk, Аг; X = О, S, NN0₂, NCN R pi R R-N N-R

I _R2 I R ^K R I R,R',R² =H,Alk,Ar; X,Y = O, S, NN0₂, NCN N" I R R, R¹, R² = H, Alk, Ar; X = 0, S, NN0₂, NCN Co времени опубликования этого обзора прошло более 30 лет, и за это время появились новые публикации по механизмам,⁸'⁹'²¹'³⁷ синтезу⁸'¹⁰-¹²'¹⁵'¹⁷"²⁷'²⁹'⁴³-⁴⁵'⁴⁹'⁵²'⁵³'⁵⁶-⁵⁹ и изучению химических свойств гликольурилов⁶⁰'⁵ и их предшественников. Это связано как с необходимостью расширения их синтетического разнообразия, так и с развитием их применения в самых различных отраслях промышленности,¹⁰'⁶ "⁷ медицины¹¹'⁵²'⁵³'⁷⁴'⁷⁶ и сельского хозяйства.⁷⁷

Поэтому литературный обзор содержит материалы, охватывающие взаимодействие мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями, в том числе реакции а-уреидоалкилирования.

Похожие диссертации на Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов

Синтез природных нафто[2,3-В]пиран-5,10-дионов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидроксинафтохинонов с альдегидамиЧижова, Алла Ярославовна

Квантово-химическое исследование механизмов реакций аналогов карбенов с полинепредельными сопряженными органическими соединениямиРынин Станислав Сергеевич

Синтез природных [2,3-В]пиран-5,1,-дтонов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидроксинафтохинонов с альдегидамиЧнжова, Алла Ярославовна

1-диалкиламиноэтенселенолаты и их аналоги в реакциях с нитрилиминами : [Текст]Абрамов, Михаил Аркадьевич

Альфа, бета-ацетиленовые тиолаты и их селеновые аналоги в реакциях с фенилизоселеноцианатомЗмитрович, Наталия Ильинична

Амидины и их структурные аналоги в новых каскадных реакциях гетероциклизацииПотапов Андрей Юрьевич

Некоторые реакции диаксациклоалканов и их азотсодержащих аналогов с карбенамиВильданов, Альберт Альфритович

Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов Нечепуренко Иван Васильевич

Высокотемпературная реакция арентиильных радикалов и их аналогов с ацетиленовыми соединениямиРуссавская, Наталья Владимировна

Реакции гетероциклизации цианамидов, их производных и структурных аналоговШестаков, Александр Станиславович