Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Клиническая картина пневмоний при гриппе типа А (HINlv) 14
1.2 Острый респираторный дистресс-синдром при гриппе типа A (HINlv) и повреждение эндотелия 22
1.3. Рабдомиолиз при гриппе типа A (HINlv) 27
ГЛАВА 2. Характеристика клинического материала и методик исследования 30
2.1. Объем исследования и характеристика материала 30
2.2. Определение маркеров повреждения эндотелия, мышечной ткани и системной активации нейтрофилов 38
2.3. Статистическая обработка данных 40
ГЛАВА 3. Собственные данные 42
3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп 42
3.2. Острая дыхательная недостаточность и маркеры повреждения мышечной ткани у больных пневмониями при гриппе типа A (H1N1 v) 50
3.3. Повреждение эндотелия и возможность его коррекции у больных пневмониями при гриппе типа A (HINlv) 57
3.4. Ранняя диагностика пневмонии при гриппе типа А (HINlv) 71
3.5 Синдром системной воспалительной реакции и маркеры системной активации нейтрофилов при гриппе типа A(HlNlv) 79
3.6. Многофакторная регрессионная модель прогнозирования течения и исходов пневмонии при гриппе A (HINlv) 84
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных данных 96
Выводы 106
Практические рекомендации 108
Список литературы
- Острый респираторный дистресс-синдром при гриппе типа A (HINlv) и повреждение эндотелия
- Определение маркеров повреждения эндотелия, мышечной ткани и системной активации нейтрофилов
- Острая дыхательная недостаточность и маркеры повреждения мышечной ткани у больных пневмониями при гриппе типа A (H1N1 v)
- Синдром системной воспалительной реакции и маркеры системной активации нейтрофилов при гриппе типа A(HlNlv)
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время инфекционные заболевания являются причиной 22% смертей по всему миру, причем одним из важнейших инфекционных патогенов являются вирусы гриппа. Наибольшие изменения за последние годы отмечены в геноме вируса гриппа типа А/H1N1, что подтверждено результатами молекулярно-генетических исследований. Наличие мутаций вируса гриппа А/H1N1 значительно повышает его патогенные свойства и делают мутантный штамм более агрессивным по сравнению с сезонным, что проявляется развитием тяжелых форм инфекции и увеличением числа летальных исходов. В 2009-2010 гг. пандемия высокопатогенного гриппа A(H1N1v) явилась причиной инфицирования миллионов людей по всему миру, только в лабораторно подтвержденных случаях отмечено более 18 000 летальных исходов, однако, большинство заболевших имели относительно нетяжелое течение заболевания. Главной причиной тяжелого течения высокопатогенного гриппа и наступления летальных исходов является развитие пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (Авдеев С.Н.. и др., 2010; Киселев О.И. и др., 2009; Онищенко Г.Г. и др., 2010; Рекалова Е.Н., 2010; Чучалин А.Г. и др.,2010; Chowell G. et al.,2009; Fraser C. et al., 2009).
В постпандемический период предметом интенсивного изучения явились механизмы поражения легких при гриппе A(H1N1v), причины развития пневмонии и ОРДС, дифференциальная диагностика и лечение высокопатогенного гриппа (Авдеев С.Н.. и др., 2010; Гринштейн Ю.И., 2011; Рекалова Е.Н., 2010; Синопальников А.И., 2009; Чучалин А.Г. и др., 2010; Dominguez-Cherit G. et al., 2009; Kumar A. et al., 2009). Врачи всего мира, в период пандемии, столкнувшись с частыми случаями тяжелого течения гриппа, отмечали особые факторы риска развития пневмонии и ОРДС, не характерные для «обычной» бактериальной пневмонии. Многие больные тяжелыми формами инфекции находились в возрасте до 40 лет, не имели тяжелой соматической патологии или же были практически здоровыми. Сложилась драматическая ситуация, когда большому контингенту больных молодого возраста, прежде здоровым, потребовалось проведение респираторной поддержки в виде НиВЛ и ИВЛ в связи с острой дыхательной недостаточностью (Авдеев С.Н. и др., 2010; Полушин Ю.С. и др., 2009; Чучалин А.Г. и др., 2010; Dabanch J. et al., 2009; Gilca R., 2009; Morgan O.W. et al., 2010; Nguyen.V.T. et al., 2010). Обращала на себя внимание высокая летальность больных в ОРиТ, несмотря на проведение интенсивной терапии. Кроме того, прогностические шкалы, традиционно применяемые у больных пневмонией, продемонстрировали низкую ценность у больных пневмонией при гриппе A(H1N1v) (Грицан А.И.., 2010; Евдокимов А.А. и др., 2009; Kumar A. et al., 2009; Rello J. et al., 2009). Имеются данные, что необычные свойства вируса пандемического гриппа объясняются его повышенной тропностью к эпителиальным клеткам дыхательных путей, а также к эндотелию (Азаренок А.А. и др., 2010; Liu Y. et al., 2010; Shieh W.J. et al., 2010). В литературе имеются единичные сообщения о повышении уровня креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы в крови у больных пневмонией при гриппе A(H1N1v) (Carrillo-Esper R., 2009; Parikh M. et al., 2010; Fearnley R. et al., 2011), но исследований о связи указанных изменений с дисфункцией дыхательной мускулатуры и степенью дыхательной недостаточности не проводилось.
В Российской Федерации одним из первых регионов, в котором были зарегистрированы тяжелые случаи течения гриппа A(H1N1v) и летальные исходы, стал Забайкальский край (Родина Н.Н., 2010). За время пандемии гриппа A(H1N1v) в Забайкальском крае был накоплен значительный опыт ведения больных высокопатогенным гриппом и пневмонией, многие из которых находились в ОРиТ (Говорин А.В. и др., 2010; Белокриницкая Т.Е. и др., 2009; Ларёва Н.В. и др., 2011; Шаповалов К.Г. и др., 2010). Несмотря на большое количество публикаций по проблеме высокопатогенного гриппа в последние годы, патогенетические механизмы развития описанной тяжелой инфекции остаются не до конца изученными. Кроме того, перспективным является изучение маркеров тяжелого течения и летальных исходов пневмонии при гриппе, что позволит выявлять подобные тяжелые формы инфекции в будущем, а также осуществлять стратификацию больных в условиях массового поступления. Таким образом, становится актуальным проведение комплексного исследования клинических и лабораторных маркеров, а также проводимой терапии при пневмонии, ассоциированной с гриппом A(H1N1v).
Цель исследования – на основании анализа клинико-лабораторных показателей выявить прогностические маркеры течения пневмонии при гриппе A(H1N1v).
Для достижения цели решались следующие задачи:
-
Изучить комплекс основных клинических и параклинических показателей у больных пневмониями, госпитализированных в период эпидемии гриппа типа А(H1N1v).
-
Оценить частоту и характер развития острой дыхательной недостаточности у больных пневмониями при гриппе А(H1N1v) с учетом содержания мышечно-специфических ферментов креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы крови.
-
Исследовать уровень маркеров повреждения эндотелия (десквамированных эндотелиоцитов, молекулы межклеточной адгезии sICAM-1), возможность коррекции выявленных нарушений эндотелиопротективным препаратом (изокверцетил+кверцетил-глюкуронид); а также установить особенности развития синдрома системной воспалительной реакции (общеклинические маркеры и уровень содержания -дефензинов) у больных пневмониями в период эпидемии гриппа типа А (H1N1v).
-
На основании анализа характера регрессионных связей между общеклиническими показателями, маркерами повреждения эндотелия, активации нейтрофилов, содержанием мышечно-специфических ферментов в крови разработать систему прогнозирования течения и исходов пневмонии при гриппе А(H1N1v).
Научная новизна. Доказано, что в подавляющем большинстве случаев тяжесть течения пневмонии при гриппе А(H1N1v) обусловлена развитием ОДН, сопровождавшейся симптомом «усталости дыхательных мышц», а также кратным повышением уровня мышечно-специфических ферментов (КФК и ЛДГ) в крови. У больных пневмонией при гриппе А(H1N1v) выявлено повреждение эндотелия, проявлявшееся повышением содержания ДЭК и выраженным повышением или снижением концентрации молекулы межклеточной адгезии sICAM-1 в крови. Установлено, что как при тяжелом, так и при нетяжелом течении пневмонии, ассоциированной с гриппом А(H1N1v), развивался ССВР. Данный синдром характеризовался повышенным уровнем -дефензинов при нетяжелой пневмонии, а при тяжелой пневмонии выявлялся как высокий, так и очень низкий уровень -дефензинов крови. Установлено, что по данным многофакторной регрессионной модели, независимыми маркерами высокого риска летального исхода пневмонии при гриппе A(H1N1v) являются наличие ОРДС, лейкоцитоза периферической крови, высокого уровня КФК и ЛДГ крови.
Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе проведенного исследования установлено, что грипп типа A(H1N1v) часто протекает с развитием пневмонии, причем в большинстве случаев – это вторичная вирусно-бактериальная пневмония (75,5%). Продемонстрировано, что снижение уровня сатурации артериальной крови менее 90%, индекс массы тела более 30 кг/м2 являются маркерами высокого риска тяжелого течения пневмонии при гриппе и развития ОРДС.
Показано, что определение в крови уровней КФК и ЛДГ позволяет выявлять пациентов высокого риска, которым требуется РП, в т.ч. ИВЛ. Кроме того, у больных с высоким уровнем в крови указанных ферментов достоверно выше риск наступления летального исхода при пневмонии на фоне гриппа А(H1N1v).
Предложено добавление в комплексную терапию больных с пневмонией, ассоциированной с гриппом, эндотелиопротективного препарата изокверцетин + кверцетин-глюкуронид в дозировке 360-720 мг длительностью до 7-10 суток, что снижает концентрацию десквамированных эндотелиоцитов крови, улучшает клиническое течение и прогноз заболевания. Показана необходимость проведения комплексного обследования всех больных с пневмонией при гриппе, включающего определение уровня сатурации крови, КФК и ЛДГ крови, десквамированных эндотелиоцитов крови, молекулы межклеточной адгезии, -дефензинов. При пневмонии, ассоциированной с гриппом, обосновано раннее назначение противовирусных препаратов озельтамивира и занамивира, что значимо уменьшает сроки лечения и снижает летальность.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу пульмонологического отделения, отделения реанимации и интенсивной терапии НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Чита-II ОАО «РЖД». Материалы исследований используются в учебном процессе на 3, 5, 6 курсах ЧГМА на кафедрах пропедевтики внутренних болезней, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, а также при обучении врачей на кафедре поликлинической терапии и медицинской реабилитации и на кафедре терапии ФПК и ППС. Получен патент РФ на изобретение №2440577 от 20.01.2012 «Способ ранней диагностики вирусной пневмонии».
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Международной научной конференции молодых ученых – медиков в КГМУ (Курск, 25-26.02.2010), II международной научно-практической конференции «Экология. Здоровье. Спорт» (Чита, сентябрь 2010 года), Всероссийской научно-практическая конференция «Итоги эпидемии гриппа A\H1N1» (Чита, 26-27.10.2010), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-15.04.2011), IV конгрессе пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 29-30.06.2011), Всероссийской конференции «Итоги эпидемии гриппа A\H1N1» (Челябинск, 28.10.2011), XXI Национальном Конгрессе по заболеваниям органов дыхания (Уфа, октябрь 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 6 в научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертации.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; иллюстрирована 20 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы включает 33 работы отечественных авторов и 127 зарубежных.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Пневмонии в период эпидемии гриппа типа А(H1N1v) чаще имели вирусно-бактериальный характер (75,5%), развивались преимущественно у лиц молодого возраста (20-45 лет), характеризовались тяжёлым течением (43%) и высоким риском развития острого респираторного дистресс-синдрома.
-
Острая дыхательная недостаточность во многом определяет тяжесть течения пневмонии, ассоциированной с гриппом типа А(H1N1v), клинически проявляется симптомом «усталости дыхательных мышц», параклинически - выраженным снижением сатурации артериальной крови кислородом, повышением мышечно-специфических ферментов (креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы) крови.
-
При гриппозной пневмонии развивается тяжёлый эндотелиоз. Добавление эндотелиопротективного препарата (изокверцетин+кверцитин-глюкоронид) в комплексную терапию этих больных позволяет уменьшить степень повреждения эндотелия и положительно влияет на течение заболевания. Синдром системной воспалительной реакции у представленной категории пациентов характеризовался разнонаправленными изменениями уровней -дефензинов крови.
-
Независимыми факторами риска летального исхода у пациентов с пневмонией при гриппе типа А(H1N1v) являются наличие острого респираторного дистресс-синдрома, лейкоцитоза периферической крови, высокого уровня креатинфосфокиназы и десквамированных эндотелиоцитов крови. Своевременно назначенные занамивир и озельтамивир значимо уменьшают сроки лечения и улучшают прогноз у данной категории больных.
Острый респираторный дистресс-синдром при гриппе типа A (HINlv) и повреждение эндотелия
Репродукция вируса в клетках дыхательных путей приводит к поражению слизистой с возможным последующим развитием бактериальных осложнений. Наблюдается вирусемия, возможно развитие токсических и токсико-аллергических реакций (преимущественно, со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем), геморрагического капилляротоксикоза, микротромбоэмболий. Известно, что наибольшей тропностью вирус гриппа A(HlNlv) обладает к эпителиальным клеткам респираторного тракта, где размножаются в клетках цилиндрического эпителия. При этом в процессе репродукции вируса происходят дегенеративные изменения эпителия. Массированный выход зрелых ви-рионов сопровождается массовой гибелью клеток, что клинически проявляется воспалительными (катаральными) явлениями верхних дыхательных путей. Развившийся воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах [33]. По данным патологоанатомических исследований, у всех пациентов отмечалась отечность и гиперемия глотки, отек и гиперемия гортани. В трахее и бронхах отмечались изменения, характерные для геморрагического трахеобронхита (трахея имела «пылающий вид») [17, 33].
Еще в 1959-1967 гг. Э.Е. Фридман отмечал, что наряду с поражением эпителиального покрова слизистой оболочки дыхательных путей с образованием внутриплазматических включений и последующей дегенерацией, десквамацией и метаплазией эпителиальных клеток, характерной особенностью поражения органов дыхания при гриппе являются глубокие гемодинамические расстройства в легких. Во время эпидемий XX века почти постоянной находкой при па-тологоанатомическом исследовании умерших от гриппа в первые дни болезни являлся геморрагический синдром в виде застойного полнокровия головного мозга и мелких кровоизлияний в эпикард, плевру, легкие и другие органы с глубокими гемодинамическими расстройствами [7, 97, 120].
По данным Shieh W. и соавторов, определявших специфические противовирусные антитела, у пациентов, умерших из-за гриппа A (HINlv), в большинстве случаев вирусные частицы определялись именно в клетках дыха 17 тель-ной системы. Нуклеопротеиды вируса обнаруживались в эпителии, под-слизистых железах верхних дыхательных путей, а также в пневмоцитах. Кроме того, вирусные антигены были идентифицированы в гиалиновых мембранах, эндотелии легочных капилляров. Было показано, что основной мишенью вируса являются пневмоциты, реже - макрофаги [72, 78, 103, 107].
Распространённость и относительное соотношение тяжелых форм инфекции при пандемии гриппа A (H1N1) 2009 года значимо отличались от таковых во время эпидемий сезонного гриппа. В первую очередь, обращал на себя внимание тот факт, что многие из заболевших (в т.ч. тяжелыми формами инфекции) были ранее здоровыми молодыми людьми. Во время пандемии гриппа заболеваемость в общей популяции оценивалась в пределах 12-30% населения (по сравнению с 5-15% для сезонного гриппа), причем 4% заболевших нуждались в госпитализации, а каждый пятый из госпитализированных - в проведении интенсивной терапии. Также выявлялись значительные различия по тактике лечения между гриппом A (HINlv) и сезонным гриппом [32, 53, ПО]. Кроме того, для нового гриппа были выявлены особые факторы риска тяжелого течения заболевания. Так, по данным исследования, включавшего 272 пациентов с гриппом A (HINlv), госпитализированных в США, выявлено, что у 73% пациентов имелось, по крайней мере, одно сопутствующее заболевание: чаще всего, бронхиальная астма (28%), ожирение (29%) и сахарный диабет (15%). Из этих госпитализированных пациентов 25% были направлены в отделение интенсивной терапии [66, 91, 112]. Эти данные соотносятся с процентом больных, госпитализированных в палаты интенсивной терапии (27%) в австралийском исследовании [130].
Основное состояние, определявшее тяжелое течение нового гриппа H1N1 и требующее интенсивной терапии, - диффузный вирусный пневмонит с тяжелой гипоксемией, острым респираторным дистресс-синдром (ОРДС) - характеризовался быстрым прогрессированием, чаще всего возникал на 4-5-й день болезни. Кроме того, отмечались случаи развития иыфекционно-токсического шока и почечной недостаточности. Клинически при вирусном поражении легких чаще всего диагностируется пневмония со звучными мелкопузырчатыми хрипами или крепитацией над пораженными зонами легких. К наиболее характерным особенностям пневмоний при гриппе возможно отнести следующие моменты:
Поскольку репродукция вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки дыхательных путей, вызывая дегенеративные и некротические изменения с формированием участков некроза и выраженной десквамацией эпителиального слоя, характерный для вирусного поражения при гриппе десквама-тивный бронхит часто развивается с первых дней болезни и клинически проявляется картиной бронхита с аускультацией над легкими сухих хрипов различной высоты и тональности. Через 5-7 дней возможно присоединение бактериальной аутоинфекции и трансформация вирусного бронхита в бактериальный [26].
Определение маркеров повреждения эндотелия, мышечной ткани и системной активации нейтрофилов
Вспышки гриппа типа А, как H5N1, так и пандемического H1N1 оказывают существенное влияние на здравоохранение и на общество, в целом. Самая драматическая пандемия гриппа H1N1 произошла в 1918-1919 гг., сопровождаясь исключительно высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире. В 20-ом столетии две других пандемии имели место, они были вызваны вирусами H2N2 и H3N2. В 1976 небольшая вспышка «свиного» гриппа H1N1 в США привела к национальной панике, но не оказала существенного воздействия на здравоохранение. Позже, в апреле 2009, в Мексике, и впоследствии во всем мире, грипп (H1N1), представлявший собой реассортант 3-х вирусов привел к развитию более 18 000 только лабораторно подтвержденных смертельных случаев в 200 странах и территориях. В августе 2009 г. ВОЗ объявила о начале первой пандемии гриппа XXI столетия [7, 19, 52, 106]. В настоящее время важно применить уроки, извлеченные из последней пандемии, чтобы улучшать качество медицинской помощи больным пневмонией, ассоциированной с гриппом.
В настоящем исследовании было установлено, что в большинстве случаев гриппа A(HlNlv) среди пациентов, госпитализированных по поводу пневмонии, была выявлена вторичная вирусно-бактериальная пневмония (75,5%). По данным исследований, проведенных в США, Австралии, Новой Зеландии у больных с подтвержденным гриппом A/H1N1 в 25-50% случаев имело место присоединение бактериальной инфекции: Staphylococcus aureus (часто мети-циллинрезистентный), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, определявшиеся у 20-24% тяжелобольных пациентов и 26-38% умерших [47, 70, 76, 77, 130]. В Канадском исследовании вторичная бактериальная пневмония после госпитализации в ОРИТ наблюдалась в 41 случае (24,4%), у 18 больных она была вызвана Staph, aureus и у 5 - Str. pneumoniae [56]. По данным ретроспективных исследований секционного материяпя 34 avToncnu больных. инсЬи-цированных вирусом пандемического гриппа H1N1, показано, что приблизи 97 тельно в половине случаев имелись симптомы бактериальной ко-инфекции в легких. Это было достоверным признаком того, что эти два инфекционных агента взаимодействуют друг с другом, но до сих пор мало было известно о механизмах биологического взаимодействия между ними [59, 82]. По данным бактериологических исследований в Забайкальском крае, основными бактериальными возбудителями явились: St. aureus в 50% случаев и условно-патогенная микрофлора. У больных, госпитализированных в ОРиТ, при микробиологических анализах смывов бронхиального дерева выделялась чаще всего кишечная флора. Более частое присоединение бактериальной ко-инфекции мы объясняем длительным временем от возникновения заболевания, до обращения больных за медицинской помощью Забайкальском крае (в среднем, 6-7 суток) [17]. Повышенная частота развития стафилококковых пневмоний при гриппе, по сравнению с общей выборкой больных бактериальными пневмониями имеет объяснение в литературе. Так, по данным Киселева О.И. и соавторов (2009 г.) именно вазоспастическое и иммуносупрессивное действие вируса гриппа определяют возможность присоединения вторичной инфекции в дыхательной системе. Опасность сочетания вируса гриппа и St. aureus связывается с тем, что указанный бактериальный патоген в процессе репродукции секретирует сери-новые протеазы, с помощью которых обеспечивается беспрепятственное проте-олитическое созревание почкующихся вирионов вируса гриппа [7]. Относительно высокая частота присоединения условно-патогенной бактериальной флоры по данным литературы трактуется как последствия повышенной проницаемости легочных капилляров с активизацией и миграцией микроорганизмов из кишечника [17, 26, 37]. Вместе с тем, частота клинических проявлений симптомов поражения кишечника, в частности, диареи по данным ряда авторов не высока и не превышает 5% всех случаев инфекции [31, 52].
Среди коморбидных состояний у больных с пневмонией при гриппе A(HlNlv) чаще всего встречалось алиментарно-конституциональное ожирение (индекс массы тела 30 кг/м") - в 38,5% случаев. Также отмечалась высокая доля пациентов с ожирением в группе тяжелых пневмоний, также среди леталь 98 ных исходов. Полученные данные согласуются с литературными, в которых отмечается влияние наличия избыточной массы тела и ожирения на течение пневмонии при гриппе A(HlNlv) [91]. В работе Е.В. Лузиной, Н.В. Ларевой продемонстрировано, что у больных пневмонией при гриппе A(HlNlv), имевших избыточный вес, достоверно чаще формировались тяжелые осложнения: тромбозы, ДВС-синдром [12]. Среди дополнительных факторов риска в этой категории умерших чаще диагностировали сахарный диабет, панкреатит, артериальную гипертензию. Возможными причинами более тяжелого течения заболевания в указанной категории больных, возможно, была альвеолярная гипо-вентиляция. Кроме того, определенное значение имеет продукция макрофагами жировой ткани провоспалительных цитокинов, ведущих к нарушению в иммунном ответе, в свертывающей системе крови, в метаболическом статусе, которые обусловили регистрируемые осложнения и сопутствующие заболевания. Причиной тяжелого течения инфекции, вероятно, послужила способность вируса A (HlNlsw2009) вмешиваться в жировой обмен за счет повреждения митохондрий с помощью белка PB1-F2 [7,36]. Так, в настоящем исследовании было продемонстрировано, что большая часть обследованных пациентов не имели алиментарно-конституционального ожирения или избыточной массы тела (61,5%). Вместе с тем, нами показано, что с нарастанием степени тяжести заболевания - в I исследуемой группе частота встречаемости больных с АКО была значимо выше, чем в общей выборке (58,6% против 38,5%). Большинство пациентов с АКО II-III степени находились именно в группе больных тяжелыми пневмониями (что проиллюстрировано, в-частности, клиническими примерами 1 и 5), особую роль играло наличие морбидного ожирения. Таким образом, наличие АКО было независимым фактором риска тяжелого течения пневмонии при гриппе A(HlNlv), что нашло отражение и по данным многофакторного пошагового регрессионного анализа. Представленные данные согласуются с литературными. Так, по данным Morgan O.W. (2010 г.) относительный риск летального исхода у больных ГП с ИМТ 40 кг/м" составил 7,6 по сравнению с общей выборкой [91].
Помимо ожирения, хроническая обструктивная болезнь легких была выяв-» лена у 22 больных (16,29%), бронхиальная астма - у 12 пациентов (8,8%), сахарный диабет 2 типа - у 19 пациентов (14%). По данным крупнейшего американского исследования, включавшего 272 больных ГП при гриппе A(HlNlv) 73% пациентов имели хотя бы одно сопутствующее заболевание. Среди них наиболее распространенными были: бронхиальная астма (29%), ожирение (28%), сахарный диабет (15%) [67, 105]. Высокая частота встречаемости сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), по всей видимости, связана с большим количеством больных с ожирением. Однако, необходимо отметить, что у ряда больных СД 2 типа был впервые выявлен во время госпитализации по поводу ГП в период пандемии. По мнению Чучалина А.Г. (2011 г.) после пандемии появилось большое количество со сложными легочными заболеваниями, сахарным диабетом, сердечнососудистой патологией. Указанные заболевания, вероятно, существовали как предболезни, но их выявил перенесенный грипп [35]. Кроме того, у больных ГП, госпитализированных во время пандемии гриппа A(HlNlv) отмечались обострения и декомпенсация течения хронической патологии: утрата контроля над бронхиальной астмой, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, декомпенсация сахарного диабета [105]. Наличие ХОБЛ и бронхиальной астмы в нашем исследовании также соотносится с данными литературы [70]. Кроме того, наличие ХОБЛ в настоящем исследовании явилось фактором риска тяжелого течения заболевания (ОР=1,73-1,23).
Острая дыхательная недостаточность и маркеры повреждения мышечной ткани у больных пневмониями при гриппе типа A (H1N1 v)
Таким образом, высокий уровень в крови мышечно-специфических ферментов КФК и ЛДГ является маркером тяжелого течения ГП при гриппе А (HINlv). Во время эпидемии гриппа A (HINlv) уровень КФК и ЛДГ был статистически значимо выше у пациентов, нуждавшихся в респираторной поддержке, а также в случаях летальных исходов. Следующий клинический пример иллюстрирует развитие ОДН у больного с пневмонией при гриппе A (HINlv) высоким уровнем мышечно-специфических ферментов.
Клинический пример №1: Больной Л. (39 лет) поступил в стационар в период эпидемии гриппа в порядке экстренной помощи. Предъявлял жалобы на одышку в покое, малопродуктивный кашель, высокую лихорадку, насморк, боль в мышцах, общую слабость. Из анамнеза выяснено, что около 5 суток у пациента была клиника ОРВИ, лечился симптоматически. Объективно: состояние тяжелое, кожные покровы серые, рост - 185 см, вес - 120 кг, ИМТ - 35 кг/м", температура тела - 39 , частота дыхательных движений (ЧДД)=34-36 в минуту, SpO2=80-82% на палатном воздухе, частота сердечных сокращений (ЧСС) = ПО в минуту, артериальное давление (АД)= ПО и 70 мм. рт. ст. При поступлении у пациента отмечалось участие в акте дыхания грудино-ключично-сосцевидных мышц, определялись судорожные сокращения мышц передней брюшной стенки, асинхронные с движениями грудной клетки (абдоминальный парадокс). Аускультативно: бронхиальное дыхание, крепитация ниже угла лопаток с обеих сторон, диффузные жужжащие хрипы. В общем анализе крови выявлена лейкопения - 3,3x109/л, уровень КФК составил 1370 Е/л, ЛДГ - 958 Е/л., креатинина - 174 мкмоль/л, слабо положительный тропонин «Т». По данным рентгенографии органов грудной клетки выявлены признаки двусторонней субтотальной пневмонии. Пациент был помещен в реанимационное отделение, начата интенсивная терапия, инсуффляция увлажненного кислорода через лицевую маску с мешком-резервуаром, отмечалось увеличение сатурации до 95% на FiO2=50% (SpO2/FiO2=190 - критерий ОРДС). В первые сутки был взят мазок на ПЦР к гриппу A(HlNlv). Пациенту проводилась двухкомпонентная противовирусная терапия (озельтамивир 300 мг/сутки + Ингави-рин 180 мг/сутки), двухкомпонентная антибактериальная терапия (Тиенам 4,0 в сутки, Таваник 1,0 сутки), симптоматическая, дезинтоксикационная терапия. В течение первых 4-х часов госпитализации у пациента отмечалась положительная динамика, однако, в дальнейшем нарастала одышка, несмотря на высокие концентрации кислорода, отмечалась гипоксемия до 70-75%. В связи с прогрес-сированием дыхательной недостаточности после предварительной седации больному была проведена интубация трахеи, инициирована ИВЛ с высокими цифрами ПДКВ. Однако, несмотря на интенсивные методы респираторной поддержки и медикаментозной терапии, на 2-е сутки госпитализации наступила смерть пациента вследствие тяжелой дыхательной недостаточности. По результатам патологоанатомического исследования была морфологически подтверждена вирусная пневмония, в секционном материале методом ПГДР обнаружена РНК вируса гриппа A/HI-Swine, что подтверждает диагноз гриппа A (HINlv). Указанный клинический пример иллюстрирует развитие тяжелой ОДН у боль 57 ного с высоким уровнем мышечно-специфических ферментов и дисфункцией дыхательных мышц.
Повреждение эндотелия имеет ключевое значение в тромбообразовании, ремоделировании сосудов, а также внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку, а также сосудистый тонус. При дисфункции эндотелия наблюдается дисбаланс факторов, которые регулируют эти процессы. Повреждение эндотелия и нарушение его регуляторной функции встречаются при многих заболеваниях, в т.ч. инфекциях. В частности, при хирургической инфекции реальной причиной развития эндотелиального повреждения как важнейшего звена патогенеза нарушений гомеостаза, гемостаза и тромбообразования, является эндотоксиновая агрессия [34].
По данным экспериментальных исследований показано, что вирус гриппа А (HINlv) способен размножаться в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов и вызывать их апоптоз путем активации его основного эффекторного звена - каспазы-3 [27]. Также антигены вируса гриппа A (HINlv) были обнаружены при морфологических исследованиях в эндотелии легочных капилляров пациентов, умерших от ГП [107].
Нами были изучены маркеры, отражающие повреждение эндотелия у больных пневмониями при гриппе A (HINlv).
В течение суток с момента поступления в стационар, и в динамике у всех пациентов был определен уровень ДЭК в венозной крови. Решение исследовать данный маркер повреждения эндотелия объяснялось относительной простотой и небольшим временем выполнения исследования (около 90 минут), высокой специфичностью и наглядностью метода [69]. Верификация эндотелиоцитов проводилась на основании характерной формы, наличия гранул Паллада-Вейбла[16].
В качестве контроля выступила группа из 38 пациентов с пневмонией бактериальной этиологии, госпитализированных после окончания эпидемии (февраль-март 2010 года). Среднее количество ДЭК в крови пациентов с ГП составило 10,5 [7,5; 16] в 1 мкл, среди них: с ГП тяжелого течения - 16 [13; 19], с нетяжелой ГП - 8 [6; 9,5], при внебольничной бактериальной пневмонии - 5 [3,3; 5,8]. Данные о содержании ДЭК у обследованных больных представлены в табл. 6.
Синдром системной воспалительной реакции и маркеры системной активации нейтрофилов при гриппе типа A(HlNlv)
Повышение активности КФК и ЛДГ в крови совместно с симптомом «усталости дыхательных мышц» было интерпретировано нами, как признаки повреждения скелетной мускулатуры. В нашем исследовании отмечается большая частота выявления указанного симптома среди больных тяжелыми ГП при гриппе - 86%, по сравнению с данными исследований, проведенных у больных бактериальными внебольничными пневмониями. Так, по данным Маркина А.В., Мартыненко Т.И. (2005 г.) признаки нагрузки на дыхательные мышцы выявлялись лишь у 25% больных внебольничными пневмониями во внеэпидемический период, симптомов выраженной дисфункции (торакоабдо-минальный парадокс) при гипоксемической ОДН не выявлялось [13]. Высокий уровень активности КФК у больных пневмониями при гриппе A (HINlv) также был описан рядом зарубежных авторов. По данным мексиканского исследования 63% госпитализированных пациентов с ГП имели повышенный уровень КФК, причем наибольший уровень отмечался у пациентов с неблагоприятным исходом. Уровень ЛДГ также был повышен во всех летальных случаях [55, 111]. Вместе с тем уровень КФК и ЛДГ в нашем исследовании даже в случаях летальных исходов не соответствовал общепринятому для «классического» рабдомиолиза: в 10 и более выше нормальных значений. В литературе описано несколько подобных клинических случаев. Так, описан случай развития рабдомиолиза у 53-летней больной ГП при гриппе A (HINlv) в июне 2009 года. Характерно, что максимальный уровень КФК у пациентки не превышал 1200 Е/л [49]. В случаях же массивного рабдомиолиза, зачастую связанного с приемом лекарственных препаратов, отмечался высокий уровень КФК ( 40 000 Е/л) и развитие острой почечной недостаточности [96, 124]. Таким образом, при гриппе A (HINlv) более правильно говорить об очаговом рабдомиолизе, маркером которого являлось кратное (в несколько раз) повышение уровня КФК и ЛДГ [74]. Данное осложнение, как правило, не приводило к развитию острой почечной недостаточности. Тем не менее, повреждение испытывающих большую нагрузку дыхательных мышц обуславливало прогрессирование ОДН. Нами было продемонстрировано, что даже кратное повышение уровня КФК и ЛДГ являлось важнейшим маркером тяжелого течения, потребности в респираторной поддержке и летального исхода ГП при гриппе A (HINlv). Указанное положение диссертации продемонстрировано в клинических примерах № 2,3,5.
Рядом авторов, занимавшихся проблемой лечения больных высокопатогенным гриппом, продемонстрирована важнейшая роль раннего назначения противовирусных препаратов [10, 15, 35, 52, 63]. Так, некоторыми исследователями было показано, что применение противовирусных препаратов в лечении гриппа в ранние сроки болезни значительно сокращало частоту развития бактериальной суперинфекции [41, 37]. Наибольшее количество среди публикаций, подтверждающих эффективность противовирусных препаратов, посвящено озельтамивиру (Тамифлю). Нами показана сопоставимая эффективность и влияние на прогноз заболевания препарата Реленза (Занамивир), особенно у больных с первичными вирусными пневмониями. Эффективность препарат Реленза в терапии пневмонии, развившейся в первые сутки гриппа A (HINlv), проиллюстрирована в клиническом примере №6.
По мнению академика А.Г. Чучалина (2010 г.) ключевым в терапии больных гриппом A (HINlv) является выделение четких критериев тяжелых форм заболевания, раннее выявление больных ГП, которые могут нуждаться в госпитализации в ОРиТ и проведении РП [35]. Ряд авторов придерживаются мнения, что прогностические шкалы и критерии диагностики тяжелого течения внеболь-ничной пневмонии малоприменимы к ГП, особенно в условиях эпидемической вспышки заболеваемости. Так, в работах С.Н. Авдеева показано, что классические инструменты оценки тяжести пневмонии, такие как Pneumonia Severity Index (PSI), CAP, SMART-COP или CURB-65, не подходят для принятия решений о госпитализации больных вирусной пневмонией, т.к. исходно не учитывают развитие сценария пандемической вирусной инфекции [2, 66]. По данным одного из исследований, для таких задач лучше подходит шкала SOFA - наличие 7 баллов по данной шкале является чувствительным показателем для перевода больных с пандемическим гриппом в ОРиТ. Нами в работе использована шкала ОТСП-2, показавшая высокую чувствительность в оценке тяжести состояния больных ГП при гриппе A (HlNlv) при поступлении и в динамике. Выявленные факторы риска по данным многофакторной регрессионной модели, а также предложенный коэффициент ДЭК/(1п Лей.), позволяют адекватно проводить диагностику, стратификацию риска больных ГП при гриппе A (HlNlv) с целью организации соответствующих лечебных мероприятий.
Таким образом, полученные в ходе настоящего исследования данные об основных жалобах, частоте тяжелого течения и факторах риска пневмонии при гриппе A (HlNlv), согласуются с литературными. Вместе с тем, продемонстрировано более частое развитие вторичной вирусно-бактериальной пневмонии в представленном исследовании, что, вероятно, связано с поздней обращаемостью больных за медицинской помощью. Также наличие лейкоцитоза периферической крови в качестве прогностически неблагоприятного фактора, вероятно, ассоциировано с длительными сроками заболевания и присоединением вторичной бактериальной инфекции. Продемонстрирована большая частота поражения дыхательных мышц, ассоциированная с прогрессированием ОДН у больных ГП при гриппе A (HlNlv) по сравнению с внебольничными пневмониями. Предложенные прогностические маркеры течения и исхода заболевания являются более специфичными для ГП, по сравнению с описанными в литературе. В исследовании, наряду с данными об эффективности озельтами-вира, широко представленными в литературе, имеется описание роли препарата занамивир, также рекомендованного ВОЗ для терапии гриппа A (HlNlv).
