Введение к работе
профессор Шулутко Александр Михайлович
Актуальность. Наиболее грозными и частыми осложнениями холедохолитиаза являются механическая желтуха и гнойный холангит. Так, по данным различных авторов, механическая желтуха развивается у 13-43% больных с желчнокаменной болезнью, а частота развития гнойного холангита при холедохолитиазе составляет 66,4-88,1% (В.К. Гостищев с соавт., 2005; Э.И. Гальперин, П.С. Ветшев, 2006; С.Г. Шаповальянц с соавт., 2011; Tanaka, Е. Takada, Y. Kawarada, 2007). Механическая желтуха, возникающая при обструкции желчных протоков, приводит к холемии и ахолии (Э.И. Гальперин с соавт., 2009). В случае присоединения к непроходимости желчных протоков гнойного холангита, ситуация ещё более усугубляется. Связано это не только с высокой летальностью, составляющей при холангите 15-60 %, но и с его ключевой ролью в развитии «билиарного» сепсиса (Б.С. Брискин 2006; Э.И. Гальперин с соавт., 2009; Wada К. et al., 2007). Конкременты, оказавшиеся в просвете общего желчного протока, могут как самостоятельно «выходить» в просвет двенадцатиперстной кишки, если их диаметр позволяет миновать большой сосочек двенадцатиперстной кишки, так и вызывать его острую блокаду (А.Е. Борисов с соавт., 2009; K.R. Joo et al., 2010). В этих условиях часто развивается острый билиарный панкреатит – одно из самых скоротечных и непредсказуемых осложнений холедохолитиаза (А.Е. Борисов с соавт., 2009; С.Ф. Багненко с соавт., 2009; Y. Fujii et al., 2011). При этом глубина патоморфологических изменений в поджелудочной железе зависит от множества факторов: помимо размеров и формы конкремента, определяющее значение приобретают анатомические варианты впадения общего желчного и панкреатического протоков в двенадцатиперстную кишку (Д.П. Назаренко, 2006; С.В. Иванов, 2009; С.Г. Шаповальянц с соавт., 2009; L. Gullo et al., 2002).
Несмотря на значительные достижения в исследовании этиопатогенеза, диагностики, принципов лечения и профилактики описанных осложнений холедохолитиаза, уровень летальности при данных состояниях остаётся высоким и варьирует от 20 до 80% (А.М. Шулутко с соавт., 1999, А.Н. Лотов с соавт., 2003; Э.И. Гальперин, П.С. Ветшев, 2006; Б.С.Брискин, М.Д. Дибиров с соавт., 2008; В.С. Савельев с соавт., 2009; А.Н. Афанасьев с соавт., 2010). До настоящего времени не раскрыты механизмы отдельных звеньев патогенеза механической желтухи и гнойного холангита, закономерностей и прогноза развития острого панкреатита при ущемлённом конкременте БСДПК - решению этих и других вопросов были посвящены проходившие в 2007 году Согласительная конференция в Токио и в 2009 году - Пленум правления и XVI Международный конгресс хирургов-гепатологов стран СНГ.
Нарушения функционирования иммунной системы являются одним из основных факторов, влияющих на частоту развития тяжёлых гнойно-септических осложнений у больных хирургического профиля (Г.Г. Ахаладзе, 2009; В.А. Ступин с соавт., 2009; В.К. Гостищев с соавт., 2011; S. Uehara et al., 2003). Результаты исследований свидетельствуют о выраженном нарушении иммунного статуса по типу вторичного иммунодефицита как у пациентов с механической желтухой, так и у больных с гнойным холангитом и острым билиарным панкреатитом (Г.Г. Ахаладзе, 2009; Н.Н. Крылов, 2009; Д.П. Назаренко, 2006; В.А. Ступин с соавт., 2009). Определение уровня и степени поражения иммунной и антиоксидантной систем является одним из важнейших этапов в подборе препаратов для иммуннокорригирующей терапии (Л.Г. Прокопенко с соавт., 2008). Однако до настоящего времени в существующих протоколах и стандартах лечения осложненных форм холедохолитиаза, практически не встречаются патогенетически обоснованные и эффективные фармакологические способы коррекции иммунометаболических нарушений.
Цель исследования - улучшение результатов диагностики и лечения больных с холедохолитиазом и его осложнениями путём разработки и внедрения достоверных дифференциально-диагностических критериев заболевания, прогнозирования его исходов, а также применения патогенетически обоснованных способов лечения.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительный анализ изменений основных биохимических параметров в крови и протоковой желчи больных с холедохолитиазом, осложнённым механической желтухой, и на основании полученных результатов предложить новые патогенетически обоснованные критерии степени выраженности внепеченочного холестаза и показатели эффективности проводимого лечения.
-
Провести оценку основных параметров печёночной гемодинамики, морфологических изменений слизистой оболочки желчных протоков и состава протоковой желчи у больных с холедохолитиазом, осложнённым острым гнойным холангитом. На основании полученных данных предложить новые патогенетически обоснованные критерии диагностики острого гнойного холангита у больных с холедохолитиазом.
-
Изучить биохимический спектр желчи больных с ущемлённым конкрементом большого сосочка двенадцатиперстной кишки и выявить диагностические маркёры и прогностические факторы развития острого билиарного панкреатита. На основании полученных данных предложить новый способ диагностики острого билиарного панкреатита при ущемлённом конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки.
-
Разработать вероятностную модель прогнозирования острого билиарного панкреатита при ущемлённом конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки на основе результатов исследования ферментного спектра крови и желчи, создать компьютерную базу данных больных с реализацией функции расчёта вероятности развития острого панкреатита.
-
Установить характер и степень выраженности нарушений физико-химических свойств эритроцитов при остром гнойном холангите и предложить эффективные фармакологические способы коррекции выявленных нарушений.
-
Оценить влияние иммуномодулирующих средств (имунофан, иммуномакс, глутоксим, полиоксидоний, деринат), антиоксидантов (гипоксен, мексидол) и стабилизаторов клеточных мембран (фосфоглив, эссенциале Н) на показатели иммунного и оксидантного статусов у больных с холедохолитиазом, осложнённым механической желтухой, острым гнойным холангитом и острым билиарным панкреатитом. На основе полученных данных предложить эффективные способы коррекции иммунометаболических нарушений при данных состояниях.
-
Экспериментально и клинически обосновать возможность длительного внутреннего дренирования желчных протоков при «крупном» холедохолитиазе, осложненном механической желтухой, предложить устройство (эндобилиарный стент с наноуглеродным покрытием) для его осуществления.
-
Выработать лечебно-диагностический алгоритм при ущемлённом конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки, включающий результаты традиционных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследований и данные прогнозирования развития острого панкреатита по результатам оценки ферментного спектра протоковой желчи.
Научная новизна.
Установлена диагностическая ценность определения в протоковой желчи больных с холедохолитиазом, осложнённым механической желтухой, концентрации общего билирубина и щелочной фосфатазы с целью оценки степени выраженности внепеченочного холестаза и эффективности проводимого лечения.
Разработан способ диагностики острого гнойного холангита у больных с холедохолитиазом, заключающийся в оценке концентраций провоспалительных цитокинов TNF, IL 1 и IL 6 в протоковой желчи больных, полученной интраоперационно («Способ диагностики гнойного холангита», Патент РФ № 2466409).
Определено прогностическое значение роста уровня -амилазы и липазы в протоковой желчи больных на фоне острой калькулёзной блокады большого сосочка двенадцатиперстной кишки в отношении развития острого билиарного панкреатита («Способ диагностики острого билиарного панкреатита», Патент РФ № 2395095).
Предложена модель прогнозирования острого билиарного панкреатита при ущемлённом конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки на основе результатов исследования ферментного спектра крови и желчи, создана компьютерная база данных больных с реализацией функции расчёта вероятности развития острого панкреатита.
Экспериментально и клинически обоснован выбор консервативных мероприятий, направленных на коррекцию нарушений со стороны физико-химических свойств эритроцитов у больных острым гнойным холангитом желчнокаменного генеза.
Обосновано использование иммуномодулирующих средств (имунофан, иммуномакс, глутоксим, полиоксидоний, деринат), антиоксидантов (гипоксен, мексидол) и стабилизаторов клеточных мембран (фосфоглив, эссенциале Н) в комплексном лечении больных с холедохолитиазом, осложнённым механической желтухой, острым гнойным холангитом и острым билиарным панкреатитом.
Экспериментально и клинически обоснована возможность длительного внутреннего дренирования желчных протоков при «крупном» холедохолитиазе, осложненном механической желтухой и предложен эндобилиарный стент с наноуглеродным покрытием для его осуществления («Устройство для длительного внутреннего дренирования желчных протоков», Патент РФ № 84226).
Выработан лечебно-диагностический алгоритм при ущемлённом конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки, включающий результаты традиционных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследований и данные прогнозирования развития острого панкреатита по результатам оценки ферментного спектра протоковой желчи.
Практическая значимость работы.
Концентрации общего билирубина и щелочной фосфатазы в протоковой желчи больных с холедохолитиазом, осложнённым механической желтухой, можно использовать для оценки степени выраженности внепеченочного холестаза и эффективности проводимого лечения.
Включение в комплекс диагностических мероприятий определения концентрации провоспалительных цитокинов TNF, IL 1 и IL 6 в протоковой желчи больных с холедохолитиазом позволяет улучшить результаты диагностики острого гнойного холангита.
Определение активности -амилазы и липазы в протоковой желчи больных с ущемлённым конкрементом большого сосочка двенадцатиперстной кишки позволяет улучшить результаты диагностики острого билиарного панкреатита. Созданная компьютерная база данных даёт возможность достоверно прогнозировать развитие острого панкреатита у больных с ущемлённым конкрементом большого сосочка двенадцатиперстной кишки в послеоперационном периоде.
Разработано устройство «Назобилиарный катетер-дренаж» (патент РФ полезную модель № 84711), позволяющее проводить изолированный забор протоковой желчи при эндоскопических транспапиллярных вмешательствах. Разработано «Устройство для получения цитологического материала при холангите» (Патент РФ № 2223694), позволяющее проводить соскоб слизистой оболочки желчных протоков при эндоскопических транспапиллярных манипуляциях.
Определена эффективность применения иммуномодулирующих средств (имунофан, иммуномакс, глутоксим, полиоксидоний, деринат), антиоксидантов (гипоксен, мексидол) и стабилизаторов клеточных мембран (фосфоглив, эссенциале Н) в комплексном лечении больных данной категории.
Обоснована возможность длительного внутреннего дренирования желчных протоков при холедохолитиазе, осложненном механической желтухой с помощью эндобилиарного стента с наноразмерным алмазоподобным углеродным покрытием.
Выработан лечебно-диагностический алгоритм при ущемлённом конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки, включающий результаты традиционных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследований и данные прогнозирования развития острого панкреатита по результатам оценки ферментного спектра протоковой желчи.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Динамика концентрации общего билирубина и щелочной фосфатазы в протоковой желчи больных с холедохолитиазом является критерием оценки степени выраженности внепеченочного холестаза и может служить одним из показателей эффективности проводимого лечения.
-
Способ диагностики острого гнойного холангита, заключающийся в определении концентраций провоспалительных цитокинов TNF, IL 1 и IL 6 в протоковой желчи, позволяет повысить достоверность ранней диагностики заболевания у больных с холедохолитиазом.
-
Показатели -амилазы и липазы в протоковой желчи больных с ущемлённым конкрементом большого сосочка двенадцатиперстной кишки являются предикторами развития острого билиарного панкреатита.
-
Предложенная математическая модель прогнозирования острого билиарного панкреатита и функционирующая на ее основе электронная база данных «Панкреатит-прогноз» позволяют провести расчёт вероятности развития острого билиарного панкреатита у больных с ущемлённым конкрементом большого сосочка двенадцатиперстной кишки по результатам оценки ферментного спектра крови и желчи.
-
При остром гнойном холангите желчнокаменного генеза установлены коррелирующие с изменениями клинических и традиционных лабораторно-инструментальных показателей нарушения физико-химических свойств эритроцитов: уменьшение прочности и деформируемости эритроцитарной мембраны, снижение общей сорбционной способности эритроцитов и их метаболической активности.
-
Схема применения глутоксима в комплексном лечении больных с холедохолитиазом, осложнённым механической желтухой, способствует более быстрому и полному восстановлению изменённых показателей иммунного статуса по сравнению с традиционным лечением.
-
У больных с острым гнойным холангитом желчнокаменного генеза использование сочетания препаратов деринат, мексидол и эссенциале Н в комплексе с традиционными консервативными и оперативными мероприятиями эффективнее корригирует нарушенные показатели структурно-функциональных свойств эритроцитов и быстрее нормализует параметры иммунного и оксидантного статусов на системном уровне.
-
Имунофан эффективнее иммуномакса корригирует иммунные нарушения у больных лёгким острым билиарным панкреатитом. Использование галавита в комплексном лечении больных с тяжёлым острым билиарным панкреатитом, по сравнению с глутоксимом и имунофаном, более эффективно нормализует нарушенные показатели иммунитета на системном уровне.
-
Эндобилиарный стент с наноразмерным алмазоподобным углеродным покрытием позволяет осуществлять длительное внутреннее дренирование желчных протоков при неразрешенном холедохолитиазе, осложненном механической желтухой.
-
Предложенный лечебно-диагностический алгоритм при ущемленном конкременте большого сосочка двенадцатиперстной кишки, включающий результаты традиционных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследований и данные прогнозирования развития острого панкреатита по результатам оценки ферментного спектра протоковой желчи, позволяет улучшить результаты диагностики и лечения данной категории больных.
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Под руководством автора и при его непосредственном участии выполнены экспериментальные исследования на лабораторных животных и опыты in vitro, проведены общеклиническое обследование больных, рандомизация больных по группам исследования, забор материала для исследований. Участвовал в выполнении большинства эндоскопических диагностических и лечебных манипуляций. Проведена статистическая обработка и научный анализ полученных результатов.
Внедрение результатов в практику.
Результаты диссертационного исследования внедрены в работу хирургического отделения № 1 ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», отделение общей хирургии ОГБУЗ «Курская областная клиническая больница».
Материалы диссертации вошли в рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры хирургических болезней №2 ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ и кафедры хирургических болезней №1 ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.
Работа поддержана государственным контрактом на выполнение научно-исследовательских работ по теме: «Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий при хирургической патологии органов гепатопанкреатодуоденальной зоны» в рамках мероприятия 1.2.1 «Проведение научных исследований научными группами под руководством докторов наук» федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы» (Госконтракт № 16.740.11.0430).
Апробация диссертации. Основные положения диссертации представлены на Втором конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2007 г.), 72-ой итоговой межвузовской конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2007), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложной хирургии» (Курск, 2007 г.), I Международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2008), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2007), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения академика НАН и АМН Украины, профессора А.А. Шалимова (Харьков, 2008), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), I республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Проблемы и перспективы развития современной медицины» (Гомель, 2009 г.), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации «Актуальные вопросы хирургии» (Орел, 2009), Пленуме правления Ассоциации хирургов-гепатологов стран СНГ «Механическая желтуха доброкачественного генеза» (Рязань, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010), научно-практической конфренеции хирургов Центрального федерального округа Российской Федерации «Актуальные вопросы хирургии» (Белгород, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы ургентной хирургии» (Воронеж, 2010), XVII Международном конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Уфа, 2010) - Звание лауреатов II премии журнала «Анналы хирургической гепатологии» за цикл работ по лечению заболеваний желчных протоков и поджелудочной железы, Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» , посвященной 80-летию профессора В.И. Булынина (Воронеж, 2012), XIX Международном конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Иркутск, 2012).
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр хирургических болезней №2 и внутренних болезней №1 медицинского факультета, кафедры хирургических болезней института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации и кафедры биологической химии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Миннистерства здравоохранения Российской Федерации (23.11.2012, протокол №4).
Публикации. Опубликована 51 печатная работа, 18 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, практическое руководство для врачей-хирургов, 3 монографии, 5 патентов РФ на изобретения и полезные модели.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 301 источник, из них 212 отечественных и 89 зарубежных авторов. Работа изложена на 329 странице компьютерного текста, иллюстрирована 89 таблицами и 54 рисунками.
