Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 2,6 % в структуре онкологической заболеваемости, занимая восьмое место у мужчин и восемнадцатое - у женщин (Аполихин О.И., 2007). Заболеваемость РМП в Российской Федерации составляет 9,34 на 100 тыс. населения, а прирост показателя с 1999 по 2009 гг. 8,15 %. Стандартизированный показатель смертности от РМП составляет 2,68 на 100 тыс. населения за 2009 г. (Чиссов В.И. и соавт., 2011). На долю мышечно-неинвазивного РМП приходится 51,9 %, в то время как в странах Европы 70-80 % (Лопаткин Н.А. и соавт., 2004). При первичном обращении 20-60 % больных диагностируется мышечно-инвазивный опухолевый рост и у 30-70 % из них имеются метастазы, в том числе у 10-15 % - отдаленные (Чиссов В.И., 2006, 2008; Матвеев Б.П. 2003).
Проблема диагностики РМП связана с недостаточной информативностью общеклинических методов исследования на ранних стадиях заболевания. Выяв-ляемость мышечно-неинвазивных форм рака при ультрасонографии не превышает 73 % (Черепанова О.В., 2001). Чувствительность гистологического исследования биоптатов опухоли, получаемых при помощи биопсийных щипцов составляет не более 60 % (Аль-Шукри С.Х., 2003). Контрастная урография не позволяет установить наличие РМП у 30 % больных (Буйлов В.М., 2009). Только метод компьютерной томографии обладает чувствительностью 60-96 % и специфичностью 66-93 % в диагностике РМП при его инвазивном росте (Каприн А.Д., 2004).
Сложность стадирования РМП и низкая выявляемость ранних стадий заболевания приводит к увеличению частоты инвазивного РМП (Измайлов А.А., 2010; Лоран О.Б., 2010; Yamada Т, 2006). В связи с этим актуальным направлением является поиск молекулярно-биологических маркеров крови и мочи, определяющих наличие, стадию, прогноз заболевания и дополняющих стандартный диагностический этап в качестве вспомогательных критериев при уточнении диагноза (Шахпазян Н.К., 2010; Глыбочко П.В. и соавт., 2009; van Dalen А., 2000). К
4 перспективным онкомаркерам относят кератины. Они являются белками промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток. Повышенная экспрессия цитокератинов наблюдается при наличии опухолевого роста, сопровождаемого увеличением концентрации белков, регистрируемой в сыворотке крови и моче (Петров СВ., 2004; Измайлов А.А., 2010; Zargar М., Soleimani М., 2005).
Унифицированная классификация злокачественных новообразований TNM при раке мочевого пузыря не отражает прогноз заболевания и возможность ре-цидивирования опухоли. Детальное изучение ассоциированных с опухолевым ростом биологически активных молекул, выяснение их роли в процессе онкоге-неза открывают новые перспективы в стадировании заболевания. Возможность использования онкомаркеров при определении риска мышечной инвазии и вероятности прогрессии опухоли отражают актуальность темы.
Цель исследования: улучшить раннюю диагностику рака мочевого пузыря путем определения диагностической значимости цитокератинов, разработки математической модели прогнозирования вероятности мышечной инвазии.
Задачи исследования:
-
Провести анализ заболеваемости, смертности и основных показателей специализированной помощи населению Республики Мордовия при раке мочевого пузыря с 1996 по 2010 годы.
-
Определить клинические и молекулярно-биологические критерии, характеризующие мышечно-инвазивный опухолевый рост при раке мочевого пузыря. Уточнить сопряженность глубины инвазии опухоли с размерами новообразования.
-
Изучить уровень цитокератинов ТРА, TPS в крови и UBC в моче группах контроля и больных раком мочевого пузыря и установить возможность их применения в качестве маркеров опухолевого роста.
-
Построить диагностическую математическую модель опухолевого роста с определением её чувствительности, специфичности и прогностической значимости при раке мочевого пузыря.
5. Обосновать необходимость включения опухоль-ассоциированных маркеров группы кератинов в алгоритм ранней диагностики рака мочевого пузыря.
Научная новизна. Выявлена высокая заболеваемость, смертность, распространенность рака мочевого пузыря в Республике Мордовия за период с 1996 по 2010 гг. в связи с недостаточной ранней диагностикой и несоответствия стадии заболевания истинной распространенности опухолевого процесса.
Установлена методом многомерного математического анализа значимость клинических, гистологических, биологических критериев в развитии мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Создана математическая модель на основе многомерного метода, позволяющая определить вероятность мышечной инвазии и стадию рака мочевого пузыря с учетом концентрации кератинов UBC, ТРА, TPS и размера опухоли.
Определен размер опухоли (более 2,5 см), который следует считать прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующим о высоком риске инвазии.
Обосновано применение кератинов UBC, ТРА, TPS в качестве дополнительных критериев диагностики и стадирования рака мочевого пузыря. Установлены достоверные различия уровней UBC, ТРА, TPS у больных поверхностным, инвазивным раком мочевого пузыря и группой контроля. Показано, что увеличение сывороточных и уринарного кератинов свидетельствует о прогрес-сировании опухолевого роста из мышечно-неинвазивного в мышечно-инвазивный рак.
Практическая значимость. Разработан дифференциально-
диагностический алгоритм, включающий концентрацию кератинов, созданной математической модели прогноза опухолевого роста, который может быть использован при обследовании пациентов с раком мочевого пузыря.
Выявлены клинические, морфологические и биологические критерии, свидетельствующие о наличие мышечной инвазии при раке мочевого пузыря. Определены уровни кератинов UBC, ТРА, TPS у больных мышечно-
неинвазивным и мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Доказана корреляция размера опухоли более 2,5 см и риска развития мышечной инвазии.
Созданная математическая диагностическая модель опухолевого роста, позволяющая стратифицировать больных с разными стадиями заболевания, используя концентрации кератинов и размер опухоли, показала высокую эффективность.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Недостаточная ранняя диагностика и несоответствие стадии заболевания истинной распространенности опухолевого процесса приводят к увеличению заболеваемости, распространенности, смертности от рака мочевого пузыря в Республике Мордовия с 1996 по 2010 гг.
-
При различной стадии опухолевого процесса уровни цитокератинов ТРА, TPS, UBC при различной стадии опухолевого процесса имеют статистически значимые различия, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике мышечно-неинвазивного, мышечно-инвазивного и местнораспро-страненного рака мочевого пузыря.
-
Математическая модель прогноза опухолевого роста информативна для ранней диагностики рака мочевого пузыря, с учетом таких критериев как размер новообразования, уровень сывороточных (ТРА, TPS) и уринарного (UBC) цитокератинов.
-
Критическим уровнем мышечной инвазии следует считать размер опухоли более 2,5 см, в отличии от рекомендации EAU по лечению рака мочевого пузыря, где данный показатель составляет более 3,0 см.
-
Разработанная математическая модель прогноза опухолевого роста при раке мочевого пузыря отражает трансформацию поверхностного онкопроцесса в мышечно-инвазивную форму.
Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в работу урологических отделений ГБУЗ РМ «Республиканская клиническая больница
7 № 3» г. Саранска, ГБУЗ РМ «Республиканский онкологический диспансер» г. Саранска, ГБУЗ РМ «Республиканский госпиталь ветеранов войн» г. Саранск. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
3-й межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкоуроло-гии» (Саранск, 2007);
пленуме правления Российского общества урологов (Н.Новгород, 2009);
2-й республиканской конференции «Актуальные вопросы урологии и нефрологии» (Саранск, 2010);
1-м и 2-м российском конгрессах по эндоурологии и новым технологиям (Москва, 2008, 2010);
5-м конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010);
заседаниях регионального научно-практического общества урологов (Саранск, 2008-2011);
16-й Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011);
Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 65-летию СНО ЯГМА (Ярославль, 2011);
11-14-й научных конференциях молодых ученых, аспирантов (Саранск, 2006-2011);
36-39-х Огаревских чтениях Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2006-2011);
заседании кафедры факультетской хирургии с курсом урологии медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (Саранск, 2011)
заседании Координационного Совета ФГУ «НИИ Урологии» Минздрав-соцразвития России (Москва, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 3 в рекомендуемых ВАК изданиях.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 156 страницах компьютерного набора, содержит 35 таблиц и иллюстрирована 25 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3 - 4), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 241 источник (123 отечественных и 118 иностранных) и приложений.
