Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
Эпидемиология АД 13
Иммунопатогенез АД 20
Фенотипическая гетерогенность атопического дерматита 29
Качество жизни при АД 34
Современные принципы терапия атопического дерматита 40
Ингибиторы кальциневрина в лечении АД 46
Циклоспорин А 46
Пимекролимус 48.
Такролимус 50
Лазеротерапия в дерматологии 56
Глава II. Материалы и методы исследования 60
Клинический материал 60
Дерматологический индекс шкалы симптомов 62
Дерматологический индекс качества жизни 65
Семейный дерматологический индекс качества жизни 70
Иммунологические исследования 71
Терапевтические методики 72
Статистическая обработка материала 73
Глава III. Результаты собственных исследований 74
Общая характеристика клинического материала 74
Анализ анамнестических данных 76
Анализ клинических данных 80
Результаты иммунологических исследований 81
Результаты комбинированой терапии больных ТАД 84
Заключение 97
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Иммунопатогенез АД
- Такролимус
- Анализ анамнестических данных
- Результаты комбинированой терапии больных ТАД
Введение к работе
Актуальность темы
В последние годы большое внимание уделяется разработке фармако-физиотерапевтических технологий в лечении социально значимых заболеваний кожи, что обеспечивает возможность воздействовать на несколько патогенетических звеньев заболевания (Корчажкина Н.Б., 2009; Орехова Э.М., 2010; Круглова Л.С., 2012). Это касается, прежде всего, многочисленных способов лечения атопического дерматита (АД), определяющихся многообразием этиологических и патогенетических механизмов, а также разнообразием клинических форм заболевания (Сергеев Ю.В., 2006; Кочергин Н.Г., 2009; Seidenari S., Giusti F., 2003; Tokura Yoshiki, 2010). Несмотря на большое количество используемых методов лечения АД, по-прежнему, существуют трудности в достижении стойкого терапевтического эффекта, что обуславливает рост заболеваемости во всех регионах мира, что принято обычно связывать с глобальными процессами урбанизации и индустриализации с их неизбежными аллергизирующими и сенсибилизирующими атрибутами (Кочергин Н.Г., 2010; Короткий Н.Г., 2011; Odhiambo JA et al, 2009; Schram M. et al, 2010).
Наиболее эффективными среди наружных средств первой линии при АД на сегодняшний день признаны кортикостероидные кремы и мази. Однако, как известно, эти препараты не свободны от ряда серьезных побочных эффектов, что ограничивает их широкое применение. Поэтому поиск новых эффективных и безопасных методов лечения АД весьма актуален (Короткий Н.Г. c соавт. 2004, Кочергин Н.Г., 2009, Simpson E.L., 2010).
Перспективными в этом отношении могут быть комбинированные методы применения новых лекарственных препаратов и физических факторов. В дерматологической практике широко и эффективно применяется лазеротерапия, в том числе и вместе с лекарственными препаратами, однако появление новых препаратов требует научного обоснования для использования их в фармако-физиотерапевтических методах.
К таким современным нестероидным препаратам относится такролимус (ТАК), обладающий клеточно-селективной иммуносупрессией и принадлежащий к ингибиторам кальциневрина, благодаря чему он полностью свободен от свойственных стероидам побочных эффектов (Abramovits W et al., 2008, Hanifin JM et al., 2005, Reitamo S. et al, 2007). Однако эффективность такролимуса может быть невысокой при тяжелых особенно лихеноидных формах заболевания в силу недостаточного проникновения мази в кожу, что обосновывает применение этого наружного средства с помощью технологий лазеротерапии.
Все это определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: Научное обоснование целесообразности комбинированного применения инфракрасной импульсной лазеротерапии и такролимуса у больных тяжелыми лихеноидными формами атопического дерматита.
Задачи исследования:
1.Изучить клинико-диагностические особенности и качество жизни больных атопическим дерматитом с тяжелыми лихеноидными формами заболевания, как самостоятельного фенотипа заболевания.
2.В сравнительном аспекте изучить уровни основных провоспалительных цитокинов (IL – 4, 5, 11, 12, 13, 18, TNF, INF) и IgE антител у больных тяжелым атопическим дерматитом с доминирующим лихеноидным поражением кожи до и после применения комбинированного фармако-физиотерапевтического метода.
3. Изучить влияние комбинированного метода, включающего применение узкополосной средневолновой терапии и метотрексата на объективные и субъективные симптомы заболевания по данным индексов дерматологического статуса.
4.Оценить терапевтическую эффективность и профилактическую ценность применения инфракрасной лазеротерапии и такролимуса у больных тяжелыми лихеноидными формами заболевания по данным непосредственных и отдаленных результатов, с учетом показателей индекса качества жизни.
Научная новизна.
Впервые в настоящем исследовании разработана и научно обоснована методика комбинированного применения лазеротерапиии и такролимуса у пациентов с лихеноидными формами АД, сопровождающихся мучительным зудом и резким снижением качества жизни.
Установлено, что фармако-физиотерапевтический метод у пациентов с тяжелым формами АД, способствует более быстрому и выраженному регрессу клинической симптоматики, по сравнению с моносоставляющими методики, по данным индексов дерматологического статуса, что свидетельствует о купировании воспалительного процесса в коже, снижении зуда. Такое повышение эффекта применяемого метода базируется суммации местного воздействия такролимуса и на иммуносупрессивном эффекте самой фототехнологии. Это подтверждается коррекцией иммунного статуса пациентов в виде нормализации показателей цитокинового профиля. Продемонстрировано выраженное положительное влияние примененной комбинированной методики на качество жизни (ДИКЖ) у пациентов с лихеноидным атопическим дерматитом.
Доказана высокая профилактическая эффективность комплекса такролимуса, примененного после лазеротерапии в период ремиссии по интермиттирующей методике два раза в неделю, о чем свидетельствует сокращение количества рецидивов заболевания более чем в 3 раза.
Практическая значимость.
Практическому здравоохранению предложен новый высокоэффективный фармако-физиотерапевтический метод лечения больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени дерматитом с доминирующим лихеноидным поражением кожи, который позволяет сократить продолжительность лечения, увеличить период ремиссии и улучшить качество жизни больных и их родственников. Разработанный метод прост в осуществлении, подразумевает использование отечественной малогабаритной аппаратуры для лазеротерапии и препарата такролимус, и может быть рекомендован для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического и физиотерапевтического профиля.
Разработанные технологии внедрены в практику работы отделения физиотерапии и аппаратной косметологии Филиала «Центральный» Московского научно-практического Центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, отделения физиотерапии ФГБУ «РНЦ МР и К» Минздрава РФ, а также в образовательном процессе на кафедре восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна ФМБА России.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Тяжелый атопический дерматит с выраженной лихенификацией является одним из клинических вариантов заболевания, который характеризуется отличительными клинико-иммунологическими признаками, позволяющими относить его к самостоятельному фенотипу атопического дерматита.
-
Разработанный новый фармако-физиотерапевтический метод, включающий последовательное практически без временного интервала, применение лазеротерапии и такролимуса, современного нестероидного препарата, вызывает быстрое и выраженное купирование основной клинической симптоматики у больных тяжелым лихеноидным атопическим дерматозом, что подтверждается индексами дерматологического статуса.
-
Применение нового разработанного физиотерапевтического комплекса вызывает, выраженный иммуннокорригирующий и десенсибилизирующий эффекты у больных тяжелым атопическим дерматозом, что проявляется восстановлением цитокинового профиля и специфического иммуноглобулина Е до значений физиологической нормы.
3.Высокая терапевтическая эффективность разработанного лечебного комплекса у больных тяжелым атопическим дерматозом, включающим применение лазеротерапии и такролимуса, подтверждается результатами отдаленных наблюдений, которые свидетельствуют об увеличении периода ремиссии, что сопровождается значительным улучшением качества жизни.
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на:
- VI Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013);
- II Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики (Москва, 2013).
Апробация диссертации проведена на заседании кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России 23 сентября 2013г.
Публикации.
По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, в том числе 7 статей в журналах рекомендуемых ВАК.
Личный вклад автора
Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных источников литературы по теме исследования. Проведено углубленное клинико-анамнестическое обследование и непосредственное лечение пациентов. Автором проанализированы результаты клинических и лабораторных методов обследования, проведен статистический анализ полученных данных, а также разработаны практические рекомендации.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения и выводов. Текст диссертации иллюстрирован 7 таблицами, 2 рисунками, 5 графиками и диаграммами. Список литературы включает 200 источников (68 отечественных, 132 иностранных).
Иммунопатогенез АД
Уже несколько десятилетий было установлено, что Т-лимфоциты играют доминирующую роль в развитии атопического кожного воспаления [41, 48, 180, 183]. Последними исследованиями показано, что при более чем 30%-ом поражении кожных покровов происходит увеличение числа Т лимфоцитов в коже, двукратно превышающее их увеличение в периферической крови. Отмечено также значительное уменьшение в размерах CD4 и CD8 лимфоцитов как в кровотоке, так и среди кожных Т-лимфоцитов. Эти и другие данные позволяют предполагать, что атопический дерматит часто ассоциируется, а может быть, и является главным следствием измененного состояния лимфоцитарной системы в коже, возможно имеющего место в силу эмиссии из тимуса, так называемых, ошибочно выбранных Т-лимфоцитов. По этой причине, по-видимому, в большинстве случаев на начальных этапах развития заболевания, как только у ребенка наступает саморегуляция этой эмиссии, атопический дерматит прекращается. Немаловажное значение в иммунопатогенезе АД приобретает различная роль субпопуляций самих Т-хелперов. В этой связи продолжаются исследования по уточнению особенностей цитокинового профиля в иммунопатогенезе заболевания. Для изучения степени участия различных цитокинов (IL-1JNF-у, TNF-a и IL-4) в общих иммунологических нарушениях при АД у детей старшего возраста было обследовано 62 ребенка от 10 до 16 лет [8]. Показано, что уровень IL-1J3 оказался повышенным у 48% больных. При этом индуцированная продукция этого интерлейкина была снижена у 95%. У 40% пациентов регистрировался повышенный уровень INF-y, причем спонтанная его продукция характеризовалась повышением у 42% больных, а индуцированная продукция INF-y была снижена у 97% больных. Уровень фактора некроза опухоли-a был повышен в 39% случаев. У 60% пациентов при этом было обнаружено повышение спонтанной продукции TNF-a, а индуцированная его продукция была снижена в 47% случаев. Уровень IL-4 был увеличен у 37% больных, его спонтанная продукция была повышена у 27%, а при оценки индуцированной продукции уровня IL-4 был снижен у 67% больных АД. При общей клинико-иммунологической оценке этих изменений была установлена положительная корреляция между степенью иммунологических нарушений и тяжестью клинической картины заболевания. Для выяснения механизмов гетерогенности АД было проведено параллельное изучение связи между высоким уровнем продукции IL-13 и ответом лимфоцитов на IL-2 ,4 и 6 и определение корреляции между этими параметрами и уровнем общего Ig-E в крови [52]. В исследование было включено 19 больных АД. Оценка продукции цитокинов показала, что повышенный уровень IL-13 наблюдался у 42% больных. При анализе пролиферации выявилось, что, у 88% этих больных лимфоциты, продуцирующие высокий уровень IL-13 одновременно отвечают и на исследованные цитокины. В группе с низким уровнем продукции IL-13 в 18%о наблюдался повышенный ответ на IL-4. Статистически достоверного различия в уровне Ig-E - антител в этих группах не выявлено. У 32%) наблюдался повышенный уровень Ig-E в сыворотке крови. Это дает основание предполагать, что существуют, по крайней мере, три типа генетической предрасположенности, не сцепленных между собой, могущих приводить к повышенной способности В- клеток переключаться на синтез Ig Е , к повышенной продукции IL-13 с одновременным повышенным ответом на цитокины и к повышенному ответу на IL-4 без гиперпродукции IL-13. С другой стороны при сравнительных исследованиях для выявления возможных различий выраженности РНК Т-хелперов 1 и 2 типа у трех групп больных АД: с высоким содержанием IgE-антител, с нормальным их содержанием и в контрольной группе здоровых пациентов значимых различий результатов во всех трех группах получено не было [178].
Сегодня является общепризнанным, что атопический дерматит представляет собой мультифакториальное заболевание, развивающееся на основе генетической предрасположенности, измененной кожной структуре, иммунологических девиаций и при участии эндогенных и экзогенными триггеров.
Существенную роль в развитии атопического воспаления как уже показано сегодня играют нарушения кожной барьерной функции, которая также детерминирована генетически [90]. Различные белковые и небелковые антигены, микробы и их токсины [133, 134, 177] с легкостью проникают через нарушенный кожный барьер, вызывая иммунное воспаление в предрасположенном к атопии организме, которое еще больше усугубляет дефект кожного барьера.
У больных АД часто констатируется дисфункция кожного барьера, которая ассоциируется с мутацией гена филаггрина [92, 116, 152, 164,]. Ранее было показано [99, 118, 164], что IL-25 является одним из ведущих в активации Th2 ответа при паразитарной инфекции у мышей и участвует в инициации и пролонгации Th2 ответа в других моделях. Авторы обнаружили в дерме больных АД клетки, продуцирующие IL-25 и отнесли их к дендритным клеткам. Авторы также доказали, что в культутре кератиноцитов при стимуляции IL-25 действительно подавляется синтез филаггрина. Эти результаты предполагают двойную роль IL-25, продуцируемого дендритными клетками - как индуктора Th2 ответа и как ингибитора филаггринового синтеза, впрямую приводящего к поврежднению функции кожного барьера при АД [119].
С этой точки зрения патогенез атопического дерматита может быть описан с позиций двух доктрин: иммунологической или «изнутри наружу», которая рассматривает АД как иммунологическое заболевание, при котором поражение кожи есть результат местной аллергической реакции; и дерматологической доктрина или «снаружи внутрь», согласно которой АД это дерматоз, развивающийся в результате врожденного дефекта барьерной функции кожи [79].
При этом, в настоящее время выделяется подгруппа больных атопическим дерматитом, как среди детей, так и взрослых, имеющих клинические проявления, которые укладываются в классические клинические представления об атопическом дерматите, но не связанные с гиперчувствительностью к аэро- и пищевым аллергенам и обнаруживают нормальные уровни сывороточных IgE-антител [198]. В их анамнезе отсутствуют указания на другие атопические заболевания, такие как аллергическая астма и риноконъюнктивит.
Такролимус
Вторым представителем наружных ингибиторов кальцийневрина является такролимус, который обладает избирательным иммуномодулирующим действием с аналогичным пимекролимусу механизмом и более выраженной противовоспалительной активностью при атопическом дерматите, сопоставимой с таковой наружных кортикостероидов средней силы [87, 156], поэтому основным показанием к применению такролимуса является тяжелый атопический дерматит.
Еще ранними клиническими наблюдениями уже установлено, что наружное применение такролимуса (F-506) оказывает заметный терапевтический эффект при атопическом дерматите. В результате проведенных специальных культуральных исследований с кератиноцитами, было показано, что такролимус обладает прямым воздействием на кератиноциты, что объясняет механизм его терапевтического действия при атопическом дерматит. В одном из прежних клинических исследованиях это было показано на практике [47]. Наблюдали 104 больных АД. Мазь Такролимус концентрации 0,1% и 0,03%) наносили 2 раза в день на пораженные участки кожи до достижения клинической ремиссии, а затем лечение продолжали по той же схеме еще в течении 7 дней. Как оказалось, мазь Такролимус снижает зуд в течении первых 2-5 дней, а клиническая ремиссия развивается в основном через 2 недели. У больных с длительным применением мази, продолжительность ремиссии увеличивалась в среднем в 3-4 раза. Авторы оценили эффективность мази Такролимуса при монотерапии в 100%, при его высокой безопасности.
Позже были проведены многочисленные международные сравнительные исследования, подтвердивших высокую эффективность и безопасность такролимуса при тяжелом АД [69, 117]. При этом такролимус при аналогичном профиле безопасности оказался несколько более эффективным, чем пимекролимус, [80, 69], что позволяет позиционировать его в качестве первой линии наружной терапии при средне-тяжелом и тяжелом АД у взрослых и детей, особенно для локализаций на лице и шее. Сегодня уже более 20 млн больных АД в мире применяют такролимус на практике. Существует он в виде мази 0,03% концентрации для применения у детей с двух лет и у взрослых, а также в 0,1% концентрации только для взрослых. Даже при длительном многолетнем применении [111, 155, 158, 163] такролимус во многих исследованиях демонстрировал хороший профиль безопасности, высокую эффективность при АД без риска развития атрофии кожи и других побочных эффектов, свойственных наружным стероидам. Системная абсорбция такролимуса крайне низкая в связи с большими размерами молекулы вещества, не позволяющими препарату проникать глубоко сквозь эпидермис. А по мере угасания воспаления и восстановления кожного барьера в ходе его применения действие такролимуса становится все более поверхностным. Кроме того не существует доказательных исследований и наблюдений повышенного риска развития злокачественных заболеваний у больных АД длительно применявших такролимус.
В последующих исследованиях безопасность такролимуса также была продемонстрирована при его многолетнем непрерывном применении [141]. Авторы наблюдали 65 больных АД, которые 10 лет назад участвовали в 4-х летнем открытом исследовании по изучению эффективности мази такролимус. Авторы констатируют, что длительное эффективное применение такролимуса оказывает выраженный позитивный эффект на такие основные показатели, как площадь поражения кожного покрова, уровень сывороточного IgE и респираторнрые симптомы даже на протяжение последующих 10 лет наблюдения.
Кроме того такролимус в виде 0,1% мази был изучен также в качестве поддерживающей терапии в межрецидивный период по схеме применения дважды в неделю («проактивная терапия») после успешного проведения начального курса по обычной схеме купирования обострения два раза в день («реактивная терапия») [91]. В результате этого большого многоцентрового рандомизированного исследования [197] оказалось, что обострения в группе поддерживающей терапии на протяжении 12-ти месяцев развивались в два раза реже по сравнению с контролем, а среднее время до наступления очередного обострения составило 142 дня по сравнению с 15 днями в контроле. Кроме того, поддерживающая ремиссию проактивная терапия мазью такролимус дважды в неделю является экономически более выгодной, нежели лечение только обострений, требующая применения большего количества мази [87]. Таким образом, интермиттирующая поддерживающая терапия с применением 0,1% мази такролимуса позволяет предупредить, отложить и сократить число рецидивов средне-тяжелого и тяжелого АД, как у взрослых, так и у детей, уменьшить общее количество примененного лекарства и улучшить качество жизни пациента [195, 196]
В отдельных исследованиях показана высокая эффективность и безопасность 0,03% мази такролимус у детей в возрасте от 2-х лет [112]. Монотерапия такролимусом 56 больных АД детей дважды в день в течение года привела к сокращению площади поражения кожи во всей наблюдаемой группе в среднем на 80%. Легкие ощущения зуда и жжения при первых аппликациях постепенно исчезали в процессе продолжения терапии.
Полученные результаты позволяют считать 0,03% мазь такролимус у детей со средне тяжелым АД эффективной и безопасной даже при длительном применении.
Наконец, отдельный интерес представляют исследования по изучению сравнительной эффективности НИК и кортикостероидов на разных этапах атопического воспаления [100, 125]. Наружные кортикостероиды (НКС) были основой терапии АД на протяжении последних 50 лет, обладая быстрой и высокой эффективностью. Однако их частое использование в клинической практике должно сопоставляться с риском развития известных побочных эффектов (атрофия кожи, стрии, вторичные инфекции и др.)
Нестероидные наружные ингибиторы кальциневрина (НИК) мазь такролимус и крем пимекролимус могут с успехом заменить НКС, когда они не применимы или неэффективны. НИК показаны как для кратковременной терапии, так и для поддерживающего длительного применения [95, ПО, 150, 176]. Оба НИК демонстрируют значительную клиническую эффективность при кратковременном применении у взрослых и детей. Мазь такролимус в длительных наблюдениях показала очень высокий профиль безопасности в сроках до 4-х лет у более, чем 10000 взрослых и детей с АД [111, 122, 128, 158, 161, 163,]. Крем пимекролимус при наблюдении до 2-х лет приводил к значительному клиническому эффекту у больных АД при хорошей переносимости. В целом многие исследования показывают, что мазь такролимус при АД более эффективна, чем крем пимекролимус с аналогичным профилем безопасности [151].
Очень часто больные АД используют НКС как необходимый компонент обычного лечения своего заболевания и иногда после них переходят на НИК. Этот переключение на НИК позволяет преодолеть известные ограничения, связанные с длительным использованием НКС и может помочь оптимизировать соотношение риск/эффективность в лечении больных АД. Таким образом, НИК, официально рекомендуемые как препараты второй линии при АД, помогают преодолеть «стероидную фобию» при их использовании как часть интегрированного подхода в комбинированной терапии заболевания, совершенствуя в целом общую тактику лечения больных АД.
Вышеупомянутые авторы провели сравнительное изучение эффективности мази такролимус и крема пимекролимус у взрослых и детей больных АД (347 человек), незадолго до этого получавших НКС. Как оказалось на всех этапах наблюдения эффективность мази такролимус была достовернее выше крема пимекролимус при одинаковой частоте побочных эффектов (24% и 25,6% соответственно).
Анализ анамнестических данных
Общая характеристика клинического материала.
Как оказалось, по распределению больных по возрастным группа большинство наблюдаемых пациентов (71,3%) находились в возрасте от 20 до 40 лет, при этом самому «старшему» в группе наблюдаемых было 44 года. Таким образом, основная масса наблюдаемых больных АД относится к самой активной, работоспособной части населения, что, несомненно, имеет определенное социально-экономическое значение. Среди включенных в исследование больных было 51 женщина и 64 мужчин. Возрастной состав наблюдаемых больных представлен на графике №1
При первоначальном подборе больных по группам сравнения ведущим критерием распределения были клинико-анамнестические параметры, получившие при дальнейшем обследовании и наблюдении с помощью дерматологических индексов и иммунологических данных окончательное подтверждение и уточнение. В основных проявлениях клиническая картина у больных обеих групп не носила принципиальных отличий и в целом соответствовала диагностическим критериям Rajka (1980), где общими характерными признаками были зудящий характер эритематозно лихеноидных и выраженных лихеноидных высыпаний и хронически рецидивирующее течение дерматоза. Однако, главным критерия распределения больных в ту или иную группу с самого начала стала степень выраженности этих типичных симптомов АД, которая для понятия «тяжелый атопический дерматит» по нашей оценке для каждого примененного клинического индекса должна была составлять более 40% от максимально возможной (критерий включения в основную группу), а для «легкого атопического дерматита» - не более 20% от максимально возможной (критерий включения в группу сравнения).
В результате такого подхода все больные были распределены в две диагностические группы: тяжелый атопический дерматит (ТАД - 68 больных) - основная группа наблюдения и средней и легкой степени тяжести АД (ЛАД - 47 больных) - контрольная группа.
При раздельном анализе возрастного и полового распределения больных в группах сравнения основная часть пациентов с ТАД, как оказалось, также относилась к возрастной группе 20-40 лет. Однако, соотношение мужчин и женщин в группе ТАД было больше в пользу женщин - 1:1,5. Кроме того, детальный сравнительный анализ возрастной группы до 20 лет (самый младший больной находился в возрасте 15 лет) показывает тенденцию к большему относительному числу молодых больных в группе ТАД по сравнению с ЛАД - 19,1% против 10,6% соответственно (см. таблицу).
Анализ анамнестических данных.
При анализе анамнестических данных по перенесенным заболеваниям обращают на себя внимание некоторые тенденции в различиях в группах сравнения. Если бронхиальная астма встречалась с одинаковой частотой (11,8% в группе ТАД и 10,6% в группе ЛАД), то сезонный риноконьюнктивит в два раза чаще имел место в анамнезе у больных основной группы (10,3% против 4,3% соответственно). Наиболее значимые различия с большей частотой в группе ТАД выявлены по перенесенным пиодермиям (60,3% и 36,2% соответственно) и инфекциям верхних дыхательных путей (42,6% и 21,3% соответственно) (р 0,05). Такие различия в сторону большей склонности больных ТАД к бактериальным инфекциям вообще дают основание, на наш взгляд, говорить об экзогенном характере (фенотипе) заболевания у большинства представителей группы ТАД.
Похожие по сути тенденциозные различия между группами сравнения обнаружены и в семейной отягощенности по заболеваниям, объединенным общим атопическим компонентом патогенеза, где основные места занимают атопический дерматит, аллергический ринит и крапивница (табл. 1), которые вместе в 1,96 раза чаще имели место в семьях больных ТАД по сравнению с группой ЛАД.
При анализе данных анамнеза по характеру течения самого дерматоза (анамнез заболевания) обращают на себя внимание некоторые тенденциозные различия между группами сравнения по основным анамнестическим параметрам, что представлено в таблице № 2.
Как видно из таблицы более раннее начало кожных проявлений АД (в среднем по группе ТАД в 4,5±2,1 мес. по сравнению с ЛАД - 12,1 ±4,2 при р 0,03) является сильным фактора прогностического риска развития заболевания по типу тяжелого атопического дерматита.
Отдельный интерес представляет анализ анамнестических данных по предшествовавшей терапии, к которой прибегали пациенты групп сравнения в разные периоды своего заболевания.
Как видно из Таблицы № 3 самым частым медикаментом, которым пользовались по назначению врачей или в качестве самолечения все больные обеих групп были антигистаминные препараты. Абсолютное большинство всех наблюдаемых пациентов (86,9%) использовали в качестве наружной терапии кортикостероидные мази и кремы различных классов активности.
Неожиданным оказалось соблюдение больными, так или иначе, рекомендаций врачей по гипоаллергенной диете, как компонент лечебных мероприятий (72,2%). И значительная часть больных (40,8%) прибегали в разное время и с разным постоянством к помощи гомеопатии.
Результаты комбинированой терапии больных ТАД
В соответствии с поставленными задачами больным основной группы впервые была проведена комбинированная иммунотропная терапия с применением низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона на очаги лихенизации с последующим нанесением наружного препарата - 0,1% мази такролимуса. Критериями включения в терапевтическую группу больных явилось следующее:
- подтвержденный диагноз ТАД
- торпидность течения заболевания
- рефрактерность к ранее проводимой наружной терапии
- отсутствие вторичной инфекции
- не применение наружных кортикостероидных препаратов на протяжении не менее 2-х недель до начала исследования нормальные биохимические и гематологические показатели периферической крови
- подписанное информированное согласие пациента.
В отобранной таким образом группе больных ТАД 23 пациентам - (1-ая группа или основная терапевтическая группа - ОТГ) была применена в условиях стационара наружная иммунотропная терапия в виде последовательной комбинации лазеротерапии и мази, содержащей 0,1% такролимус (Протопик) на фоне стандартной по показаниям для тяжелого АД системной терапии (антигистаминные препараты, седативные, витаминотерапия и др., за исключением системных кортикостероидов). Остальные больные из группы ТАД (контрольные терапевтические группы -2-ая и 3-я - КТГ) получали либо только лазеротерапию (22 6-х), либо только мазь с такролимусом 0,1% (23 6-х) в комбинации с такой же стандартной по показаниям системной терапией. Лечение в обеих терапевтических группа продолжалось 3 недели.
В процессе проводимой терапии у подавляющего большинства больных основной терапевтической группы уже к концу первой недели отмечалась заметная положительная динамика в клинической симптоматике. Первыми из симптомов значительно угасала эритема и уменьшался зуд в среднем с регрессом на 40%-60% от исходного уровня уже через 3-5 дней от начала терапии. Затем постепенно уменьшалась инфильтрация.
В целом у подавляющего большинства больных основной терапевтической группы (87,0%) к концу основного курса лечения наблюдались значительное улучшение или клиническая ремиссия. У остальных больных (13,0%) имело место улучшение разной степени выраженности. Во 2-ой группе значительное улучшение или клиническая ремиссия отмечались у 68,2% пациентов, улучшение у 9,1%, отсутствовал эффект у 22,7%. В 3-й группе значительное улучшение или клиническая ремиссия были констатированы у 69,6% пациентов, улучшение у 17,4%, отсутствовал эффект у 13,0%. Динамика основных дерматологических индексов к концу курса лечения (3 недели) представлена в в таблице № 7.
При этом в 1 группе подавляющее большинство больных достигли к концу курса терапии клинической ремиссии и значительного улучшения с заметным опережением по динамике нарастания эффекта по сравнению со 2 и 3 группой, где редукция показателей основных терапевтических индексов не была такой динамичной и отставала как минимум в 1,5 раза. Особенно выраженной была динамика регресса ДИШС, редукция которого от исходного уровня составила в 1 группе 83,3% (рис.1).
В процессе лечения с улучшением клинической картины заболевания пропорционально улучшались и показатели качества жизни, как самих пациентов, так и их семей. В результате анализа полученных данных, более выраженная положительная динамика ДИКЖ и СДИКЖ, особенно в первые недели терапии, была отмечена у пациентов 1 группы. Так, в первую неделю параметры ДИКЖ и СДИКЖ снизились на 35% в 1 группе, на 20%) и 10% во 2 и 3 группах соответственно. К концу лечения в 1 группе индексы качества жизни улучшились на 80%(р 0,01), во 2 и 3 группах на 60%.
Основной жалобой у обследованных больных был зуд высокой интенсивности. Уже через 3-5 дней от начала лечения в 1 группе отмечался более выраженный регресс субъективной симптоматики: снижение Пруриндекс на 56%, во 2 группе - на 27%, в 3 группе - 14%. К концу лечения в 1 группе Пруриндекс редуцировал на 96% (0,4±0,1 балла), во 2 группе на 80% (1,4±0,2 балла), в 3 группе индекс снизился на 69%. (рис.2).
Дополнительным подтверждением клинической эффективности последовательной комбинации лазерного облучения и мази с такролимусом при выраженной лихенификации послужила динамика иммунологических тенденций в процессе терапии, представленная в Таблице №8
Общий анализ тенденций, представленных в таблице, с очевидностью обнаруживает, что в 1 группе больных отмечалась нормализация уровня интерлейкинов цитокинов профиля Т-хелперов 2-ого типа (IL-4, IL-5, IL-13), а также фактора некроза опухоли и INFy, снижение уровня общего сывороточного IgE. Во 2 и 3 группах отмечались однонаправленные сдвиги, но количество пациентов с нормальных уровнем цитокинов и IgE было меньше 70%.
В целом переносимость лечения у подавляющего большинства больных была очень хорошей и вполне удовлетворительной. У небольшой части больных ОТГ (15 человек - 35,7%) в первые дни применения мази такролимус отмечались ощущения легкого жжения, покалывания или небольшого зуда на местах аппликаций препарата, что .в последующие 2-3 дня прекращалось по мере продолжения применения мази. Ни в одном случае эти или какие-либо другие побочные эффекта не стали причиной отмены мази Протопик.
Высокая терапевтическая эффективность комбинированного применения ИК НЛИ и такролимуса подтверждалась результатами отдаленных наблюдений, о чем свидетельствовало увеличение периода ремиссии в 2,8 раза и снижении количества обострений в 3 раза, что позволяет рассматривать разработанный метод как эффективный метод вторичной профилактики АД.
