Введение к работе
Актуальность темы
В структуре детской инвалидности поражения центральной нервной системы (ЦНС) составляют около 50%, а различные формы патологии нервной системы, приводящие к инвалидизации детей, в 70% случаев обусловлены перинатальными факторами (Володин Н.Н., 2007). Несмотря на впечатляющие успехи перинатологии, частота поражений ЦНС у детей снижается незначительно (Голосная Г. С, 2005; Яцык Г.В., 2005; Володин Н.Н., 2009). Основными патогенетическими факторами повреждения мозга являются гипоксия-ишемия, травматическое воздействие и внутриутробное инфицирование. При этом церебральная ишемия является самой частой формой патологии мозга у детей раннего возраста, перенесших перинатальное поражение ЦНС.
Степень функциональной зрелости головного мозга и пластичность нервной системы определяют неоднозначность исходов церебральной ишемии у детей раннего возраста. Поэтому особое значение приобретает адекватная оценка тяжести структурно-функциональных повреждений ЦНС для дифференцированного расширения существующей терапии препаратами нейропротективного действия.
В связи с этим интенсивно исследуется участие нейроспецифических факторов в процессах созревания, дифференцировки и поддержании жизнеспособности нейронов головного мозга, а также активно изучается роль апоптоза в гибели нейронов и формировании инфарктных изменений при гипоксически-ишемических повреждениях развивающегося мозга (Bartkowska К. et al., 2010; Brittam Т. et al., 2010; Friedman W.J., 2010: Beschorner R. et al., 2011).
Одним из перспективных направлений диагностики поражений головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста является определение в биологических жидкостях уровней различных биомаркеров
4 нейроспецифических белков и оксида азота в сочетании с методами
нейровизуализации. Среди нейроспецифических белков достаточно полно
изучен белок S100B, который является представителем семейства
специфичных для нейроглии белков и продуцируется астроцитами (Meyer S. et
al., 2006; Murabayashi M. et al., 2008). Другим важным соединением является
цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor - CNTF),
который относится к семейству нейропоэтических цитокинов и
рассматривается как ключевой фактор дифференцировки для развивающихся
нейронов и глиальных клеток (Chen J. et al., 2010). Нейротрофический фактор
роста, выделенный из головного мозга (brain derived neurotrophic factor -
BDNF), в период развития участвует в дифференцировке нейронов, созревании,
выживании и формировании синапсов (Cowansage К.К. et al., 2010; Santos A.R.,
et al., 2010). Оксид азота (NO) является одним из основных регуляторов тонуса
мозговых сосудов. Он оказывает не только вазорелаксирующее действие, но и
участвует в регуляции внутриклеточной сигнализации, функционально
соединяя пре- и постсинаптические нейроны (Santhanam A.V. et al., 2010).
Следует отметить, что в обеспечении повышенной толерантности развивающегося мозга к гипоксии, минимизации очага ишемического повреждения и регуляции мозгового кровообращения непосредственно участвуют как нейротрофические факторы, так и оксид азота, оказывающие как проапоптотическое, так и антиапоптотическое воздействие, а также определяющие структурно-функциональные изменения развивающегося мозга новорожденных детей, оцениваемые как феномены самозащиты (МсArthur S. et al., 2010; Wang Y. et al., 2010; Guo Z.D. et al., 2011; Hasegawa Y. et al., 2011; Reich A. etal., 2011).
Однако исследования механизмов гипоксически-ишемических повреждений мозга и поиск маркеров тяжести повреждений нервной системы все еще недостаточно проводятся у детей первого года жизни, что определило цель данной работы.
5 Цель исследования: Установить динамику биомаркеров повреждения
нервной системы при церебральной ишемии у детей раннего возраста для
прогнозирования эффективности нейропротективной терапии.
Задачи исследования:
-
Определить динамику клинических неврологических синдромов и маркеров церебральной ишемии у детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы различной степени тяжести.
-
Установить изменения уровней нейроспецифических белков, оксида азота и факторов апоптоза в зависимости от фазы развития патологического процесса при поражениях нервной системы у детей в течение первого года жизни
-
Определить диагностическое и прогностическое значение изменений маркеров церебральной ишемии и апоптоза при проведении нейропротекторной терапии.
Научная новизна
Впервые установлены закономерности изменений концентраций нейроспецифических факторов, маркеров апоптоза и оксида азота в сыворотке крови детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение ЦНС различной степени тяжести.
Впервые выявлена динамика сывороточных концентраций изученных биомаркеров ишемии у детей первого года жизни в зависимости от фазы патологического процесса и возраста ребенка.
Впервые показано, что изменения концентраций нейроспецифических белков в сыворотке крови детей первого года жизни отражают характер и тяжесть перенесенного поражения ЦНС. При этом доказано, что структурно-функциональные нарушения нервной системы, обусловленные перенесенной церебральной ишемией в сочетании с внутрижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК) и инфекционным поражением, сопровождаются нейротрофической дизрегуляциеи, а снижение сывороточных концентраций исследованных
6
факторов свидетельствует о формировании хронического
нейродегенеративного процесса.
Впервые показано, что использование Кортексина в комплексной
терапии последствий перинатального поражения ЦНС сопровождается
улучшением неврологической симптоматики, снижением уровней белка S100B
и улучшением трофической функции нервной ткани, что оказывает
положительное влияние на темпы восстановления нарушенных функций ЦНС.
Практическая значимость
Выявленные изменения концентраций нейротрофических факторов в крови детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение ЦНС, следует использовать как биомаркеры - объективные количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют норму, патологию и результат лекарственной коррекции неврологической патологии, в зависимости от возраста ребенка, степени тяжести гипоксически-ишемических повреждений и фазы патологического процесса.
Изменения содержания оксида азота в сыворотке крови в зависимости от этиопатогенеза перенесенного поражения ЦНС могут служить дополнительными критериями диагностики тяжести гипоксически-ишемических повреждений мозга у детей первого года жизни.
Использование в комплексной терапии последствий перинатальных поражений ЦНС нейропротектора Кортексина способствует снижению уровней белка S100B в сыворотке крови и повышению нейротрофическои функции ткани мозга за счет увеличения синтеза BDNF, что позволяет рекомендовать Кортексин к применению у детей с данной патологией.
Выявленная четкая зависимость сывороточных уровней нейротрофических факторов от характера проводимой терапии при поражениях головного мозга у детей первого года жизни позволяет использовать их в качестве дополнительных маркеров степени тяжести перенесенного перинатального поражения ЦНС и эффективности проводимой терапии.
7 Установленные концентрации нейротрофических факторов, оксида азота
и сигнальных молекул апоптоза в сыворотке крови условно здоровых детей
первого года жизни могут быть использованы в качестве референтных
показателей.
Внедрение в практику
Определение содержания нейротрофических факторов, оксида азота и
маркеров апоптоза в сыворотке крови детей первого года жизни используется в отделении для недоношенных детей и отделении патологии раннего детского возраста НЦЗД РАМН.
Иммуноферментный анализ содержания указанных биомаркеров в сыворотке крови применяется в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НЦЗД РАМН для диагностики различных форм перенесенного перинатального поражения ЦНС и оценки эффективности проводимой терапии.
Материалы диссертации внедрены в учебный процесс для клинических ординаторов и аспирантов в отделе постдипломного профессионального образования НЦЗД РАМН.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XIV Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010); Научно-практической конференции педиатров «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, 2010); VI Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2011).
Личное участие диссертанта: принимала непосредственное участие в организации всей исследовательской работы по теме диссертации, сформулировала цель и задачи, разработала дизайн исследования и этапность его выполнения, активно накапливала первичные клинические данные, проводила лабораторные исследования, самостоятельно обработала, проанализировала и обобщила полученные данные.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
8 Объем и структура диссертации
