Содержание к диссертации
Введение
1. Получение, химические свойства и применение аминогуанидина, дикарбоновых кислот и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот (литературный обзор) 7
1.1 Получение, особеі п юсти строеі іия и химические свойства
1.2 Получеіше и химические свойства алифатических дикарбоіювых кислот 13
1.3 Синтез, химические свойства и применение 5-амино- 1,2,4-триазол-з-шіалклнклрбоі ювых кислот 21
задачи исследования 39
2. Экспериментальная оценка воспроизводимости способов получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот, описанных в литературе 41
3. Термодинамические и кинетические аспекты реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами.. 45
3.1. Предварительные кинетические данные о реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами 46
3.2. Термодинамические закоіюмеріюсти реакции амиюгуанидина с малоновой кислотой 49
3.3. киііетика и механизм реакции амиіюгуаішдиііа с малої ювой кислотой в кислых водных растворах 55
4. Оптимизация синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-3- илалканкарбоновых кислот и *шс-5-амино-1,2,4-триазол-3- илалканов 63
4.1. Совместный синтез 5-амино- 1,2,4-трилзол-з-илуксуспой кислоты (27) и ^/с-5-амино-1,2,4-'1риазол-3-илметана(130) 64
4.2. Синтез бг/с-5-амиію-1,2,4-,піиазол-3-илметлна (130) 72
4.3. Совместный синтез 3-(5-амино-1,2,4-трилзол-3-ші)пропаіювой кислоты (128) и бг/с-5-амино-1,2,4-трилзол-3-илэтлна (131) 74
4.4. Селективный синтез 3-(5-амшю-1,2,4-триазол-згил)проітановой кислоты (128) 77
4.5. Селективный Синтез Бмс-5-Амипо-1,2,4-Триазол-3-Илэтлна (131) 81
5. Синтез производных 5-амино-1,2,4-триазол-3-Илалканкарбоновых кислот 84
5.1. Усовершенствованный синтез эфиров 5-амипо-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот 84
5.2. Синтез амидов 5-амиію-і,2,4-триазол-3-илллканклі:,боновьіх кислот 90
6. Экспериментальная часть 99
6.1. Основы и вспомогателыюе оборудование 99
6.2. Реактивы, растворы и их подготовка 99
6.3. Методики анализа получаемых веществ и реакционных смесей 100
6.3.1. Титриметрический анализ 5-амино-1,2,4-триазол-З-карбоновой (26), 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной (27) и 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой (128) кислот 100
6.3.2. Методика определения концентраі\ии аминогуанидина вреащионных
смесях 101
6.3.3. Методика хроматографического анализа ГГМК, ГГЯК, ДГГМК, ДГГЯК, соединений (27, 128, 130-132) и их смесей. 101
6.4. Экспериментальная оценкавоспроизводимосш способов получения 5- амино-1,2,4-триазол-з-илалканкарбоновых кислот, описаі1ных в ЛИТЕРАТУРЕ [104, 109, ПО] 104
6.4.1. 5-Амино-1,2,4-триазол-З-карбоновая кислота (26) [104] 104
6.4.2. Усовершенствованная методика синтеза
5-алпшо-1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты (26) 105
6.4.3. 5-Амино-1,2,4-триазол-З-илуксусная кислота (2 7) [109] 106
6.4.4. 5-Амино-1,2,4-триазол-З-илуксусная кислота (27) [110] 106
6.4.5. Попытка синтеза 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128) по методике [109] 107
6.4.6. Попытка синтеза 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128) по измененной методике [109], включающей стадию щелочной циклизации 107
6.5. Общая методика проведения кинетических и термодинамических экспериментов .-. 107
6.6. Оптимизация синтеза 5-амино-1,2,4-трилзол-з-илалканклрбоновых кислот Ибмс-5-амипо-1,2,4-трилзол-3-илалклнов 108
6.6.1. Изучение влияния реакционных условий на выход гуанилгидразидов малоновой кислоты 108
6.6.2. Усовершенствованный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислоты (27) и бис-.~-амино-1,2,4-триазол-3-илметана (130) 109
6.6.3. Усовершенствованный синтез бис-5-амиио-1,2,4-триазол-3-илметана (130) ПО
6.6.4. Определение растворимости 5-амиио-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислоты (27) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана (130) вводе 111
6.6.5. Совместный синтез 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-З-илметана (131) 112
6.6.6. Синтез 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128) 113
6.6.7. 2-N-cyKtjUHUMudozyaHudiiH (СГ) 114
6.6.8. Синтез бис-5-амино-1,2,4-триазол-З-илэтана (131) 114
6.7. Синтез эфиров и амидов 5-Амино-1,2,4-Трилзол-3-Илалканкарбоповых Кислот 115
6.7.1. Экспериментальная проверка методик синтеза эфиров 5-амино-1,2,4-
триазоп-3-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислот, описанных в литературе 115
6.7.2. Усовершенствованная методика синтеза эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-З-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислот 116
6.7.3. Общая методика синтеза алифатических амидов 5-амипо-1,2,4-триазол-З-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислот (137-144) 118
6.7.4. Общая методика синтеза анилидов 5-амино-1,2,4-триазол-З-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислот (144-149) 121
Выводы 124
Литература
- Получеіше и химические свойства алифатических дикарбоіювых кислот
- Термодинамические закоіюмеріюсти реакции амиюгуанидина с малоновой кислотой
- Синтез бг/с-5-амиію-1,2,4-,піиазол-3-илметлна (130)
- Методики анализа получаемых веществ и реакционных смесей
Введение к работе
Медицинская химия в последние годы уделяет повышенное внимание гетероциклическим соединениям, в молекулах которых к азольному фрагменту присоединены одновременно карбоксильная группа и аминогруппа - так называемым аминоазолкарбоновым кислотам. Эти соединения воздействуют на экспрессию генов, являются структурными фрагментами природных и синтетических пептидов и обладают различными видами биологической активности.
С другой стороны, аминоазолкарбоновые кислоты представляют большой интерес в качестве химических реагентов. Амино- и карбоксильная группы, а зачастую и гетероциклический фрагмент в этих соединениях способны селективно вступать в разнообразные химические превращения. Поэтому аминоазолкарбоновые кислоты широко используются для введения различных заместителей в базовые гетероциклы и синтеза более сложных поликонденсиро-ванных систем.
В ряду 1,2,4-триазола типичными представителями таких соединений являются 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновая и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислоты. Первое из этих соединений известно с конца 19 века. На его основе в промышленном масштабе получают красители, средства защиты растений и противовирусный препарат «рибавирин». 5-Амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислота впервые описана в 1971 году и пока служит объектом лабораторных исследований. Другие представители 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот, по-видимому, до настоящего времени описаны не были. По литературным данным, 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислота и другие гомологи аминотриазолкарбоновых кислот также обладают большим потенциалом для синтеза замещенных триазолов, конденсированных гетеро-циклов и биологически активных веществ. Однако для того, чтобы эти вещества могли стать объектом промышленного производства, необходимо развитие эффективных методов получения аминотриазолкарбоновых кислот. Создание таких методов предусматривает знание механизма, термодинамических и кинетических закономерностей реакций синтеза этих соединений.
Наиболее удобным подходом к синтезу 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот может служить реакция аминогуанидина с дикар-
5 боновыми кислотами или их производными. Однако термодинамические и кинетические закономерности этой реакции до последнего времени не изучались.
В настоящей диссертации приводятся результаты исследования реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами с целью оптимизации методов получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот. Также рассматриваются некоторые химические свойства этих соединений, предлагаются новые или усовершенствованные способы получения эфиров и амидов 5-амино- 1,2,4-триазол-З-илалканкарбоновых кислот.
Исследования выполнены на кафедре технологии неорганических веществ Южно-Российского государственного технического университета (Новочеркасского политехнического института) в рамках научного направления вуза «Прогнозирование и разработка новых химических соединений, ресурсосберегающих технологий и источников энергии» и хоздоговорных научно-исследовательских работ по заказу ООО «Си Си Эн» (договор 452.04), 000 «Предприятие Контакт-сервис» (договор 02-28/516-06), ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» (договор 516-08) и ООО «Кембридж» (договор 671-08, «Методы синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот и их эфиров»).
Получеіше и химические свойства алифатических дикарбоіювых кислот
В этом разделе главное внимание уделяется низкомолекулярным алифатическим дикарбоновым кислотам С2-С5, в особенности их электронному строению, кислотным свойствам и реакции декарбоксилирования. Литература до 1978 г. о методах получения, некоторых физико-химических свойствах и применении дикарбоновых кислот обобщена в монографии [55], некоторые свойства [56, 57] представлены в таблице 1.1.
Низшие алифатические дикарбоновые кислоты получают окислением углеводов, углеводородов, оксикислот, спиртов, карбоновых и дикарбоновых кислот с большим числом метиленовых групп, гидролизом нитрилов, карбонилированием спиртов и некоторых других соединений.
Сохраняет промышленное значение синтез щавелевой кислоты (ЩК) жид-кофазным окислением углеводородов (этилен, ацетилен, пропилен) 70%-ной HNO3 в присутствии 02 и катализаторов (солей Cr, Fe, Al, Sn) с выходом 80-96% [58, 59]. Одним из старейших промышленных методов является синтез ЩК из СО и NaOH [55, 60, 61]: —" NaO О Очень важное промышленное значение имеет непрерывный каталитический газофазный процесс карбонилирования спиртов в присутствии оксидов азота с получением эфиров ЩК, гидролизом которых можно получать свободную кислоту [62-63]: Pd, N203 2СО + 2ROH + 0.5 02 - - ROOC-COOR + Н20 110-130 С
Методы синтеза малоновой кислоты (МК) менее разнообразны. Определенный практический интерес представляет электрохимическое окисление 3-гидроксипропионовой кислоты в щелочной среде на аноде из РЬОг [55] или 3-гидроксипропиональдегида кислородом в водном растворе при рН 7.5-9.0 на гетерогенном палладиевом катализаторе (выход соли МК 95-97%) [64]. Долгие годы основным промышленным методом получения МК служила реакция хлоруксусной кислоты или ее эфиров с цианидом натрия (или калия) с последующим гидролизом циануксусной кислоты до МК [55]. Вследствие высокой растворимости и склонности к декарбоксилирОЕанию целесообразно выделять МК в виде ее диметилового или диэтилового эфира с последующим гидролизом эфиров водой в присутствии кислых катионитов при температуре 50-70 С [65]. 0 -Nad NC I -NH4+ J П .2ROH MK
Важным промышленным методом синтеза эфиров МК является реакция эфиров хлоруксусной кислоты с монооксидом углерода в спиртах в присутствии алкоголятов щелочных металлов при катализе солями кобальта [66, 67]. , \ -OR Со2+ ROv - /OR CI Y + СО + RONa - f її О -NaCI О О
Янтарную кислоту (ЯК) получают в промышленности гидрированием ма-леиновой или фумаровой кислоты либо малеинового ангидрида (обычно в водных растворах) в присутствии гетерогенных катализаторов (Pd, Rh, Ru или никеле Ре-нея) [55].
Имеет промышленное значение синтез из ацетилена, оксида углерода и воды в присутствии карбонилов кобальта или железа [55]. Со(СО)5 \лэн НС=СН + 2СО + 2Н,0 %. о но о як
В последние годы большое внимание уделяется ферментативному способу получения ЯК из углеводов с использованием бактерий, например генно-модифицированной культуры Е. coli и др. [68-70].
Глутаровую кислоту (ГК) получают окислением циклопентана кислородом в уксусной кислоте в присутствии ацетата кобальта [71], окислением циклопентано-ла или циклопентанона азотной кислотой, также она образуется в качестве побочного продукта при производстве адипиновой кислоты из циклогексана [55, 72].
Согласно данным PC А [73, 74] карбоксильные группы в молекулах ЩК и ЯК компланарны, тогда как в МК угол между плоскостями, в которых находятся карбоксильные группы, составляет 84.6 [74], в ГК эта величина составляет 63 [74]. Примечательно, что длина связи С(1)-С(2) в молекуле ЩК составляет 1.542 А [74], т.е. величину, не типичную для одинарной связи между двумя атомами угле-рода в состоянии sp гибридизации. Вероятно, это связано с взаимным электростатическим отталкиванием атомов углерода карбонильных групп, несущих частичный положительный заряд.
Взаимное индуктивное влияние карбоксильных групп приводит к увеличению первой константы диссоциации низших алифатических дикарбоновых кислот по сравнению с монокарбоновыми жирными кислотами (например, уксусная кислота имеет рКа 4.76 [57]). Однако это влияние быстро убывает с увеличением числа промежуточных метиленовых звеньев, при этом также уменьшается разница между первой и второй величинами рА"а (табл. 1.1).
Очень важной реакцией ЩК и МК является декарбоксилирование, которое протекает в растворах или при нагревании кристаллических кислот выше температуры плавления [55, 75-81]. При декарбоксилировании образуются СОг и муравьиная или уксусная кислоты соответственно.
Согласно кинетическим исследованиям, декарбоксилирование ЩК в газовой фазе [82], воде [75] и других полярных растворителях [76-79] является реакцией первого порядка. В водном растворе с уменьшением рН скорость декарбоксилиро-вания значительно возрастает [75].
Механизм термического разложения ЩК в газовой фазе изучался с помощью расчетных методов в работах [83-85]. Наиболее энергетически выгодный путь образования муравьиной кислоты и СОг при термическом разложении ЩК протекает через внутримолекулярный перенос протона с образованием интермедиата А, который затем распадается с выделением СОг и образованием дигидроксикарбена (ДГК). Последний по бимолекулярной реакции с ЩК или другой молекулой ДГК изомеризуется в муравьиную кислоту. Расчетная энергия активации для этого механизма составляет от 31 ккал-моль" (129.9 кДж-моль" ) [84] до 33.7 ккал-моль"1 (141.2 кДж-моль"1) [85].
Термодинамические закоіюмеріюсти реакции амиюгуанидина с малоновой кислотой
Данные, представленные в главах 2 и 3, показывают, что для оптимизации синтеза соединения (27) необходимо, прежде всего, увеличить скорость реакции образования гуанилгидразида малоновой кислоты (ГГМК) из АГ и МК, что легко достигается проведением синтеза в кислой среде. Желательно также добиться достаточно высокой равновесной степени превращения исходных веществ и сместить равновесие в сторону образования ГГМК, чтобы выход побочного дигуанилгидра-зида малоновой кислоты (ДГГМК) был минимальным.
В качестве исходных реагентов нами использовались гидрокарбонат амино-гуанидина (ГАГ), МК и конц. НС1. Выбор ГАГ вызван тем, что это соединение является наиболее дешевым производным аминогуанидина. Применение соляной кислоты для создания кислой среды обусловлено дешевизной этого реагента, а также тем, что при взаимодействии с ГАГ соляная кислота дает хорошо растворимый гидрохлорид аминогуанидина. Это позволяет проводить синтез в гомогенных условиях даже при высоких концентрациях реагентов.
На основании анализа реакционных смесей методом ВЭЖХ, нами установлено, что процесс синтеза соединения (27) включает целевые и побочные реакции, которые представлены ниже.
Реакция (4.6) становится заметной при температуре выше 70 С. В результате декарбоксилирования МК образуется уксусная кислота, которая реагирует с АГ, давая гуанилгидразид уксусной кислоты (ГГУК). Последний на стадии щелочной циклизации дает 5-амино-3-метил-1,2,4-триазол (132).
Оптимизация первой стадии синтеза (ацилирование аминогуанидина малоновой кислотой с образованием ГГМК и ДГГМК) проводилась по следующим параметрам - концентрация и мольное соотношение реагентов, температура, продолжительность синтеза.
В разделе 3.1 экспериментальным путем было показано, что при синтезе соединения (27) в условиях методики [109] (сдг 1-52 моль-л" , смк 1.75 моль-л" ) достигается равновесная степень конверсии АГ около 80%. Термодинамический расчет с использованием констант равновесия КГшк и АГдггмк при 90 С (раздел 3.2) показывает, что равновесный выход ГГМК должен составлять 53%, ДГГМК -22% (в расчете на МК).
Возникает вопрос, почему реакция АГ с МК приводит к образованию двух продуктов (ГГМК и ДГГМК) в сопоставимых количествах, тогда как взаимодействие АГ с ЩК в аналогичных условиях протекает селективно с образованием мо-ногуанилгидразида щавелевой кислоты (анализ реакционных смесей методом ВЭЖХ показывает отсутствие дигуанилгидразида щавелевой кислоты в определяемой концентрации). По-видимому, причина этого заключается в низкой растворимости гуанилгидразида щавелевой кислоты (ГГЩК). В процессе синтеза он выпадает в осадок, и равновесие смещается в сторону целевой реакции. Хотя специальных экспериментов по определению растворимости ГГЩК не проводилось, но во время кинетических исследований мы обнаружили, что кристаллизация ГГЩК из водных растворов начинается уже при концентрации около 0.12 моль-л"1. Гуа-нилгидразиды малоновой кислоты хорошо растворимы в воде, и поэтому реакция АГ с МК протекает до установления термодинамического равновесия.
Нами установлено, что равновесный выход ГГМК и ДГГМК можно повысить, если проводить синтез при низком содержании воды в реакционных смесях, когда ее начальная концентрация (сн,0) сравнима с концентрациями остальных реагентов. В этих условиях изменение сНо0 влияет на равновесие. Под величиной сІЬО в настоящей работе понимается концентрация воды, вносимой в качестве растворителя, а также с раствором НС1 и выделяющейся при реакции ГАГ с НС1. Оказалось, что с уменьшением сн 0 равновесный выход ДГГМК возрастает в большей степени, чем выход ГГМК (рис. 4.1). Рисунок 4.1. Зависимость выхода со (%) ГГМК (7) и ДГГМК (2) от Сщо (мас%) при 70 "С и мольном соотношении МК:ГАГ:НС1 = 1:1:1.15.
Это зависимость становится понятной при рассмотрении констант равновесия реакций (4.2) и (4.9) - А"Ггмк и К цггмк соответственно, учитывающих изменение концентрации воды. Реакция (4.9) описывает процесс образования ДГГМК из АГ и МК, который является суммой реакций (4.2) и (4.4). В условиях, когда с1ЬО сравнима с концентрациями остальных реагентов, использовать уравнения (3.9) и (3.10) для описания равновесия уже нельзя, поскольку они применимы только при большом избытке воды. При низкой сНо0 для описания равновесия реакции (4.2)
Кроме того, с уменьшением cHryQ ниже 28 мас% начинается постепенная кристаллизация ДГГМК из реакционной смеси. Этот процесс приводит к еще большему смещению равновесия в сторону реакции (4.9) (рис. 4.1, пунктирные кривые). Таким образом, уменьшение сн 0 ниже 28 мас% нецелесообразно.
Выбор температуры на стадии ацилировании определяется как термодинамическими, так и кинетическими факторами. Повышение температуры приводит к уменьшению равновесных выходов ГГМК и ДГГМК (табл. 4.1) вследствие экзо-термичности реакций (4.2) и (4.9) (см. раздел 3.2). Кроме того, при температуре выше 70 С заметно ускоряется побочная реакция декарбоксилирования МК [55, 86], что также приводит к уменьшению выхода ГГМК и ДГГМК и загрязнению реакционной смеси гуанилгидразидом уксусной кислоты (ГГУК). Это иллюстрируется рис. 4.2, на котором представлены хроматограммы реакционной смеси при 70 и 90 С.
Синтез бг/с-5-амиію-1,2,4-,піиазол-3-илметлна (130)
Учитывая практическую ценность соединения (130), мы также рассмотрели вариант его целевого синтеза из аминогуанидина и МК. В литературе описан способ получения соединения (130) нагреванием гидрохлорида аминогуанидина (ГХАГ) с МК в мольном отношении 2:1 с последующей обработкой образовавшегося ДГГМК карбонатом калия с выходом (130) 33.5% [43]. Стадию ацилирования в этой методике проводили при кипячении в течение часа с последующим упариванием реакционной массы при нагревании на паровой бане. Следует заметить, что при таких условиях (температура около 100 С, большая продолжительность процесса) малоновая кислота должна легко декарбоксилироваться, что, по-видимому, и приводит к довольно низкому выходу соединения (130) в методике [43]. Учиты 73 вая полученные нами данные, мы можем предположить, что стадию ацилирования при целевом получения соединения (130) также следует осуществлять в интервале температур 60-70 С, а для ускорения процесса использовать кислотный катализ. Уменьшение концентрации воды в реакционной смеси должно способствовать увеличению равновесного выхода соединения (130). Поэтому оптимизация синтеза сводилась к поиску оптимальных концентраций и мольного соотношения реагентов.
При целевом получении соединения (130) синтез предпочтительно проводить при мольном соотношении МК:АГ = 1:2. Как видно из данных табл. 4.3, зависимость степени конверсии АГ от начальной концентрации Н20 ( сп 0 ) в реакционной смеси носит экстремальный характер. Это объясняется следующими причинами. При сно менее 3 мас% образующиеся в процессе синтеза ГГМК и ДГГМК быстро кристаллизуются, и затем реакция протекает очень медленно. К моменту кристаллизации достигается степень превращения АГ не более 73%. Лишь при нагревании этой смеси в течение двух суток удается достичь степени превращения АГ более 90%. В то же время при увеличении сНг0 до 23 мас% равновесная степень превращения снижается до 89%.
Оптимальной можно считать сщо около 12 мас%. Это значение достигается при использовании в качестве реагентов ГХАГ, 36%-ной НС1 и небольшом разбавлении реакционной смеси водой. В этих условиях степень превращения АГ в течение 2.5 ч достигает 94-95%, выход ДГГМК 83-85%, выход ГГМК не превышает 14% (по данным ВЭЖХ реакционной смеси). Использование в качестве реагента ГАГ нецелесообразно, поскольку при его реакции с НС1 выделяется слишком большое количество НгО, что снижает равновесный выход соединения (130). После щелочной циклизации, нейтрализации реакционной смеси и перекристаллизации соединение (130) удается получить с выходом 71-80%, содержание основного вещества в полученном продукте по данным ВЭЖХ составляет не менее 98%.
Синтез соединения (128) мы попытались провести аналогично синтезу кислоты (27) в кислой среде (раздел 4.2), используя в качестве реагентов ГАГ, янтарную кислоту (ЯК) и концентрированную соляную кислоту. Мы предположили, что для реакции АГ с ЯК должны соблюдаться те же закономерности, что и для реакции с МК. По реакциям (4.12) и (4.13) должны образовываться моно- (ГГЯК) и ди-гуанилгидразид (ДГГЯК) янтарной кислоты, которые при последующей обработке щелочью приведут к соединению (128) и побочному продукту (131) (схемы 4.14 и 4.15). Снижение рН должно ускорять реакции (4.12) и (4.13), а повышение концентрации способствовать увеличению равновесной степени превращения. Преимуществом ЯК по сравнению с МК является устойчивость к декарбоксилированию. Следовательно, синтез можно проводить при более высокой температуре, что позволит увеличить скорость реакции.
Как видно из рис 4.8, при температуре 97 С, концентрации ЯК 2.8462 моль-л"1 и мольном соотношении ЯК:ГАГ:НС1 равном 1:1:1.15, равновесная степень конверсии (а) составляет 83%, а при более высокой концентрации (смесь реагентов в таком же соотношении, но без разбавления водой) - 86-87%. Однако если в первом случае равновесие достигается в течение 40-50 мин. то во втором требуется 70-80 мин. Это связано с тем, что ЯК плохо растворима в концентрированном растворе, получаемом при смешении ГАГ с концентрированной соляной кислотой, и первоначально реакция протекает в гетерофазных условиях. В течение 25-40 мин смесь становится гомогенной, и затем реакция достигает равновесия. Таким образом, проведение реакции без разбавления реакционной смеси водой более предпочтительно, поскольку позволяет увеличить равновесную степень превращения реагентов.
Методики анализа получаемых веществ и реакционных смесей
В колбу объемом 0.5 л, добавляли 200 мл воды, в которой растворяли 25.2 г (0.2 моль) щавелевой кислоты. К полученному раствору при температуре 50-60 С небольшими порциями прибавляли 23.8 г (0.175 моль) ГАГ (осторожно, вспенивание реакционной массы!). Затем к колбе присоединяли обратный холодильник, температуру бани поднимали до 95-100 С и перемешивание продолжали в течение 6 ч. Полученный раствор охлаждали до температуры 3-5 С и выдерживали 4 ч. Выпавший осадок гуанилгидразида щавелевой кислоты отфильтровывали и растворяли в 150 мл воды, содержащей 10 г NaOH. Щелочной раствор нагревали на кипящей водяной бане в течение 1 ч, затем охлаждали до 20-30 С и подкисляли 10%-ной соляной кислотой до рН 3-4, при этом происходило выпадение осадка и небольшое разогревание смеси. После охлаждения до 10-15 С выпавший осадок отфильтровывали, промьшали на фильтре 50 мл ледяной воды, высушивали при температуре 110 С и анализировали. Результаты трех параллельных синтезов представлены в табл. 6.2.
В колбу объемом 0.5 л добавляли 200 мл воды, в которой растворяли 25.2 г (0.2 моль) щавелевой кислоты. К полученному раствору при температуре 50-60 С небольшими порциями прибавляли 23.8 г (0.175 моль) ГАГ {осторожно, вспенивание реакционной массы!). Затем к колбе присоединяли обратный холодильник, температуру бани поднимали до 95-100 С и перемешивание продолжали в течение 6 ч. Полученную смесь охлаждали до 50-60 С и затем к ней при интенсивном перемешивании приливали раствор 22.4 г (0.4 моль) КОН в 50 мл воды (осторожно, разогрев реакционной массы!). Щелочной раствор нагревали при температуре 95 С течение 30 мин, затем охлаждали до 20-30 С и подкисляли 10%-ной соляной кислотой до рН 3-4 и охлаждали до 10-15 С. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 50 мл ледяной воды и высушивали при температуре 110 С.
Получали 19-22 г продукта с содержанием кислоты (26) около 95% (выход 81-93%). Для очистки 20 г технического продукта мелко измельчали, суспендировали в 60 мл воды, нагревали при перемешивании до температуры 90-100 С и отфильтровывали на воронке для горячего фильтрования, полученные кристаллы высушивали при ПО С. Получали 17.7 г очищенного вещества с содержанием кислоты (26) не менее 97%. Т. пл. 180-183 С с разл. (182 С [104]). Масс-спектр, m/z (70тн., %): 128 (29) [М]+, 110 (35), 82 (22), 57 (70), 44 (100). Найдено, %: С, 28.00; Н, 3.19; N, 24.59. C3H4N402. Вычислено, %: С, 28.13; Н, 3.15; N, 24.98.
В круглодонной колбе объемом 100 мл растворяли 5.2 г (0.05 моль) малоновой кислоты в 30 мл воды и к полученному раствору небольшими порциями при перемешивании добавляли 5.95 г (0.044 моль) ГАГ {вспенивание!). Колбу соединяли с обратным холодильником и нагревали на кипящей водяной бане в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси при перемешивании по частям прибавляли 6.72 г (0.12 моль) КОН {осторожно, разогрев смесиї). Полученный раствор нагревали на кипящей водяной бане в течение 1ч, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 2-3 и выдерживали в течение суток при температуре 3-5 С. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 10 мл ледяной воды и высушивали в течение суток при 120 С. Получали 0.69-0.94 г соединения (27) с содержанием основного вещества не менее 97% по данным потснциометрического титрования и ВЭЖХ (выход 11-15%). Т. пл. 187 С при медленном нагреве и 190 С при быстром (190-192 С с разл. [109]). Спектр ЯМР Н (ДМСО- О, 8, м.д.: 3.59 с (2Н, СН2), 5.68 ушир, с (2Н, NH2), 11.63 ушир, с (Ш, NH). Масс-спектр, m/z (/от„, %): 142 (19) [М\+, 98 (100), 68 (49), 57 (36), 43 (86), 42 (69), 41 (83). Найдено, %: С, 34.00; Н, 4.19; N, 39.18. C4H6N402. Вычислено, %: С, 33.81; Н, 4.26; N, 39.42.
Методика синтеза аналогична методике 6.4.3 за исключением того, что мольное соотношение малоновой кислоты и ГАГ равно 1:1.
К раствору 2.36 г (0.02 моль) ЯК в 20 мл воды при температуре 50-60 С присыпали небольшими порциями {вспенивание!) 2.38 г (0.0175 моль) ГАГ. Реакционную смесь кипятили 8 ч с обратным холодильником, после охлаждения подкисляли 10%-ной соляной кислотой до рН 3.0 и выдерживали в течение суток при температуре 3-5 С. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали на фильтре небольшим количеством ледяной воды. Получали 0.9-1.2 г белых кристаллов с т.пл. 183-185 С. По данным потенциометрического титрования это вещество представляет собой ЯК. Проба смешения с заведомым образцом ЯК не дает депрессии температуры плавления.
К раствору 2.36 г (0.02 моль) ЯК в 20 мл воды при температуре 50-60 С присыпали небольшими порциями {вспенивание1.) 2.38 г (0.0175 моль) ГАГ. Реакционную смесь кипятили 8 ч с обратным холодильником, затем добавляли 2.4 г (0.042 моль) КОН и кипятили раствор еще 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 10%-ной соляной кислотой до рН 2.7-3.0. Реакционную смесь выдерживали в течение суток при температуре 3-5 С, выпавший осадок отфильтровывали и промывали на фильтре небольшим количеством ледяной воды. Получали 0.7 г белого кристаллического вещества с т.пл. 184-185 С, которое по аналитическим данным представляет собой ЯК.
Опыты по изучению кинетических закономерностей проводили в реакторе, представляющем собой трехгорлую стеклянную колбу емкостью 300 мл, снабженную обратным холодильником и ртутным термометром. Температуру в реакторе поддерживали с помощью термостата ESR0 с точностью ±0.5 С. Кислотность растворов определяли прибором рН-150М (см. раздел 6.1).
Расчетное количество ГАГ суспендировали в 50 мл Н20, затем добавляли 6 м. раствор НС1 до полного растворения ГАГ и прекращения выделения газа. Полученный раствор нагревали до требуемой температуры, затем прибавлением 6 м. НС1 и Н20 доводили раствор до заданного значения рН и объема 100 мл. Дикарбо-новую кислоту растворяли в 70 мл Н2О, нагревали до требуемой температуры, затем прибавлением 6 м. НС1 и Н20 доводили раствор до заданного значения рН и объема 100 мл. Полученные растворы АГ и дикарбоновой кислоты, нагретые до требуемой температуры, смешивали в реакторе и начинали отсчет времени.
Для определения концентрации АГ в реакционных смесях (сЛГ, моль-л"1) через определенные промежутки времени отбирали пробу реакционной смеси (1 мл) и анализировали по методике, описанной в разделе 6.3.2.
Концентрацию моногуанилгидразида (сп-, моль-л"1) и дигуанилгидразида (сДГг, моль-л"1) малоновой кислоты определяли хроматографически после их циклизации в щелочной среде соответственно в кислоту (27) и бмс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметан (130). Для этого через определенные промежутки времени отбирали пробу реакционной смеси (5 мл), смешивали с 7 мл 2 м. раствора NaOH и выдерживали на кипящей водяной бане 30 мин, затем охлаждали, нейтрализовали раствором конц. НС1 до рН 6-7, приливали 25 мл 0.05 м. водного раствора КН2Р04 и доводили объем раствора до 50 мл. Полученную пробу анализировали согласно методике, описанной в разделе 6.3.3.
