Введение к работе
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По данным ВОЗ, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 млн. человек, что составило 30 % от всех случаев смерти в мире. К 2030 году от ССЗ умрет около 25 млн. человек, главным образом, от болезней сердца и инсульта, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти (ВОЗ, 2012).
Одним из наиболее распространенных ССЗ является эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ), которая в России регистрируется у 40 % взрослого населения и у 2,4-18 % детей и подростков (Леонтьева И.В., 2006; Долгих В.В., Кулеш Д.В., Фомина Н.А. и др., 2011; Александров А.А., 2012).
Исследования по изучению нарушений в системе гемостаза у больных с ЭАГ свидетельствуют о возможности формирования протромботических изменений (ПТИ), что может привести к возникновению опасных для жизни тромбо- тических осложнений, непосредственно связанных с ранней инвалидизацией и смертностью взрослых больных (Нефедова Ж.В., 2008; Козловская Н.Л., Булкина О.С., Карпов Ю.А., 2012; Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al., 2011). Несмотря на то, что тромбозы возникают, как правило, у взрослых, причины, лежащие в их основе, закладываются на этапах формирования организма в детстве (Подчерняева Н.С., 2006).
В последнее время отмечается увеличение доли смертельных исходов вследствие тромботических осложнений ЭАГ, особенно в молодом возрасте (25-65 лет) (Житникова Л.М., 2012). По данным ВОЗ, 7,5 млн. (13 %) ежегодных случаев смерти обусловлено повышенным уровнем артериального давления (АД), в том числе 51 % случаев смерти - в результате инсультов и 45 % - в результате ишемической болезни сердца (ВОЗ, 2012). У лиц с ЭАГ в среднем школьном возрасте нарушение мозгового кровообращения отмечается в 7 % случаев, а в возрасте 15-18 лет этот показатель достигает 10 % (Верещагин Н.В., Суслина З.А., Максимова М.Ю., 2004; Barbato J.E., Zucker- braun B.S., Overbaus M., 2005). При этом летальность составляет от 7 % до 28 % (Чучин М.Ю., 2005; Школьникова М.А., Абдулатипова И.В., 2008).
Исследования, посвященные изучению системы гемостаза при ЭАГ, в большинстве случаев касаются взрослых больных. У подростков данный вопрос изучен недостаточно, а полученные результаты носят зачастую противоречивый характер. Остается неизученным влияние осложнений перинатального периода на состояние гемостаза у лиц подросткового возраста с гипертензией. В литературе недостаточно сведений о характере и степени гемокоагуляционных сдвигов в зависимости от суточной организации ритма АД. Кроме того, в последние годы активно обсуждается роль молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к тромбозам в развитии протромботических изменений при ЭАГ. Однако результаты проведенных исследований по изучению данной проблемы не всегда однозначны.
Увеличение числа тромботических осложнений ЭАГ в молодом и подростковом возрасте, наблюдаемое в последние годы, заставляет обратить внимание на необходимость выявления протромботических изменений с целью более раннего начала проведения профилактических мероприятий по предупреждению тромбозов и, как следствие, снижения смертности среди больных ЭАГ. Однако в настоящее время нет четких критериев, которые позволили бы формировать группы риска подростков с ЭАГ по развитию подобных осложнений.
Рост числа тромбозов во всех возрастных группах, отмечаемый в последние годы, открытие новых молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к тромбозам, трудности ранней диагностики протромботических изменений и их вклад в течение и прогрессирование многих заболеваний, очень высокая потенциальная опасность тромбогеморрагических нарушений, а также разноречивость результатов проведенных ранее исследований определяют актуальность изучения факторов, способствующих развитию протромботических изменений у подростков с ЭАГ.
Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: установление факторов риска протромботических изменений у подростков, позволяющих прогнозировать их развитие на ранних стадиях эссенциальной артериальной гипертензии.
Для достижения данной цели последовательно решались следующие задачи:
-
Изучить особенности тромботического генеалогического анамнеза и течения антенатального, интранатального и неонатального периодов у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией в зависимости от показателей коагуляционного гемостаза.
-
Оценить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией в зависимости от показателей коагуляционного гемостаза.
-
Провести сравнительный анализ распределения частотных характеристик аллелей и генотипов полиморфных генов предрасположенности к тромбозам (FII, FV, FVII, PAI-1, MTHFR, MTRR), а также ген-генные взаимосвязи у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.
-
Разработать математическую модель индивидуального прогнозирования, позволяющую относить подростков с эссенциальной артериальной гипертензией в группу риска по формированию протромботических изменений.
Научная новизна
Впервые выявлены особенности биологического анамнеза у подростков с ЭАГ и протромботическими изменениями. Показано, что данная категория пациентов чаще имеет отягощенный тромботический генеалогический анамнез, тромбозы у родственников по обеим линиям родства и в раннем возрасте (до 55 лет), выше степень отягощенности анамнеза, осложненное течение антенатального периода, угрозу прерывания беременности во II половине, поздний гестоз, хроническую внутриутробную гипоксию плода, морфофункциональные отклонения в состоянии здоровья в раннем неонатальном периоде.
Новыми являются данные об организации суточного биоритма уровня АД у подростков с протромботическими изменениями в виде более частой регистрации стабильной формы ЭАГ, более высоких показателей средних значений уровня систолического и диастолического АД в течение суток, а также индекса времени гипертензии систолического АД в дневное и ночное время.
Продемонстрирована гиперкоагуляционная направленность системы гемостаза у подростков с ЭАГ в виде повышения концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов.
В результате впервые проведенного у подростков с ЭАГ комплексного исследования молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к тромбозам, детерминирующих компоненты различных звеньев свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической систем крови, а также ферментов метаболизма гомоцистеина установлено, что генотип С/Т и аллель Т полиморфизма С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы чаще выявляется у подростков с ЭАГ и протромботическими изменениями, обуславливая возникновение гемокоагуляционных сдвигов, что является основанием для проведения персонифицированного лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выявлены особенности биологического анамнеза, течения ЭАГ у подростков с протромботическими изменениями.
Получены данные о распределении генотипов и аллелей полиморфных генов, детерминирующих различные компоненты системы гемостаза и предрасполагающих к развитию тромбозов у подростков с ЭАГ.
Установлены прогностические маркеры развития протромботических изменений у подростков с ЭАГ.
На основе выявленных наиболее информативных клинико-анамнести- ческих, функциональных и лабораторных критериев (полиморфизмы С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы и А66в гена метионинсинтазы- редуктазы, уровни дневного диастолического и ночного систолического АД, индекс времени гипертензии дневного систолического АД, отягощенность тромботического генеалогического анамнеза, наличие у родственников ранних тромбозов (до 55 лет), индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза) разработана математическая модель индивидуального прогнозирования, позволяющая с точностью 86,18 % сформировать группу риска по развитию протромботических изменений у подростков с ЭАГ. Это дает возможность выявлять тромбогенный риск в подростковом возрасте и, при необходимости, своевременно начать проведение персонифицированных профилактических и лечебных мероприятий с целью снижения частоты тром- ботических осложнений ЭАГ и смертности больных.
Основные положения, выносимые на защиту
-
-
В формировании протромботических изменений у подростков с ЭАГ участвуют следующие факторы: отягощенный тромботический генеалогический анамнез, тромбозы у родственников по обеим линиям родства и в раннем возрасте (до 55 лет), осложненное течение антенатального периода, угроза прерывания беременности во II половине, поздний гестоз, хроническая внутриутробная гипоксия плода, наличие в раннем неонатальном периоде морфофункциональных отклонений в состоянии здоровья.
-
Неблагоприятным в плане развития протромботических изменений у подростков является стабильная форма ЭАГ, более высокие показатели средних значений уровня систолического и диастолического АД в течение суток, а также индекса времени гипертензии систолического АД в дневное и ночное время. Подростки с ЭАГ имеют гиперкоагуляционную направленность системы гемостаза, что проявляется в виде более высоких средних показателей концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови.
-
Носительство генотипов С/Т и/или Т/Т полиморфизма С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, а также их сочетание с генотипами А/G и/или G/G полиморфизма А66в гена метионинсинтазы-редуктазы является фактором риска развития протромботических изменений у подростков с ЭАГ.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на V областной межведомственной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Иркутск, 2010); XVIII международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта, 2010); научно-практической конференции, посвященной юбилею Ивано-Матренинской детской клинической больницы (Иркутск, 2010); XIV-XVI конгрессах педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010-2012); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» (Москва, 2010); III съезде детских врачей Иркутской области (Иркутск, 2010); IX Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010); Международной интернет-конференции «Фундаментальная медицина: от скальпеля - к геному, протеому и липидому» (Казань, 2011); XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2012» (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (Барнаул, 2012).
Результаты исследований внедрены в практическую деятельность Клиники ФГБУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН (Иркутск), ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» МЗ Республики Бурятия, ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ. Создана компьютерная программа по прогнозированию развития протромботических изменений у подростков с ЭАГ, подана патентная заявка.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 9 рисунков. Перечень используемой литературы содержит 232 источника, в том числе 136 отечественных и 96 иностранных авторов.
Похожие диссертации на Факторы риска и прогнозирование протромботических изменений у подростков с эссенциаль-ной артериальной гипертензией
-
