Введение к работе
Актуальность темы
В последние два десятилетия появляются данные о том, что идентичные пептидные гормоны, биогенные амины и другие сигнальные молекулы, осуществляющие системные и локальные межклеточные взаимодействия, синтезируются нервными, иммунными и эндокринными клетками [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006, 2008, Black P.H., 1989]. Общность химических механизмов трех регуляторных систем организма – нервной, эндокринной и иммунной – стимулировала бурное развитие исследований в новой области знаний, названной нейроиммуноэндокринологией.
Английский патолог и гистохимик Э. Пирс был первым, кто объединил эндокринные клетки с пептидергическим и аминергическим типом метаболизма, локализованные в различных органах и системах организма, в единую APUD-серию, включающую в настоящее время более 60 типов эндокринных клеток (апудоцитов), расположенных в желудочно-кишечном тракте, дыхательной системе, поджелудочной железе, коже, плаценте, мочеполовой системе, тимусе и других органах [Кветной И.М. с соавт., 1998, 2000, 2004].
Применение иммуноцитохимических и радиоиммунологических методов позволило обнаружить синтез пептидов и биогенных аминов в нейронах, что позволило объединить пептидергические нейроны и апудоциты в единую диффузную нейроэндокринную систему [Кветной И.М., Манохина Р.П., 1989; Петров С.В., Райхлин Н.Т. , 2004; Klimcakova E., et al., 2006]. Располагаясь практически во всех органах и продуцируя биологически активные вещества, клетки диффузной нейроэндокринной системы играют роль местных регуляторов гомеостаза, действуя через нейрокринные, эндокринные и паракринные механизмы [Шатаева Л.К. с соавт., 2003]. Тесные взаимосвязи трех регуляторных систем (нервной, эндокринной и иммунной) включают в себя их представительство в каждом висцеральном органе через пептид/аминергические нейроны [Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988], иммунокомпетентные клетки и апудоциты. С учетом этого факта представилось возможным расширить понятие «диффузная нейроэндокринная система», заменив его понятием «диффузная нейроиммуноэндокринная система» (ДНИЭС), и рассматривать ее как единую функциональную биологическую систему [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006, 2008]. Именно ДНИЭС является областью исследований нейроиммуноэндокринологии как новой научной биомедицинской дисциплины, которая интегрирует наши знания о сигнальных механизмах регуляции гомеостаза.
Современные представления о механизмах старения не могут формироваться без учета огромного и важного вклада в этот биологический процесс межклеточных коммуникационных связей, обеспечиваемых гормонально активными сигнальными молекулами, продуцируемыми клетками ДНИЭС в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, селезенке, щитовидной железе, надпочечниках, мочеполовой системе и в других органах [Хавинсон В.Х. с соавт., 2003; Анисимов В.Н., 2004; Шабалин В.Н., 2005; Хавинсон В.Х., Коновалов С.С., 2008].
Особенно актуальным и значимым представляется изучение нейроиммуноэндокринных механизмов старения на примере желудочно-кишечного и мочеполового тракта ввиду максимальной концентрации в этих органах клеток ДНИЭС. Кроме того, патологические процессы в этих системах имеют геронтологическую значимость, поскольку язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и гиперпластические процессы в предстательной железе в наибольшей степени присущи именно пожилому возрасту и протекают с возрастными патогенетическими особенностями, требующими особых подходов к их диагностике и лечению [Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999].
Цель и задачи исследования
Целью работы является изучение особенностей функционирования основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы при старении для оценки их вклада в возраст-ассоциированную патологию.
Для достижения поставленной цели были сформулированы и последовательно решены следующие задачи:
1) изучить структурно-функциональную организацию основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы, локализованных в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах у людей различного возраста в норме и при патологии;
2) изучить поведение основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы пищеварительного тракта у пожилых пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки;
3) изучить роль нейроэндокринных клеток предстательной железы в развитии возраст-ассоциированных опухолей;
4) изучить состояние оксидативных процессов у пожилых и старых людей при патологии желудочно-кишечного и мочеполового трактов;
5) оценить регуляторные свойства основных гормонов диффузной нейроиммуноэндокринной системы – серотонина, мелатонина, хромогранина А и соматостатина по отношению к желудку и предстательной железе;
6) оценить значение возрастной гормональной дисфункции клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы в механизмах старения;
7) изучить влияние пептидов и биогенных аминов на старение культур различных тканей;
8) наметить подходы к оптимизации регуляции деятельности клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы в стареющем организме с целью профилактики преждевременного старения.
Научная новизна и практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили детально изучить морфо-функциональные изменения основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы при старении. При этом впервые подробно проанализирована структурно-функциональная организация клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы, локализованных в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах у людей пожилого возраста. Впервые изучена функциональная морфология основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы у пожилых людей при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Показано, что оксидативные реакции у здоровых лиц пожилого возраста характеризуются большей выраженностью прооксидантных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты. Впервые выявлено, что при ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки наблюдаются позитивные нейроиммуноэндокринные сдвиги: увеличение продукции мелатонина, серотонина и снижение синтеза провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухолей.
Впервые постулировано, что доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы могут быть расценены как первичные апудопатии, а паранеопластические реакции простаты должны рассматриваться как вторичная апудопатия, что сопровождается снижением локального синтеза ряда сигнальных молекул, в частности хромогранина А, соматостатина, гистамина и катехоламинов.
Проведенные исследования позволяют считать, что нейроэндокринные клетки, локализуясь в составе висцеральных органов в качестве основных компонентов диффузной нейроиммуноэндокринной системы, продуцируя жизненно важные сигнальные молекулы, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, а возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии. На основании проведенных исследований выяснено значение возрастной гормональной дисфункции клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы в механизмах старения, что позволяет наметить подходы гормонотропной регуляции деятельности этих клеток в стареющем организме при патологии желудочно-кишечной и мочеполовой систем.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Пожилой возраст и ускоренное старение характеризуются морфологическими изменениями клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы, что заключается в гетерохромности ядра; уменьшении количества рибосом; увеличение количества лизосом; нарушении структуры миофибрилл; изменении строения митохондрий – гибель крист, набухание и разрушение отдельных органелл, что в совокупности приводит к снижению белково-синтетической и энергетической функций клеток.
2. Основные регуляторные функции диффузной нейроиммуноэндокринной системы в пожилом возрасте при отсутствии заболеваний аналогичны более ранним этапам онтогенеза - сосудодвигательная, антитромбоцитарная, антикоагулянтная, тромболитическая, противовоспалительная, антиоксидантная, антипролиферативная. Нарушения перечисленных функций клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы в пожилом возрасте, когда на фоне морфологических изменений формируются особенности его деятельности в норме, приводит к быстрому развитию и прогрессированию ряда заболеваний.
3. Основными тенденциями ускоренного старения диффузной нейроиммуноэндокринной системы является истощение гормональной функции клеток с прогрессированием продукции провоспалительных цитокинов и уменьшением синтеза гормональных молекул с саногенным эффектом; дистрофические изменения клеток.
4. Оксидативные реакции у здоровых лиц пожилого возраста характеризуются большей выраженностью прооксидантных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты, в целом пожилой возраст является периодом усиления про- и ослаблением антиоксидантных систем при наличии клинически значимого заболевания.
5. Пептидные биорегуляторы, созданные на их основе, обладают тканеспецифическими эффектами по отношению к тканям, из которых они были выделены. Серотонин и мелатонин обладают цитогеропротекторными свойствами по отношению к эпителиальным клеткам желудка и предстательной железы. Эти гормоны также обладают способностью активно усиливать экспрессию сигнальных факторов дифференцировки эпителиоцитов желудка (протеина CDX1) и простаты (протеина RUNX3), синтез которых достоверно снижается в стареющих культурах.
6. Нейроэндокринные клетки, локализуясь в составе висцеральных органов в качестве основных компонентов диффузной нейроиммуноэндокринной системы, продуцируя жизненно важные сигнальные молекулы, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, а возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии.
Связь с научно-исследовательской работой института
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Апробация и реализация результатов исследования
Результаты диссертации доложены и обсуждены на: XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); III Всероссийской научно практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006); IX Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006); II научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2006); XIII съезде сердечно-сосудистых хирургов (2007), очно-заочной конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину» (Санкт-Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008). Основные результаты исследования внедрены в научно-педагогическую и лечебную работу НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Центра простатологии РАЕН, медицинского факультета Белгородского Государственного Университета.
Результаты исследования изложены в учебных изданиях «Руководство по нейроиммуноэндокринологии», рекомендованном Минздравсоцразвития в качестве учебника для медицинских вузов, и «Избранных лекциях по геронтологии», рекомендованном УМО при ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы послевузовского медицинского образования.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 36 работ, из них - 10 статей в журналах по перечню ВАК, 1 монография, 5 глав в руководствах, 1 статья в прочих изданиях и 19 тезисов докладов.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Текст диссертации представлен на 241 странице и содержит 20 таблиц, 50 рисунков. Список литературы включает 426 источников, из них – 215 отечественных и 211 иностранных авторов.
![Роль сестринского ухода в медико-социальных учреждениях для пациентов пожилого и старческого возраста с болезнью Альцгеймера [Электронный ресурс]](/i/i/4413/208697.png "Роль сестринского ухода в медико-социальных учреждениях для пациентов пожилого и старческого возраста с болезнью Альцгеймера [Электронный ресурс] Подопригора Галина Михайловна")
